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荭草次级代谢产物组成特征及其指标性成分构效关系的研究认领

作者：

张晓瑞

学位授予单位：

中央民族大学

摘要：

荭草Persicaria orientalis(L.)Spach是蓼属草本植物,其药用部位为干燥果穗及带叶茎枝,在中医药及蒙、藏、苗、彝等少数民族医药体系中有着大量疾病防治的应用。据已有研究表明,荭草中主要含有黄酮类、羧酸类、酚酸类、烷烃类、木脂素类、酰胺类、挥发油和其他不规则杂环类成分,分布于果实、花、叶、茎和根等药用部位,具有肝损伤保护、抗氧化、抗衰老、神经保护、抗炎、镇痛、抗心肌缺血和抗肿瘤的药理作用。目的:本课题研究的出发点是为了系统地探讨荭草的潜在药用价值。采用“药效-成分”进行共现分析比较荭草与其他蓼属药用植物之间的联系与区别。通过检测荭草不同生长期和药用部位中的次级代谢产物的分布特征,筛选差异性次级代谢产物。据此分析指标性成分具有的构效关系可能在荭草用药过程中发挥的作用,以期为荭草的用药方法提供参考依据。方法:检索有关荭草及蓼属植物的文献,将化学成分和药理活性的信息进行整理,建立荭草化学成分的筛查数据库。利用液质联用的方法对荭草样品进行分析,采集正、负离子全扫描模式下荭草全株、果实、叶、茎和根的高分辨质谱总离子流图结果。提取扫描范围在m/z 50-1000的离子,对荭草成分数据库及化合物裂解规律与SciFinder、PubChem和ChemSpider等数据库逐一比对。基于Analyst 1.6.1工作站将荭草中鉴定的成分进行整理。导入化合物名称、分子式、分子质量、结构式、一级质谱和二级质谱数据到LibraryView程序库,标注对应的结构类型和离子化模式作为补充参数。依据荭草成分鉴定的方法,将5-10月不同生长期和不同药用部位的荭草样品分别进行检测,通过PCA、OPLS-DA、S-plot、VIP等代谢组学的方法对组间差异性是否显著进行评估,筛选荭草中主要差异性次级代谢产物;进一步剔除加合离子、同位素离子获得荭草不同药用部位间主要的差异性成分,并对潜在的差异变量进行识别和分析。提取主要差异性成分对应的峰面积为参数值,绘制荭草各药用部位中标志性次级代谢产物相对含量的热力图,用以分析果实、叶、茎和根之间主要次级代谢产物的变化特征。结合荭草中化学结构类似的主要次级代谢产物,检索与之相关的药理研究。通过多种方法对荭草标志性次级代谢产物与药理活性之间的构效相关性交叉验证,并进行网络共现与量化分析。结果:蓼属药用植物与荭草类似,主要以黄酮类成分为主,其次还存在着大量的苯丙素类、皂苷类、醚类、甾醇类、生物碱类、酚酸类、萜类、醌类和烃类化合物。该属药用植物在抗氧化、抗炎、止痛、抗菌和杀虫等方面具有良好的活性,并且对抑制肿瘤细胞增殖、降低血糖、改善体内微循环和促进血小板凝聚也有一定的作用。基于液质联用的方法从荭草全株样品中共鉴定55个化合物,按结构骨架和取代基类型分类,包括25个黄酮类、4个醌类、1个木脂素类、6个生物碱类、8个酰胺类、5个有机酸类、1个甾体类和5个包括含氧原子杂环等内酯结构的其他类成分。其中,果实中有19个黄酮类、2个醌类、1个木脂素类、4个生物碱类、3个酰胺类和3个有机酸类成分;叶中有24个黄酮类、2个醌类、1个木脂素类、5个生物碱类、7个酰胺类、1个甾体类和3个有机酸类成分;茎中有14个黄酮类、2个生物碱类、3个酰胺类和2个有机酸类成分;根中有14个黄酮类、2个醌类、1个木脂素类、4个酰胺类和1个有机酸类成分。荭草不同生长期样品组间的PCA和Dot plot分析结果显示:10月份样品组与5-9月份样品组明显分离;8月份与9月份组样品较为接近;5-7月份样品组按采收时间的变化呈现较一致的离散趋势,但各样品之间未显示出明显的差异。荭草果实、叶、茎和根等不同药用部位样品组间的代谢组学结果显示:PCA和OPLS-DA模式中荭草各药用部位能明显分开并分别聚为一类;柱形载荷图、VIP预测模式、结合组间t检验结果交叉筛选后确定12个潜在的指标性差异成分,即具备构效关系分析的标志性次级代谢产物。标志性次级代谢产物构效相关的比对结果显示,化学结构接近的成分在生物利用度、药理活性、吸收代谢途径和结构稳定性等方面会随着取代基的种类、数量和结合位点产生比较明显的差异。荭草标志性次级代谢产物在各药用部位的量化分析表明,异鼠李素、异荭草苷、儿茶素、商陆苷、山柰酚、槲皮素-3-甲基醚、槲皮素3-O-葡糖苷酸、羟基大黄素、荭草苷和二氢槲皮素在叶中含量较高;异鼠李素和牡荆素在果实中含量较高;茎和根中各成分含量均低于果实和叶。结论:从荭草次级代谢产物的比较分析显示,果实、叶、茎和根中黄酮类、生物碱类的种类和数目有逐渐减少的趋势;而酰胺类、有机酸类、醌类和木脂素类化合物在各药用部位中均有分布,但并不完全一致。在整个荭草不同药用部位样品的组间分析中,果实、叶、茎和根分别聚为一组,而茎和根之间的成分较为接近,分别与果实和叶有明显的离散趋势。各组间样品聚集和离散形成的主要原因是荭草在不同时间段生成的次级代谢产物随着生长过程发生了变化。而且采收时间越接近,样品组之间的变化越不明显。这种变化趋势可能与收集过程中的植物形态有关,即是否有花、果实等药用部位的存在。研究结果充分表明荭草在生长过程中次级代谢产物的生成存在一定规律,是导致荭草果实、叶、茎和根有着不同药效的重要因素之一。然而,仅通过成分的鉴定并不能全面地阐释荭草中具有药效的物质基础。结合指标性次级代谢产物的筛选及其构效关系的补充能够阐明该类成分在荭草整体作用中可能发挥的作用。进一步为荭草的采收时间、药用部位的选择和活性成分的深入发掘提供参考依据。

摘要译文

关键词：

荭草; 次级代谢产物; 代谢组学; 构效关系

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

中国少数民族传统医学

导师：

黄秀兰

中图分类号：

R284.1[化学分析与鉴定]

学科分类号：

1005[中医学];100803[中药鉴定学];100804[中药化学];100805[中药分析学]

D O I：

10.27667/d.cnki.gzymu.2022.000021