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孕期双酚A暴露与妊娠期内分泌疾病及出生结局的相关性研究认领

被引量： 2

作者：

王霞

学位授予单位：

上海交通大学

摘要：

妊娠期内分泌疾病对母婴长远健康具有重要影响而备受关注。新兴环境内分泌干扰物双酚A(Bispheol A,BPA)其双苯环的化学结构与多种内分泌激素结构等相似,具有拟雌激素等作用。孕妇是环境暴露的高危和敏感人群,故本课题从广泛暴露的BPA出发,探讨孕期BPA暴露与妊娠期糖尿病(GDM)、脐血代谢指标、母婴甲状腺激素水平和出生体重的关系。并进行体外BPA染毒人胎盘滋养细胞株HTR8/SVneo细胞,研究影响胎盘和胎儿生长代谢关键蛋白和酶的基因表达的影响,从人群学和体外实验多角度探讨孕期BPA暴露对妊娠期内分泌疾病和胎儿生长代谢的影响。1.探讨孕期BPA暴露与妊娠期糖尿病的影响。研究共纳入620名中国上海孕妇,调查时间为2012-2013年。采用高效液相色谱-串联质谱方法测定孕妇孕晚期尿双酚A浓度(几何均数1.32 ng/ml,95%置信区间:1.22-1.46),采用国际糖尿病联合会妊娠研究小组(International Association of diabetic pregnancy study group,IADPSG)指南标准诊断妊娠糖尿病共(n=79)。采用多元回归模型分析尿双酚A浓度与妊娠期糖尿病关系。将尿双酚A浓度三等分为高中低三组,线性模型校正孕妇年龄,受教育程度,被动吸烟,孕前BMI和尿肌酐浓度后,高双酚A组孕妇75克OGTT 2小时血糖水平比低双酚A组低0.36 mmol/L(95%CI:-0.73,0.01);尿双酚A浓度进行自然对数转换,每升高一个单位,妊娠期糖尿病患病风险低27%(OR:0.73,95%CI:0.56,0.97)。2.探讨孕期BPA暴露浓度与母子甲状腺素水平的影响。本研究共纳入398对母子对,采用全自动电化学免疫发光法测定脐带血甲状腺激素水平(FT3,FT4,TSH)和TPO-Ab水平,并从病史摘抄中收集孕妇孕晚期甲状腺激素值(FT4,TSH)和TPO-Ab水平。排除孕前甲状腺疾病(n=10)和孕期甲状腺疾病(n=21)妇女后,采用线性回归模型分析孕期BPA浓度与母子甲状腺激素水平的内在关联。模型校正尿肌酐浓度,孕妇年龄,受教育程度,被动吸烟,孕前BMI和甲状腺激素测定时孕周,发现每升高一个自然对数转化后的孕期BPA浓度,孕妇FT4水平改变为β=0.0004 pmol/l(95%CI:-0.01,0.01)TSH水平改变为β=-0.01 m IU/ml(95%CI:-0.05,0.04);按新生儿性别分层,男婴FT3、FT4和TSH浓度分别改变为0.01 pmol/l(95%CI:-0.01,0.02),0.001 pmol/l(95%CI:-0.01,0.01),0.01 m IU/ml(95%CI:-0.05,0.07);女婴FT3、FT4和TSH浓度分别改变为0.03 pmol/l(95%CI:-0.01,0.07),-0.01 pmol/l(95%CI:-0.03,0.01),0.01m IU/ml(95%CI:-0.09,0.07)。3.探讨孕期BPA暴露对脐血代谢指标和出生体重的影响。本研究的共纳入共430对母子对,测定脐血糖脂代谢标记物(胰岛素、c肽、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、游离脂肪酸);氧化应激标记物(超氧化物歧化酶)和炎性反应标记物(超敏C反应蛋白)(n=430)。按新生儿性别分层,分别建立线性模型分析孕期BPA暴露与脐带血糖脂代谢、氧化应激、炎性反应标记物的相关性,以及孕期BPA暴露与出生体重和PI指数的关联;调整尿肌酐浓度、孕前BMI、产妇年龄、受教育程度、被动吸烟,胎产次和孕周后,每增加一个单位ln BPA浓度,女婴中脐血清胰岛素浓度降低0.09 u IU/ml(95%置信区间:-0.09,-0.01),C肽浓度降低0.09 ng/ml(95%置信区间:-0.18,-0.001),甘油三脂浓度升高0.11 mg/dl(95%置信区间:0.02,0.19),女婴脐血超敏C反应蛋白阳性率风险增加51%(95%置信区间:1.03,2.2)。4.体外BPA染毒对人滋养细胞株HTR8/SVneo基因表达的影响。动物实验提示孕期BPA暴露具有生殖毒性,可影响胎盘功能和胎儿生长。胎盘的特征与胎儿宫内发育、成年期慢性代谢疾病关系密切,胎盘分泌的类胰岛素样生长因子、糖皮质激素是胎盘和胎儿生长代谢重要的生物学标记物胰岛素样生长因子2(insulin 1ike growth factor 2,IGF2)和11-β-羟类固醇脱氢酶(11-β-HSDs)在滋养细胞中特异性表达,对胎盘和胎儿生长代谢具有重要调节作用。本实验进行BPA体外染毒模型(染毒浓度依次是0.001u M,0.01 u M,0.1 u M,1.0 u M,10u M,染毒24小时),采用荧光定量PCR方法检测BPA染毒对HTR8/SVneo印记基因IGF2/H19,11-β-HSDs,ERs,甲基化转移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)的影响。实验发现随BPA染毒浓度增加,IGF2表达量逐步下降趋势,每个染毒浓度点均具有统计学差异,推测BPA暴露对胎盘增生发育和胎儿宫内生长具有抑制效应。同样染毒条件下,ERβ相对表达量在0.1-10 u M BPA浓度时呈显著下降,未发现三种DNMTs相对表达量显著改变,提示印记基因IGF-2表达量下降可能与其他甲基化途径介导。综上所述,本研究发现孕期BPA暴露与口服75克葡萄糖实验中2小时血糖值降低,GDM发病风险降低有关。同时,孕期BPA暴露可低女婴新生儿脐带血胰岛素和c肽水平,升高甘油三脂水平和超敏C反应蛋白阳性率。而孕期BPA暴露对母婴甲状腺激素水平无干扰效应。体外人滋养细胞株染毒实验证实印记基因IGF-2表达随BPA暴露浓度增加呈下降趋势,提示BPA暴露对胎盘、胎儿生长和代谢具有抑制作用。

摘要译文

关键词：

BPA; 上海交通大学医学院附属新华医院; 脐血清; 出生结局; 妊娠期; 内分泌疾病

学位年度：

2017

学位类型：

博士

学科专业：

儿科学

导师：

欧阳凤秀

中图分类号：

R714.256[内分泌腺病及代谢病⑨]

学科分类号：

100208[妇产科学]

D O I：

10.27307/d.cnki.gsjtu.2017.002509