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芸薹生链格孢等四株真菌次级代谢产物及其生物活性研究认领

被引量： 3

作者：

李凤丽

学位授予单位：

华中科技大学

摘要：

论文一共分为四章。第一章主要论述了菊科植物腺梗豨莶的内生真菌芸薹生链格孢Alternaria brassicicola的次级代谢产物及其生物活性研究,并对分离得到的壳梭菌素二萜新骨架化合物的生源途径进行了探讨;第二章介绍了海洋来源的产黄青霉Penicillium chrysogenum的次级代谢产物及生物活性研究;第三章介绍了真菌Pestalotiopsis sp.和Penicillium bialowiezense共培养的次级代谢产物及生物活性研究;第四章主要综述了迄今为止文献报道的天然壳梭菌素二萜的研究进展(1982-2020)。在本课题组前期研究中,从腺梗豨莶的叶子中分离到一株真菌芸薹生链格孢并从其大米发酵物中分离鉴定了一系列结构新颖的壳梭菌素类化合物。壳梭菌素是由geranylgeranyl pyrophosphate(GGPP)经一系列酶催化反应形成的二萜类化合物,其经典的结构特征是dicyclopenta[a,d]cyclooctane(5/8/5)三环骨架。壳梭菌素二萜衍生物不仅结构复杂多变而且具有良好的调节植物生长功能,抗肿瘤和抗菌等生物活性。至今报道的微生物来源的壳梭菌素二萜主要从链格孢属真菌中分离得到。为了进一步挖掘此株真菌的次级代谢产物的化学多样性以获得更多新的生物活性分子。基于OSMAC策略,我们改变真菌的培养方式,选择液体培养基培养真菌。综合运用各种色谱分离方法,光谱分析技术、X射线单晶衍射和量子化学计算等方法,从该株真菌的液体发酵物中共分离鉴定了12个壳梭菌素衍生物,包括1个新骨架化合物,2个新化合物和6个结构纠错的化合物。从结构上看,我们首次发现了5/9/4三环系壳梭菌素新骨架alterbrassicene A,并被Natural Product Reports评为Hot off the Press。同时,我们探究了这一系列壳梭菌素的生物活性,发现新骨架化合物表现出显著的抗炎活性,进一步的作用机制研究表明,新骨架alterbrassicene A是NF-κB信号通路中的强有效的IKKβ抑制剂。其次,我们对芸薹生链格孢的大米发酵扩大培养,从总膏的乙酸乙酯萃取部位共分离鉴定了95个化合物,其中新化合物50个,包括6个新骨架化合物,其主要成分为壳梭菌素类化合物,杂萜类化合物(TCAs)和α-吡喃酮衍生物。我们首次发现了四个由壳梭菌素二聚体新骨架,一个结构高度重排的单碳环壳梭菌素新骨架和一个降碳开环壳梭菌素新骨架。此外,我们评价了部分化合物的抗炎活性和细胞毒活性,新骨架化合物alterbrassicicene A具有强有效的PPAR-γ激动作用。我们对一株海洋来源的产黄青霉Penicillium chrysogenum的次级代谢产物进行了研究。从该真菌的大米发酵物中分离鉴定了19个天然产物,包括新化合物3个。化合物类型主要有cyclopiane二萜,生物碱,大环内酯等。我们首次通过X射线单晶衍射实验证实了cyclopiane二萜的6/5/5/5四环骨架结构。通过抗炎活性评价,我们发现化合物13β-hydroxy conidiogenone C具有显著的抗炎活性,进一步的western blot和免疫荧光实验证明其抗炎作用机制是抑制NF-κB激活通路。本课题组前期从一株茶树枝来源的Pestalotiopsis sp.中分离得到一系列具有细胞毒活性的化合物和从一株珊瑚来源的Penicillium bialowiezense中分离得到一系列具有免疫抑制活性的化合物。通过大量的文献调研发现这两个种属的真菌的次级代谢产物的骨架新颖多样,具有进一步挖掘的潜力。基于真菌共培养在微生物天然产物研究中的成功应用,我们拟采用上述两株真菌共培养策略来激活真菌中某些在自然条件下原本沉默的基因簇,以期得到大量新颖的活性次级代谢产物。我们从以上两株真菌共培养的发酵物中共分离鉴定了40个化合物,其中新化合物14个,新的天然产物1个。此外,我们评价了部分化合物的β-葡萄糖醛酸酶(GUS)和丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制活性,其中部分化合物表现出良好的抑制活性,可以为进一步的药理研究提供物质基础。众所周知,真菌的次级代谢产物,是天然药物的重要来源之一,也是药物发现中不可替代的研究领域。本文对四株真菌的次级代谢产物进行了系统的研究,结果显示芸薹生链格孢具有强大的代谢壳梭菌素二萜化合物的基因编码能力。同时,在前人研究的基础上,我们发现了大量结构更为新颖的壳梭菌素单体和二聚体化合物,本研究极大地丰富了壳梭菌素二萜骨架多样性。同时,本研究发现了若干个具有较强抗炎活性、β-葡萄糖醛酸酶(GUS)和丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制活性的天然小分子。

摘要译文

关键词：

真菌; 次级代谢产物; 真菌共培养; 结构鉴定; 生物活性评价; 药理作用机制

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

张勇慧胡正喜

中图分类号：

R915[药物生物学]

学科分类号：

070306[化学生物学];100603[中西医结合药学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27157/d.cnki.ghzku.2021.000320