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靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的新型抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究以及基于C-H和C-C键官能团化的合成方法学研究认领

被引量： 3

作者：

倪嘉斌

学位授予单位：

中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)

摘要：

第一部分靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的新型抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究与正常细胞相比,肿瘤细胞一个突出的特点是能量代谢异常,具有更高的糖酵解速率。这种与肿瘤密切相关的代谢变化被称作Warburg效应。因此,如果能够关闭肿瘤细胞的能量工厂,就可以有效地抑制肿瘤细胞的生长。磷酸甘油酸激酶PGK1是糖酵解过程中的关键酶,能够催化产生ATP,在肿瘤能量代谢过程中,起着非常重要的作用。因此,PGK1是一类极具临床研究价值的抗肿瘤药物靶标。然而,目前靶向PGK1的抗肿瘤药物研究并不多见,主要由于缺少具有开发前景的先导化合物。在本文第二章,我们根据文献已报道的特拉唑嗪与PGK1蛋白的共晶结构,通过生物电子等排、骨架跃迁、优势片段整合等策略,设计合成了一类具有显著PGK1抑制活性的喹唑啉类化合物。构效关系研究发现:喹唑啉母核4位取代基以吗啉环最优;在2位取代基中,以饱和的2-呋喃甲酰胺取代时PGK1酶活最好;而当6位的取代基是氯原子,PGK1抑制活性显著提高。通过体外分子水平PGK1抑制活性研究,我们发现大部分所合成的喹唑啉类化合物在50μM的浓度下能够明显抑制PGK1活性,在细胞水平能够明显抑制肿瘤细胞的增殖。其中,化合物2-31对PGK1高表达的人肝癌细胞HepG2的增殖抑制活性最好,其IC50值为2.2μM;此外,该化合物对其他多种PGK1高表达的肿瘤细胞同样具有良好的抑制活性。分子对接结果表明:该类化合物相比特拉唑嗪产生了更加明显的疏水相互作用。糖酵解通路实验表明,该类化合物主要通过特异性地抑制PGK1活性来阻断肿瘤细胞糖酵解通路。细胞水平的钙流实验结果显示,相比先导化合物特拉唑嗪,化合物2-31对α-肾上腺素受体的抑制活性降低了196倍。药代动力学实验结果显示,其生物利用度达91.4%。小鼠单次给药急性毒性试验显示,化合物2-31的安全性良好。HepG2移植瘤小鼠体内药效实验结果显示,化合物2-31在80 mg/kg的剂量下,具有良好的肿瘤生长抑制活性,抑瘤TGI达57%。这一结果为筛选得到更高效、更安全的PGK1抑制剂打下基础。第二部分基于C-H和C-C键官能团化的合成方法学研究近年来,过渡金属催化的C-H键和C-C键活化反应是有机化学中构建碳碳键和碳杂键的一类重要方法,也是金属有机化学领域中的研究热点之一。利用这些反应快速地对药物分子进行后期修饰或者进行简洁高效的合成,由此构建具有特定取代或衍生的多样性类药化合物库,必将对活性化合物筛选及药物研发具有重要意义。在本文第四章,我们成功地开发了一类二价钴催化C-H键羰基化来构建邻苯二甲酰亚胺反应。这类反应运用廉价稳定的四水合醋酸钴为催化剂以及安全方便的偶氮二甲酸酯作为新型羰基化试剂来代替原先剧毒危险的一氧化碳。该反应对苯甲酰胺类底物、丙烯酰胺类底物和杂芳环酰胺类底物具有优良的官能团兼容性。这是第一例公开报道的以偶氮二甲酸酯作为安全高效的羰基化试剂,在钴催化下的C-H键官能团化反应。在本文第五章,我们成功地开发了一类一价锰催化C-H键偕二氟烯丙基化反应。这类反应对于具有吡啶酮类底物和吲哚类底物具有良好的官能团兼容性。这是第一例以2-吡啶酮为底物,锰催化下的C-H键官能团化反应。此外,我们开发的方法对生物活性分子色氨酸衍生物和褪黑素衍生物具有良好的适用性,对可能的药物研发提供了一种很好的修饰手段。在本文第六章,我们发展了一类铜催化的O-乙酰基酮肟α位C（sp3）-H键的两次芳硫基化反应。利用廉价绿色的碘化亚铜作为催化剂,碘化钠作为添加剂的简单条件下实现了O-乙酰基酮肟与二芳基二硫醚之间的氧化偶联反应,为偕二芳硫基烯胺类化合物库的合成提供了一种高效高选择性的方法。该方法条件简单,底物使用范围广泛,可以兼容多种类型的取代基。更为重要的是,O-乙酰基酮肟类化合物本身可以作为内氧化剂,避免了其他外加氧化剂的使用,大大降低了反应的成本和副产物的生成。在本文第七章,我们成功发展了一类简单高效的钯催化偕二氟环丙烷的C-C键活化/偶联反应。该方法利用三氟乙酸钯作为催化剂,X-Phos作为配体,磷酸钾作为碱,~nBu4NPF6作为添加剂的条件下实现了二氟环丙烷类化合物与芳基亚磺酸钠之间的偶联反应,为磺酰甲基取代单氟烯烃类化合物库的合成提供了一种高效高选择性的方法。该方法条件简单,底物使用范围广泛,可以兼容多种类型的取代基。更为重要的是,该方法成功运用在生物活性分子的后期官能团化,显示出了其潜在的应用价值。

摘要译文

关键词：

PGK1; 特拉唑嗪; 抗肿瘤; 过渡金属; C-H活化; C-C活化

学位年度：

2019

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

张翱

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]