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超分子自组装多肽水凝胶载药系统治疗类风湿关节炎的研究认领

被引量： 2

作者：

顾疏楠

学位授予单位：

南方医科大学

摘要：

研究背景:类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种系统性自身免疫性疾病,主要累及全身周围关节,最终可能导致患者关节的功能丧失,给患者生活带来极大影响。目前,RA的早期治疗主要以药物治疗为主,其对于延缓疾病发展、抗炎具有一定效果,但其长期有效性及药物的副作用等问题依旧存在,对于RA的治疗有不利影响。近年来,许多新型生物材料如脂质体、水凝胶、碳纳米管等被发明,因其具有良好的生物相容性、生物响应性、可调节性等,成为载药系统的研究热点。其中,超分子自组装多肽水凝胶材料作为药物递送系统可通过纳米结构和小聚集体的混合物的形式缓慢释放,从而使药物缓释;天然氨基酸为L构型,D构型氨基酸为非天然氨基酸,由其构成的多肽具有不同的生物相容性,利用这个特点可以提高药物的选择性,从而达到降低药物副作用、提高药物治疗效果的目的。因此,超分子自组装多肽水凝胶材料药物递送系统具有良好的应用前景。研究目的:1.构建一种超分子自组装多肽水凝胶材料(Nap-GFFY)及其D构型多肽载药系统搭载改善病情抗风湿药物甲氨蝶呤(MTX);2.验证该载药系统体外毒性,及其对于RA成纤维滑膜细胞的增殖、迁移的抑制作用;3.验证该载药系统的抗炎作用效果,探讨其抗炎作用的机制;4.验证该载药系统在动物类风湿关节炎模型中的体内毒性及治疗作用。研究方法:本实验将分为材料表征、细胞实验、动物实验三个方面进行。首先通过标准9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相多肽合成(SPPS)法进行制备超分子自组装多肽水凝胶(Nap-GFFY),同时其D构型多肽由相同的D构型氨基酸合成;制备搭载MTX的超分子自组装多肽水凝胶(MTX-GFFY)的方法也是采用SPPS法,将MTX与甘氨酸充分反应后连接便可制得;通过透射电镜、质谱分析等方法研究其材料表征、药物缓释等理化性质及生物功能。通过MTT法、划痕法、Transwell法研究该载药系统的体外毒性、对于RA成纤维滑膜细胞的增殖、迁移、侵袭的作用。通过实时荧光定量PCR(QPCR)、蛋白质印迹法(Western Blot)法探究其对于巨噬细胞表型分化的作用。最后使用该载药系统对抗原诱导膝关节炎(AIA)模型小鼠进行治疗后,通过H&E染色、Safarin-O染色、症状评分、肝肾组织切片等完成体内治疗效果及安全性评价。数据结果采用SPSS 20.0、Image J、GraphPad Prism 8.0、PS 2018等软件进行分析及图表制作。研究结果:实验中,D构型超分子自组装多肽水凝胶相较于L构型具有显著的缓释效果。搭载MTX的超分子自组装多肽水凝胶及其D构型载药系统可有效抑制RA成纤维滑膜细胞的增殖及迁移,同时无明显体外毒性。该载药系统可有效抑制巨噬细胞向M1型巨噬细胞分化,达到抗炎目的;同时也不会抑制M2型巨噬细胞极化,不会影响炎症修复作用。最后,在体内实验中,我们证实了该载药系统可有效改善关节炎模型小鼠的临床及病理评分,也无明显体内毒性。值得注意的是,D构型序列多肽载药系统各作用效果均优于天然L构型多肽。研究结论:该实验证实了 Nap-GFFY超分子自组装多肽水凝胶特别是其D构型药物递送系统搭载MTX在治疗RA时可有效减少目的药物的副作用,并达到缓释、增加药物作用效果的目的。

摘要译文

关键词：

类风湿关节炎; 药物疗法; 超分子自组装; 多肽

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

临床医学（八年制）（专业学位）

导师：

李奇

中图分类号：

R593.22[类风湿性关节炎⑨]

学科分类号：

100201[内科学]

D O I：

10.27003/d.cnki.gojyu.2021.000917