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金丝桃属植物栽秧花和四株真菌的次级代谢产物研究认领

作者：

杨贝叶

学位授予单位：

华中科技大学

摘要：

本文内容共分为五章,前四章分别讲述了植物内生菌拟盘多毛孢（Pestalotiopsis theae）、海洋珊瑚共附生真菌葡萄穗霉（Stachybotrys chatarum）,海洋来源青霉属真菌（Penicillium sp.TJ403-1和Penicillium citrinum）以及金丝桃属植物栽秧花（Hypericum beanii）次级代谢产物的研究结果。第五章综述了以chinesinⅠ及其类似物为生源前体化合物合成一系列的间苯三酚类衍生物的化学结构和生物活性的研究进展。拟盘多毛孢（Pestalotiopsis）属真菌作为内生真菌一个重要的类群,能产生多种具有生物活性的次级代谢产物。我们从恩施州的茶树叶上分离得到一株拟盘多毛孢属真菌Pestalotiopsis theae,通过大米固体发酵培养后,从乙酸乙酯提取物中共分离鉴定了20个化合物(1-4,（±）-5,6-19),包括7个新化合物(1-4,（±）-5,6),化合物的结构类型主要有丁烯酸内酯、二联苯及其衍生物等,它们的结构通过NMR,UV,IR,ECD计算,旋光值分析以及与已知化合物进行核磁数据对比等方法确定。在确定了绝对构型后,我们对部分化合物进行了细胞毒活性测试。测试细胞系包括人类肿瘤HL-60,U87MG,MDA-MB-231,A-549,HEP-3B和SW-480细胞系,以及一个非癌NCM460细胞系。其中化合物1对人肿瘤HL-60、U87MG、MDA-MB-231、HEP-3B细胞表现出了显著的细胞毒活性,其IC50值分别为1.42、5.90、5.90和4.29μM,化合物4对HL-60细胞株表现出明显的抑制作用,其IC50值为5.05μM。海洋来源微生物因其独特的生长环境（高盐度、高压等）和遗传代谢机制一直以来是新颖活性次级代谢产物发现的重要源泉,是新药研发的强大驱动力。我们对来源于中国南海珊瑚礁共附生真菌黑葡萄穗霉菌（Stachybotrys chartarum）的次级代谢产物及其生物活性进行了系统的研究,从大米固体培养基乙醇提取物中共分离鉴定了16个化合物（20-35）,包括8个新化合物（20-27）,而化合物20-25的绝对构型通过单晶X-ray衍射的方法确定。其中atranone Q（23）为首个通过碳碳键连接propan-2-one单元和dolabellane型二萜的C23杂萜;atranone R（24）为首个通过C-5–C-6键连接2-methyltetrahydrofuran-3-carboxylate单元和dolabellane型二萜的C24杂萜。我们随后评价了6个dolabellane型二萜衍生物（20-25）的药理活性,在体外对七株临床耐药菌进行了抑菌活性研究。结果表明21对鲍曼不动杆菌和粪肠球菌均有抑制作用,MIC值分别为16和32μg/m L;化合物23对白念珠菌有明显的抑制作用,MIC值分别为8、16和32μg/m L。通过进一步的电镜扫描实验可观察到化合物23在浓度为16μg/m L时对白色念珠菌耐药菌株的细胞壁和细胞膜有明显的破坏作用。另外我们对从中国三亚Alcyonium属软体珊瑚的组织中分离得到的Penicillium sp.TJ403-1（一个未被命名的青霉属真菌,我们依据其形态和DNA序列的分析将其定义为青霉属）以及来源于大西洋7000米海试区的桔青霉（Peniciliium citrinum）进行了大米固体发酵培养,共分离鉴定25个化合物（36-60）,包括2个新化合物:一个breviane型螺环二萜衍生物（36）和一个桔青素二聚体（47）,这两个新化合物的绝对构型通过与已知化合物的ECD曲线比较得已确定。对青霉属真菌Penicillium sp.TJ403-1次级代谢产物的细胞毒活性以及IDH1抑制活性的研究结果表明,化合物37对HL-60,A-549和HEP-3B肿瘤细胞株均表现出了较强的细胞毒活性,IC50值分别为4.92±0.65,8.60±1.36和5.50±0.67μM。本课题组一直致力于华中地区金丝桃属植物的化学和药理多样性研究,我们对采自湖北恩施的金丝桃属植物栽秧花（Hypericum beanii）的95%乙醇提取物总膏进行了深入的化学成分研究,共分离鉴定36个间苯三酚类衍生物和5个蒽酮类衍生物（61-101）,其中新化合物有17个（61-77）,包括隶属于三种新颖骨架类型的3个化合物（65-66和69）。结合生源途径考虑,可以将分离得到的间苯三酚类衍生物结构分为三大类:2,3-seco PPAPs（61-68）,5,6-seco PPAP（69）,以及含有octahydrospiro-[cyclohexan-1,5'-indene]母核的螺环PPAPs（70-76）。化合物61-64为首次分离得到的含有六元δ-内酯结构的2,3-seco型PPAPs,化合物61的绝对构型由X-ray单晶衍射和ECD计算的方法确定,化合物62-63的绝对构型通过基于碳谱计算的DP4+可能性分析,以及ECD计算的方法确定。化合物65-66是首次分离得到的含有γ-内酯结构的2,3-seco型PPAPs,其中化合物65的绝对构型通过X-ray单晶衍射得到了证实,并且化合物66的绝对构型通过与其进行ECD曲线的比较得已确定。化合物69是首次报道的5,6-seco PPAP,其含有一个独特的benz[f]indene-1,9（4H）-dione母核结构,其平面结构及绝对构型通过综合运用波谱分析,基于碳谱计算的DP4+可能性分析,以及ECD计算的方法进行了确定。化合物70是首次分离得到的分子内脱水形成6/6/6/5环系的螺环PPAP,分子内在C-3位和C-12位间形成了一个氧桥,其绝对构型通过X-ray单晶衍射得到了确定。化合物71是首次分离得到的2,27-seco螺环PPAP,其绝对构型通过ECD计算得到了确定。对部分间苯三酚类衍生物进行了体外细胞毒活性筛选,结果表明化合物69,70和82具有一定的细胞毒活性。本文对植物来源内生菌、海洋来源真菌,以及金丝桃属植物栽秧花的次级代谢产物进行了较为系统的研究,我们通过波谱数据分析,ECD计算,基于碳谱计算的DP4+可能性分析和单晶衍射等方法确定了包含聚酮,生物碱,二萜,杂萜,间苯三酚类衍生物等多种天然产物的绝对构型。

摘要译文

关键词：

拟盘多毛孢; 葡萄穗霉; 青霉; Hypericum beanii; PPAPs; 细胞毒活性

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

张勇慧

中图分类号：

R284[中药化学]

学科分类号：

1005[中医学];100801[中药资源学];100804[中药化学]

D O I：

10.27157/d.cnki.ghzku.2021.000240