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近红外光纳米转换器的构建及其生物应用认领

被引量： 1

作者：

来旖

学位授予单位：

华东师范大学

摘要：

光可以转换为荧光/磷光/光声信号和/或光热/光动力效果,因此其在生物成像、医学诊断、光疗法和诊疗一体化等领域具有巨大的应用潜力。相比于常规的紫外光和可见光,近红外（NIR）光具有较低的光毒性、较低的组织吸收、较少的光子散射以及较深的组织穿透力,因此更适合生物应用。此外,纳米材料也在生物医学领域得到了广泛应用。纳米材料具有制备简单、易于整合多种功能以及纳米级效应等优点。因此,结合近红外光和纳米材料的近红外光纳米转换器可以通过近红外光远程监测和调节生物学事件,以实现多种生物应用。基于以上研究背景,本论文首先以多肽的超分子自组装体作为模板生物矿化合成Cu2-xS纳米颗粒（x=1-2）构建了光热纳米转换器,应用于转移性黑色素瘤治疗。进一步为了实现药物的特异性递送和可控释放,我们又将光热转换材料与热敏材料结合从而构建光驱动药物释放纳米颗粒,用于β-淀粉样蛋白的降解研究。由于近红外二区（NIR-Ⅱ,1000-1700 nm）荧光具有许多优势包括更高的成像灵敏度、时空分辨率和穿透深度,我们开发了丙酮醛响应NIR-Ⅱ荧光分子探针,并进一步构建激活型的光驱动热敏纳米诊疗探针,应用于乳腺癌肿瘤的NIR-Ⅱ荧光成像以及光热和光动力联合治疗。为了突破血脑屏障的限制,我们将该NIR-Ⅱ荧光探针与磁纳米粒子整合用于阿尔兹海默症（AD）脑部丙酮醛的检测。本论文主要包括以下六个部分:第一章绪论本章首先简单论述了光的物理过程以及近红外光的研究意义,随后讨论了近红外二区荧光探针、近红外光热转换材料和近红外光敏材料的研究进展。然后介绍了近红外光纳米转换器的生物应用,主要包括近红外光触发的纳米药物递送系统、近红外光介导的治疗以及近红外光辅助成像技术。最后阐述了本论文的研究意义、研究内容和创新点。第二章肽纳米管介导生物矿化合成Cu2-xS纳米粒及其在联合治疗转移性肿瘤中的应用Cu2-xS纳米颗粒(Cu2-xS NPs,x=1-2)被视为十分有潜力的光热材料。然而传统合成方法存在反应条件苛刻、难以精确控制纳米颗粒空间排列以及生物利用率低等弊端。因此,本章工作采用温和的生物矿化方式,选择一维肽纳米管（1D PNTs）作为模板来合成Cu2-xS NPs。由于Cu离子对肽纳米管（PNTs）表面的咪唑基团具有特异性的高亲和力,单分散的Cu2-xS NPs可以沿着PNTs有序排列和生长。1D PNTs表现出生物相容性高、易功能化、利于细胞摄取和延长血液循环的特点。Cu2-xS NPs整合的肽纳米管进一步与四价奥沙利铂前药接枝,应用于转移性黑色素瘤的治疗。在808 nm激光照射下,Cu2-xS NPs表现出联合的光热和光动力的光疗效果,同时奥沙利铂前药经癌细胞中过表达的谷胱甘肽还原为有毒的二价奥沙利铂从而发挥化疗效果。在B16-F10黑色素瘤荷瘤小鼠模型中,该双功能化的肽纳米管通过光和化疗的联合治疗显著抑制了黑色素瘤的生长和转移。该研究表明一维肽纳米材料可以在纳米医学和生物矿化领域得到广泛的应用。第三章Aβ靶向纳米颗粒的构筑及其在光控药物释放和光热降解Aβ中的应用由于β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积或错误折叠是AD的重要病理特征,因此Aβ聚集体的清除可能是一种有效的治疗策略。本章工作基于热敏聚合物制备了多功能纳米颗粒（PDLC NPs）,用于成像引导的Aβ的化学和光热降解。该纳米颗粒由四个部分组成:共轭聚合物（PDPP3T-O14）作为光热核心,负载的姜黄素作为Aβ聚集的抑制剂,相变温度为41℃的热敏感聚合物（二棕榈酰磷脂酰胆碱,DPPC）作为外部NIR光刺激门控,表面修饰的肽（LPFFD）作为Aβ靶向肽。