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碱性磷酸酶诱导的多肽自组装用于肿瘤成像分析和细胞毒性研究认领

作者：

吴澄帆

学位授予单位：

中国科学技术大学

摘要：

自组装在自然界中扮演着重要的角色,为功能材料的设计和构造提供了一种先进的技术。在自组装的引发因素中,酶控自组装由于其具备较高的可控性和生物相容性而被应用到各种生命进程中。以碱性磷酸酶调控的多肽自组装为例,它通常包括两个步骤,首先底物分子在碱性磷酸酶的催化作用下脱去磷酸根,随后去磷酸根产物通过分子间相互作用进行自组装从而用于生物材料制备,生物成像,癌症治疗,药物递送等。本课题基于碱性磷酸酶调控的多肽自组装反应,设计了几种新型的磷酸化自组装前体分子用于生物学过程,如肿瘤成像分析和细胞毒性研究,以实现对早期癌症的高灵敏诊断,或者为开发用于癌症治疗的纳米药物提供新思路。本论文第二章中,采用酶控自组装策略,我们合理设计了近红外光声探针1P,用于体外和肿瘤的光声成像。在碱性磷酸酶的催化下,1P被有效地转化为1,并自组装形成纳米粒子1-NPs。纳米粒子的形成猝灭近红外荧光,同时增强光声信号。利用这一性质,我们开发了一种体外测定碱性磷酸酶活性的方法。体内光声成像结果表明,可激活光声探针1P可用于增强肿瘤的光声成像信号,注射了 1P的过表达碱性磷酸酶的HeLa肿瘤的光声信号相比于用碱性磷酸酶抑制剂预处理的对照组肿瘤的光声信号明显增强。该策略可以应用于浅表过表达碱性磷酸酶的肿瘤的高灵敏诊断。此外我们还可以将1P中的Phe-Phe-Tyr(H2PO3)-OH序列替换为其他酶切序列,并应用于相应癌症的诊断。本论文第三章中,我们设计了三种超分子水性凝胶因子及其磷酸化前体分子,并系统地研究了氟取代对其自组装能力和细胞毒性的影响。结果表明苯丙氨酸芳香侧链的氟取代而不是三氟取代可以增强超分子水性凝胶因子的自组装能力。在所有研究的物理和酶促水凝胶之中,凝胶2和凝胶2P具有更强的力学性能。细胞毒性研究表明,单氟原子取代的水性凝胶因子2具备最高的自组装能力,同时也表现出最高的细胞毒性。我们设想对氟取代水凝胶的初步研究将为开发具有更广泛生物医学应用的超分子水凝胶提供新的策略。本论文第四章中,我们合理设计了芘-多肽共轭偶联物Py-Phe-Phe-Glu-Tyr(H2PO3)-Gly-lyso(Py-Yp-Lyso),并对肿瘤细胞进行了溶酶体靶向的细胞毒性实验,其芘(Py)激基缔合物荧光在480 nm处“开启”。体外实验结果表明,Py-Yp-Lyso被碱性磷酸酶催化去磷酸根,生成Py-Phe-Phe-Glu-Tyr-Gly-lyso(Py-Y-Lyso),并自组装形成纳米纤维。细胞实验证实了被HeLa细胞摄取后,Py-Yp-Lyso组装体的激基缔合物荧光“开启”,并且组装体特异性靶向溶酶体,使得溶酶体膜通透性增强,最终杀死癌细胞。体内实验表明在研究的四种化合物中,Py-Yp-Lyso对HeLa肿瘤的抑制作用最强。我们期望在未来的临床试验中使用Py-Yp-Lyso来达到治疗癌症的效果。本论文以碱性磷酸酶调控的多肽自组装为基础,研究了其在肿瘤成像分析和细胞毒性研究中的应用。我们期望这种“智能”策略能为早期癌症的高灵敏诊断和开发新型抗癌纳米药物提供指导意义。

摘要译文

关键词：

碱性磷酸酶; 多肽; 自组装; 光声成像; 细胞毒性

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

分析化学

导师：

梁高林

中图分类号：

R730[一般性问题⊗];O657.3[光化学分析法（光谱分析法）⑨]

学科分类号：

1002[临床医学];070302[分析化学];070306[化学生物学];081704[应用化学];081706[分子化工]

D O I：

10.27517/d.cnki.gzkju.2021.002593