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PTH1R在附睾-睾丸炎症中的功能及调控机制研究认领

被引量： 1

作者：

王明威

学位授予单位：

山东大学

摘要：

男性生殖系统主要是由睾丸、附睾、输精管以及附属腺等部分组成。其中,睾丸是由睾丸间质和曲细精管组成,主要功能是分泌雄激素和产生精子。附睾是由附睾间质和附睾管组成,是精子成熟、储存、保护和运输的主要场所。睾丸和附睾均具有各自特殊的免疫微环境,在正常生理状态下可以维持自身的免疫平衡。然而,在某些病理状态下,睾丸和附睾的免疫平衡会被打破,从而引发睾丸炎或者附睾炎,损伤男性生育力。目前,男性不孕不育已成为威胁人类健康和生活质量的重大问题,其中由附睾-睾丸炎症导致的不育患者占比达到6-15%,因而针对该病症的预防和治疗受到了全世界广泛的关注。临床上,对附睾-睾丸炎症的治疗主要是依靠抗生素疗法,然而抗生素的应用往往会引起患者诸多的不良反应,同时,抗生素对病毒感染(如腮腺炎病毒和单纯疱疹病毒等)或者其他非细菌感染引发的附睾-睾丸炎症疗效较差,因此针对该病症寻求新的治疗策略迫在眉睫。G蛋白偶联受体(G protein-coupledreceptors,GPCRs)是人类基因组中最大的膜蛋白家族,由800多个成员组成,能够参与调控已知的几乎所有的生理及病理过程。同时,GPCRs被认为是机体最重要的药物靶标,目前的临床药物约有30%可以直接靶向GPCRs。在男性生殖系统中,也表达着许多GPCRs,并且它们在精子发生和性腺发育等过程中发挥着重要的作用,然而在附睾-睾丸炎症等相关疾病中关于它们所发挥的功能却知之甚少。因此,为了寻找能够治疗附睾-睾丸炎症潜在的GPCRs药物靶点,我们把目光集中在Class B1家族GPCRs。Class B1家族GPCRs包含15个成员,是体内很多肽类激素的受体,可以调控许多重要的生理功能,同时其靶向药物在糖尿病、骨质疏松症、抑郁症等多种疾病的治疗中发挥重要作用。其中,1型甲状旁腺激素受体(PTH1R)主要通过与两种内源性多肽配体甲状旁腺激素(PTH)和甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)相互作用来调控骨骼的发育、骨转换和钙稳态的维持。PTH1R已被发现在许多疾病中发挥重要作用,如骨质疏松症、甲状旁腺功能减退和癌症相关的高钙血症等。最近的RNA转录组测序结果表明,PTH1R在精子中存在着高表达,提示该受体在男性生殖系统中可能发挥调节作用。然而,PTH1R及其内源性配体在男性生殖系统中具体的功能和潜在的机制尚不清楚。因此,我们通过利用腮腺炎病毒及脂多糖诱导的方法来建立小鼠附睾-睾丸炎症模型,同时结合临床样本进行研究,发现1型甲状旁腺激素受体PTH1R及其内源性配体PTH/PTHrP在睾丸间质细胞和附睾上皮细胞中异常表达,提示PTH1R在男性生殖系统中的内源性环路可能参与调控附睾-睾丸免疫稳态的维持。同时,我们发现PTH1R的激动剂阿巴洛肽(FDA批准的用于治疗骨质疏松症的药物)可以显著缓解腮腺炎病毒或脂多糖引起的附睾-睾丸炎症,并且可以提升小鼠的精子活力。通过联合使用药理学手段和借助多种基因敲除小鼠模型,我们发现阿巴洛肽主要是通过激活PTH1R下游的Gq和βarr1信号通路发挥抑炎作用。我们的研究发现了 PTH1R-PTH/PTHrP内源性环路在男性生殖系统中的免疫调节作用,为接下来研究PTH1R-PTH/PTHrP在附睾炎、睾丸炎或其他男性生殖系统炎症相关疾病中的作用提供了全新的靶点和思路。同时,该研究也阐明了PTH1R抗炎保护作用的分子机制,发现PTH1R主要通过Gq和β-arrestin-1信号依赖机制有效缓解腮腺炎病毒或者脂多糖诱导的炎症反应,为男性生殖系统相关炎症疾病的治疗提供了新的见解。另外,我们的研究也阐明了阿巴洛肽的抗炎保护作用主要是通过激活PTH1R-Gq/βarr1偏向性信号来实现的,为阿巴洛肽的老药新用提供了理论支持,也为相关药物的设计和优化提供了重要的理论参考。

摘要译文

关键词：

1型甲状旁腺激素受体; 附睾炎; 睾丸炎; 腮腺炎病毒; 脂多糖; 阿巴洛肽

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

生物化学与分子生物学

导师：

孙金鹏于晓

中图分类号：

R697.22;R697[男性生殖器疾病⑨]

学科分类号：

100202[普通外科学];100204[泌尿外科学]

D O I：

10.27272/d.cnki.gshdu.2022.000922