纳米颗粒表现出高Aβ亲和力,并且在808 nm激光照射下,PDPP3T-O14内核产生局部的过高热,诱导DPPC发生凝胶-液相转变,触发姜黄素的释放,因此该纳米颗粒通过化学和光热联合处理有效降解了Aβ聚集体。此外,该纳米颗粒通过姜黄素荧光的极性依赖性质还可以提供Aβ聚集体依赖性荧光检测。该研究提供了一个新颖的NIR光刺激响应药物递送体系,具有高特异性和生物相容性,可以避免药物的脱靶毒性,应用于光热和化学联合降解Aβ聚集体,具有治疗AD的潜力。第四章MGO代谢激活的“双锁双钥”纳米探针用于肿瘤NIR-Ⅱ荧光成像和高特异性治疗有氧糖酵解为肿瘤代谢的重要途径之一。丙酮醛（MGO）是糖酵解的代谢产物,具有很高的反应活性,能够对蛋白质、DNA和磷脂等进行翻译后修饰,与肿瘤的发生发展密切相关。然而,现有MGO检测荧光探针的发射波长多在可见光区,无法实现活体检测。本章工作首先合成了一种MGO响应型NIR-Ⅱ荧光分子（MEM）。该分子探针以苯并噻二唑耦合的邻苯二胺作为MGO特异性识别单元和荧光发射骨架,与MGO反应后,生成甲基喹喔啉的结构,最大荧光发射在1048 nm左右。随后,我们制备了MGO可激活的纳米诊疗探针（GNPs@MEM/HAL）。该纳米探针共同封装了MEM和内源性光动力药物5-氨基乙酰丙酸己酯盐酸盐（HAL）,并且使用了低熔点（39℃）的有机相变材料（PCM）作为热响应门控,还使用了葡萄糖修饰用以增强肿瘤靶向性。当纳米探针通过葡萄糖转运蛋白介导途径特异性内化到肿瘤细胞并与MGO（第一个“钥匙”）反应后,探针发射NIR-Ⅱ荧光并获得光热转换能力。随后,在808 nm激光下（第二个“钥匙”）,局部温度升高,促进HAL释放。该纳米探针可以灵敏地响应MGO,检出限为41 n M,并且可以在活体水平上实现高灵敏性和高分辨率的肿瘤NIR-Ⅱ荧光成像,同时,实现在NIR-Ⅱ荧光成像指导下用光热和光动力联合疗法消除肿瘤。该研究首次合成了MGO响应型NIR-Ⅱ荧光探针,并且为基于肿瘤代谢的光热纳米转换器用于肿瘤治疗提供了新的可行性策略。第五章MGO响应型磁纳米探针用于MGO近红外二区荧光和MRI成像由于血脑屏障（BBB）的存在,用于脑部疾病诊疗的探针研究仍存在巨大挑战。MGO在AD的发病机理中起关键作用。因此,设计用于检测AD脑中MGO异常水平的探针具有重要意义。在本章中,我们将MGO响应型NIR-Ⅱ荧光分子（MEM）修饰到水溶性的超小型Fe3O4纳米粒表面,制备得到MGO响应型磁纳米探针。该纳米探针对MGO具有高选择性和高灵敏度的NIR-Ⅱ荧光响应,检出限为72 n M,可以准确检测神经细胞（SH-SY5Y）中内源性MGO的水平。此外,该探针具有良好的纵向弛豫率(r1=4.40 m M s-1)和横向弛豫率(r2=34.42 m M s-1),可以用作有效的T1和T2造影剂。初步活体实验表明,该磁纳米探针可以在一定程度上穿越BBB,与外源性脑靶向肽T7（HAIYPRH）进一步偶联将有望更好地穿越BBB,用于大脑中高时空分辨率和信噪比的MGO检测。第六章总结与展望本章总结了本论文的研究意义和主要内容以及创新之处,随后讨论了本论文相关方向的现有挑战,并展望了近红外光纳米传感器的临床应用前景。

摘要译文

关键词：

近红外光; 光热效应; 光动力效应; 药物递送; 近红外二区荧光; 磁共振成像

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

分析化学

导师：

张文

中图分类号：

O657.3[光化学分析法（光谱分析法）⑨];TB383[特种结构材料⑨];R318.08[生物材料学]

学科分类号：

070302[分析化学];070306[化学生物学];081704[应用化学];081706[分子化工];070308[能源化学];080902[微电子学及固体电子学];081707[材料化工]

D O I：

10.27149/d.cnki.ghdsu.2021.000442