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四种海洋无脊椎动物的化学成分，化学生态学和生物活性研究认领

作者：

李松威

学位授予单位：

南京中医药大学

摘要：

海洋无脊椎动物是具有复杂多样的结构和多方面生物活性的次生代谢产物的丰富来源,近年来这些动物得到了广泛的关注,成为研究的热点。有充分的证据表明,海洋无脊椎动物(包括海绵、珊瑚、软体动物等)可以利用或产生具有生物活性的次级代谢物来作为化学防御物质来逃避被捕食。通过对海洋无脊椎动物的化学、化学生态学和药理学方面的研究取得了一系列有趣的结果,在新药研究和新药先导化合物的发现中起着重要的作用。在寻找具有生物活性的海洋次级代谢产物过程中,我们对采自于中国南海海域的2种软体动物多叶鳃海麒麟(Placobranchus ocellatus)和石磺(Onchidium sp.)、1种种名未定的豆荚属软珊瑚(Lobophytum sp.)和采集自印尼巴厘岛海域的1种多穗软珊瑚(Litophyton setoensis)进行了系统的化学成分,化学生态学和生物活性的研究。综合运用多种现代色谱分离方法,如正相硅胶柱层析、反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析及反相高效液相柱层析等,对以上4种生物样品的化学成分进行了系统的分离纯化,从中共分离得到99个化合物,其中40个新化合物,2个为新天然产物,新化合物中有3种全新的碳骨架(8个化合物)。此外,还对量丰化合物进行了化学反应沟通并衍生得到9个化合物,其中2个衍生新化合物具有一种全新的二萜碳骨架。这些新化合物的结构及其相对构型是通过分析1H,13C NMR、2D NMR、HR-MS、UV、IR、旋光、圆二色谱等波谱学数据、钼靶单晶衍射、QM-NMR辅助计算以及与文献报道的已知化合物数据比较的基础上确定的。部分新化合物的绝对构型是通过改进型Mosher法、铜/镓靶单晶衍射、TDDFT-ECD计算,以及化学沟通的方法确定的。在接下来对分离得到的化合物进行的广泛生物活性筛选实验中,发现了一些具有较好生物活性的化学成分。研究结果丰富了海洋无脊椎动物化学成分的多样性,而且为进一步深入的研究和利用提供了依据。在对采集自中国海南西瑁岛的多叶鳃海麒麟(Placobranchus ocellatus)的研究过程中,共分离鉴定了 43个化合物((±)-1-1-1-26),包括17对对映体((±)-1-1-(±)-1-17)。其中化合物(±)-1-1-(±)-1-4是具有全新碳骨架的非γ-吡喃酮结构的聚酮化合物。利用TDDFT-ECD量子化学计算的方法确定化合物(±)-1-1-(±)-1-12的绝对构型,而化合物(±)-1-13-(±)-1-17的绝对构型是通过比较它们与(±)-1-12的ECD谱图确定的。此外,对化合物(±)-1-1-(±)-1-4可能的生物合成途径进行了合理的推导,并仿生合成出了新骨架化合物(±)-1-1。最后,生物活性筛选实验发现化合物(±)-1-12-(±)-1-17,1-18和1-19具有一定的抑制A549肿瘤细胞生长的作用。在对采集自中国南海涠洲岛的石磺(Onchidium sp.)的研究过程中,共分离鉴定了 9个化合物(2-1-2-9),其中仅有1个为新化合物。新化合物2-1的相对构型及其绝对构型是通过铜靶单晶衍射结合TDDFT-ECD计算确定的。生物活性研究发现化合物2-3-2-6对A549,SUN-398,Capan-1,HT-29肿瘤细胞都表现出一定的细胞毒活性。在对采集自中国南海西沙群岛海域的一种种名未定的豆荚软珊瑚(Lobophytum sp.)的研究过程中,从中共分离鉴定了 31个化合物(3-1-3-31),其中有10个为新化合物。新化合物3-1和3-2的相对构型是通过QM-NMR计算方法确定的,并经铜/镓靶单晶衍射结果验证QM-NMR计算方法的可靠性,并运用该方法确定了新化合物3-3-3-10的相对构型。新化合物的绝对构型是通过改进型Mosher法、铜/镓靶单晶衍射和化学沟通的方法确定的。在细胞毒活性测试中,化合物3-1-3-10对A549,SUN-398,Capan-1和/或HT-29都表现出一定的细胞毒活性。在对采集自印尼巴厘岛海域的多穗软珊瑚(Litophytonsetoensis)的研究过程中,共分离鉴定了 16个化合物(4-1-4-16),其中有5个为新化合物。对量丰化合物进行化学反应沟通并衍生得到9个化合物(4-9a-4-9g,4-5a和4-5b),其中新化合物4-5a和4-5b是化合物4-5在酸水解反应过程中发生环丙烷断裂开环形成的,具有一种全新的螺[4,5]癸烷环体系的二萜碳骨架化合物。新化合物4-1-4-5的相对构型是通过QM-NMR计算方法确定的。最后在对分离及衍生得到的化合物进行的细胞毒测试中,化合物4-1-4-9对A549,SUN-398,Capan-1和/或HT-29都表现出一定的细胞毒活性。

摘要译文

关键词：

海洋无脊椎动物; 软体动物; 软珊瑚; 次级代谢产物; 生物活性

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

中药学

导师：

郭跃伟

中图分类号：

R284.1[化学分析与鉴定]

学科分类号：

1005[中医学];100803[中药鉴定学];100804[中药化学];100805[中药分析学]

D O I：

10.27253/d.cnki.gnjzu.2021.000164