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构建含1,2,4-噻二唑骨架的新方法及抗菌等活性研究认领

被引量： 1

作者：

曹先婷

学位授予单位：

浙江工业大学

摘要：

1,2,4-噻二唑是一类具有独特生物活性的重要杂环类化合物,近年来,该类化合物在药物化学领域新的应用不断发现,引起了广泛的关注。本论文的目标是构建含1,2,4-噻二唑骨架的结构多样性的小分子化合物库,然后在细胞水平筛选具有抗菌和抗肿瘤活性的小分子,发现新的靶点,找到与之匹配的新型小分子,为新药开发奠定基础。为此,开展了以1,2,4-噻二唑为导向基的C-H官能团化反应,构建了结构相对多样性的含1,2,4-噻二唑骨架的一系列化合物,进行了抗菌、抗肿瘤活性的初步筛选。具体内容如下:1.发展了一种简单高效、条件温和的合成硫代苯甲酰胺类化合物的新方法,该方法以苯甲腈类化合物为原料,九水合硫化钠（Na2S.9H2O）为硫源,室温下在离子液体[DBUH][OAc]中制备了一系列该类化合物,其中乙硫异烟胺为抗结核菌的药物;使用上述方法制备的硫代苯甲酰胺类化合物为原料,以负载在TiO2上的Na2-Eosin Y（曙红Y二钠盐）为催化剂,在光照射下制备了一系列的1,2,4-噻二唑类母体化合物,该方法只使用了0.3 mol%Na2-Eosin Y（曙红Y二钠盐）便可得到较优收率的产物。2.发展了一种水相中制备含磺酰胺的1,2,4-噻二唑杂环类化的新方法,该方法以1,2,4-噻二唑杂环为导向基团,磺酰叠氮为磺酰胺来源,[Cp*IrCl2]2为催化剂,制备了含磺酰胺的1,2,4-噻二唑化合物;同时以[Cp*IrCl2]2为催化剂制备了一系列含丁二酰亚胺的1,2,4-噻二唑杂环类新化合物,值得注意的是,该体系同样适用于1,2,4-噻二唑类化合物和富马酸二甲酯的反应。3.以1,2,4-噻二唑类杂环为导向基团,低毒性的N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺（NCTS）为氰基的来源,在[Cp*RhCl2]2的催化下实现了高选择性的1,2,4-噻二唑类杂环化合物单氰基化反应;同时实现了在Ru3CO12催化下选择性的间位硝基官能团化的反应,该体系以便宜易得的Cu（NO3）2.3H2O为硝基的来源,制备了一系列的含硝基的1,2,4-噻二唑杂环类化合物。4.对母体化合物3,5-二芳基-1,2,4-噻二唑类化合物进行了金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌的抑制活性的研究,发现母体化合物基本上对这两类细菌无抑制活性,而在其苯环上经过修饰后含磺酰胺或丁二酰胺的化合物对这两类细菌有不等的抑制活性,这些分子可能通过氢键与靶点蛋白结合,使其活性增加;对经过修饰的部分化合物进行了乳腺癌细胞MCF-7抑制活性的化合物,初步发现马来酰亚胺修饰的化合物N,3-二苯基-1,2,4-噻二唑-5-胺对乳腺癌细胞抑制作用最好,对其可能的靶点进行了分子对接模拟,发现其结构与母体结构相比,与血红素及周围的氨基残基结合的相对较好,为进一步对该类化合物进行活性与结构关系的研究奠定基础。总之,我们通过发展新的有机合成方法,得到了一个包含1,2,4-噻二唑类杂环的小分子化合物库,基于表型的筛选正在进行中。

摘要译文

关键词：

1,2,4-噻二唑; C-H官能团化; 小分子化合物库; 药物发现; 表型筛选; 抗菌活性; 抗肿瘤活性

学位年度：

2018

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

章鹏飞

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]