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Wnt5a/Ryk信号参与骨癌痛的外周机制认领

作者：

翟明珠

学位授予单位：

哈尔滨工业大学

摘要：

随着全球癌症发病率的不断增高和癌症的慢性化趋势,治疗癌性疼痛的医疗需求及相关经济负担也日益增加。骨癌痛是由原发性骨肿瘤或肿瘤继发骨转移引起的临床最为常见的癌性疼痛类型。骨癌痛及其伴随的高钙血症、病理性骨折、易感染等情况不但严重影响患者的生活质量,而且给家庭和社会带来沉重的心理、经济和财政负担。目前临床上用于治疗癌性疼痛的药物包括世界卫生组织推荐的阿片类药物等对中、重度疼痛的治疗效果欠佳,无法达到充分缓解疼痛的目的,且大都存在安全性、成瘾性和药物耐受等方面的问题及严重的不良反应和其他副作用。因此,阐明癌性疼痛的发生发展机制,探索有效的防治措施是非常紧迫的科研和医疗任务。解决这一难题具有重要的学术和医疗价值,在挽救生命、维护人类健康等方面有着重大而深远的社会意义。癌性疼痛发生发展的主要原因包括如下四个方面:1)肿瘤源性的分泌物介导的伤害性感受;2)骨质溶解导致的疼痛;3)肿瘤导致的神经损伤;4)神经系统的敏化与重构。这些改变使得外周神经末梢、初级感觉神经元的胞体和中枢突的兴奋性异常增高,脊髓以及更高级中枢信息传递的突触可塑性长期增强,从而导致外周痛觉感受器敏化和痛觉中枢敏化。但是,癌性疼痛发生发展的具体细胞和分子机制仍然很不清楚。本文聚焦于研究骨癌痛发生和发展的外周神经机制,研究内容主要包括以下三个方面:1)通过转录组测序技术阐明骨癌痛发生发展不同阶段背根节中转录组学改变的特点,并比较不同慢性痛模型(炎性痛、神经病理性痛和骨癌痛)之间转录组差异改变的异同;2)初步阐明Wnt信号家族β-catenin非依赖性信号通路在疼痛的初级传入感觉神经元(背根神经节)和外周神经末梢中的活动状况,及其和骨癌痛发生发展的相互关系;3)探索Wnt5a/Ryk信号在外周水平调控初级感觉神经元胞内钙活动及外周伤害性感受的离子通道机制。本文采用RAN-seq技术研究了骨癌痛发生发展过程中背根节的转录组改变,并探讨了以离子通道和细胞因子改变为代表的神经病理性和炎症性特征在骨癌痛发生发展不同阶段的动态变化。研究结果显示骨癌引起背根节中数千个基因的表达发生改变,这些基因主要涉及免疫过程、炎症反应和细胞因子的胞内信号转导,且这些改变与骨癌痛的发展高度同步。其中,离子通道基因的改变有助于骨癌痛早期发生,而细胞因子信号通路相关基因的改变则有助于骨癌痛的维持。本文还比较了不同疼痛模型(炎性痛、神经病理性痛和骨癌痛)之间背根节中的转录组改变的差异。研究结果显示不同模型之间共享的基因很少,表明不同形式的疼痛发病机理有所不同。这部分的研究结论强调了细胞因子相关通路及免疫与炎症因素在骨癌痛发展中扮演的重要角色,以及不同疼痛模型之间发病机制的特殊性。此外,本文进一步研究了以Wnt5a/Ryk信号为代表的Wnt非经典通路在骨癌痛发展和维持中的作用和细胞及分子机制。结果显示外周Wnt5a/Ryk信号在骨癌痛的发展中被激活;其对大鼠背根节神经元的胞内钙活动和疼痛行为有显著的调控作用;抑制Wnt5a/Ryk信号可以显著缓解骨癌引起的疼痛行为。这部分的研究结论强调了外周Wnt5a/Ryk信号在热痛觉过敏和骨癌痛的发展中的重要作用。在机制研究中,结果显示外周Wnt5a/Ryk信号调控背根节中TRPV1的表达水平和JNK2/3的磷酸化水平;Wnt5a/Ryk/JNK信号通路调控TRPV1依赖的背根节神经元胞内钙活动和外周伤害性感受。本文提出了Wnt5a/Ryk信号通过调控外周神经系统中TRPV1离子通道的表达和活性从而调控背根节神经元中的中、小细胞胞内钙活动和大鼠热痛敏行为的观点,并初步探讨了背根节中JNK的磷酸化在介导Wnt5a/Ryk信号和调节TRPV1依赖的背根节神经元胞内钙活动中的作用。这些成果为后续研究骨癌痛的外周机制提供了理论和实验基础,也为临床治疗骨癌痛提供了新的潜在分子靶标。

摘要译文

关键词：

骨癌痛; 外周机制; 背根节; Wnt5a; Ryk

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

生物医学工程

导师：

宋学军

中图分类号：

R738.1[骨骼肿瘤⑨]

学科分类号：

1002[临床医学]

D O I：

10.27061/d.cnki.ghgdu.2022.000254