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喹（唑）啉类化合物的合成与抗病毒活性研究以及LpxC抑制剂的合成与抗G-菌活性研究认领

被引量： 3

作者：

王明华

学位授予单位：

北京协和医学院

摘要：

在人类文明和全球化的进程中,由病毒引起的感染在全球范围内造成了数百万人的伤亡,病毒性疾病的预防和治疗仍旧是全球公共卫生面临的一大挑战。呼吸道合胞体病毒(RSV)是导致婴幼儿急性下呼吸道感染而住院的主要病原体,也是导致老年人群和患有心肺疾病或免疫缺陷的成年人群发病和死亡的重要的原因。流感病毒亦会引起急性呼吸道感染疾病,并且导致了多次世界大流行,使我们的生命健康受到了严重威胁,也给家庭和社会带来了极大的经济负担。但是迄今为止,全球尚无治疗呼吸道合胞病毒有效药物,且用于治疗季节性流感病毒的药物也极为有限,因此探索和寻找新型的抗病毒药物具有非常重要的现实意义。化合物6344B-E6是通过抗呼吸道合胞病毒高通量筛选平台得到的喹啉类化合物,其具有中等的抗RSV活性(IC50/CC50:55.75/539.5 μM),因此,本论文将以6344B-E6为初期先导化合物,对其C-2和C-8位进行修饰,设计了合成了一系列喹啉类化合物,在初步评价体外抗病毒活性的基础上总结其初步构效关系,同时选取活性较好的化合物进行了初步的抗流感病毒作用机制研究。除此之外,喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性和多变的结构类型而备受科研工作者们的青睐,所以我们利用骨架跃迁和电子等排等原理设计了一系列喹唑啉类化合物,并测试了其了体外抗甲型流感病毒活性,也初步研究了其抗流感病毒机制,期望能筛选得到对甲型流感病毒高度有效且毒性较低的候选化合物,为喹啉和喹唑啉类化合物的进一步的优化和在抗病毒领域的应用提供参考。革兰氏阴性菌耐药问题日益突出,目前还没有一种药物具有广谱的抗革兰氏阴性菌活性,这导致了发病率和死亡率的增加,对我们的生命健康和社会医疗系统提出了新的挑战。UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰化酶(LpxC)是革兰氏阴性菌外膜成分类脂A生物合成途径的一种关键酶,是其生存所必需的,且其不存在于哺乳动物(包括人)中,在革兰氏阴性菌中具有较高的同源性,这使其成为新型抗生素研究的理想靶标。本研究将立足于CHIR-090和ACHN-975与LpxC蛋白共晶复合物的作用模式,试图通过理性设计,引入不同的基团,探索和寻找具有研究价值的先导化合物,对LpxC抑制剂的进一步研究具有一定促进和指导作用。本论文研究工作分为以下三部分:一、设计合成了一系列8-位含O-乙酰胺结构片段的喹啉类衍生物。初步评价目标物体外抗呼吸道合胞病毒活性,并将活性最优的化合物Ⅰ-6g与RSV融合蛋白进行了分子对接,同时评价了此类化合物的体外抗甲型流感病毒活性以及Ⅰ-13e初步的抗流感病毒作用机制研究。结果表明,Ⅰ-6b、Ⅰ-6g、Ⅰ-6h、Ⅰ-13f和Ⅰ-13h(IC50:3.10-6.93 μM)具有较好的体外抗RSV活性,且优于先导物和利巴韦林;其中Ⅰ-6g呈现出了较低的细胞毒性(CC50:2490.33 μM)和较高的选择指数(SI=673.06),体内活性评价在进行中。目标物 Ⅰ-6a、Ⅰ-6m、Ⅰ-6v、Ⅰ-13d、Ⅰ-13e、Ⅰ-13f、Ⅰ-13h 和 Ⅰ-13i(IC50s:1.87-14.28 μM)体外抗IAV活性要优于对照药利巴韦林。通过初步的作用机制研究表明,此类化合物可能作用于流感病毒的转录复制阶段。二、设计合成了一系列2,4-二取代喹唑啉类衍生物,初步测定了其抗甲型流感病毒活性,结果表明,4-位含NH-乙酰胺结构片段化合物活性最优,含S、O原子的活性较弱;其中化合物Ⅱ-23e(IC50:1.29 μM)和Ⅱ-23r(IC50:3.43μM)具有较强的抗甲型流感病毒活性以及较大的选择指数,可以作为进一步研究的候选化合物;通过Ⅱ-23e对甲型流感病毒的初步作用机制研究表明此类化合物也作用于流感病毒的转录复制阶段。三、设计合成了一系列结构新颖的LpxC抑制剂,遗憾的是,所合成的目标物对革兰氏阴性菌并没有呈现出显著的抗菌活性,这也为本课题组之后的相关研究奠定基础。本部分仅完成了部分设计合成的任务(合成了 15个目标化合物),而对相关合成路线的探索为其他目标物的合成奠定了基础。通过以上研究工作,本论文共合成了未见文献报道的新化合物175个(共221个化合物),包括目标物1 11个,结构经HRMS、1H NMR和13C NMR确证。部分研究内容已发表于Bioorg Med Chem Lett。

摘要译文

关键词：

喹(唑)啉; 抗呼吸道合胞病毒; 抗流感病毒; LpxC抑制剂; 抗菌

学位年度：

2020

学位类型：

博士

学科专业：

微生物与生化药学

导师：

王玉成

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27648/d.cnki.gzxhu.2020.000376