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黄花蒿中青蒿素多孔淀粉微球的制备、表征及功能评价认领

被引量： 4

作者：

赵雪

学位授予单位：

东北林业大学

摘要：

青蒿素是由我国科学家屠呦呦于1971年首次从药用植物黄花蒿叶中分离纯化出来的一种内含过氧基团的倍半萜内酯化合物,其分子式为C15H22O5,也是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物。近年来研究发现,青蒿素及其衍生物在抗肿瘤、抗病毒和免疫抑制等疾病方面也具有多种生物活性。特别是在抗肿瘤方面,青蒿素及其衍生物可以靶向铁离子含量远高于正常细胞的肿瘤细胞,通过铁离子催化青蒿素的过氧桥断裂产生自由基,进而诱导癌细胞死亡。青蒿素及其衍生物表现出的对肿瘤细胞具有选择性抑制作用,可以降低对正常组织的毒副作用,同时可以逆转当前许多抗肿瘤药物已产生的多种耐药性,与传统化疗药物不存在交叉耐药现象等特点,已成为当今抗肿瘤药物研究领域的热点。然而,青蒿素难溶于水,因其水溶性极差,生物利用度低,会通过血液循环被迅速排出体外,严重阻碍了青蒿素在临床上的研究与应用。因此,目前开发青蒿素成为新型植物广谱抗癌药物的主要途径是对青蒿素的官能团进行结构修饰,合成一系列糖基化和盐基化后获得的衍生物,如蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯等。新的衍生物,在一定程度上增加了青蒿素的水溶性,但其对人体在生殖毒性和遗传毒性的作用往往存在安全性隐患。因此,本论文研究的主要内容为制备多孔淀粉负载青蒿素微球,通过具有多孔网络结构的多孔淀粉作为药物载体,利用载体多孔连通网络结构的空间限制效应,将难溶性药物以微晶态高度分散于载体的体系之中,从而改善青蒿素的溶出速率,是提高青蒿素生物利用度的关键。而后本论文对成功制备的多孔淀粉负载青蒿素微球理化性质的表征、生物利用、组织分布、体外安全性、抗疟活性及抗肿瘤活性分别进行了细致的研究和讨论。我们得到的研究结果如下所示:1.通过单因素实验方法确定了制备多孔淀粉负载青蒿素微球(ART-PS)工艺的最佳制备条件:青蒿素原药的最佳投药浓度为80 mg/mL;每1g多孔淀粉中最多可以吸附312.5 mg的青蒿素原药;多孔淀粉吸附青蒿素原药的最佳吸附时间为30 min。通过高效液相色谱检测,在最佳条件下制备的多孔淀粉负载青蒿素微球的载药量为20.37%±0.61%,包封率为81.86%±3.06%,因而具有吸附量大、载药量多的最佳制备工艺条件特征。2.通过扫描电镜检测(SEM)、比表面积的测定(BET)、红外光谱检测(FTIR)、X射线衍射检测(XRD)、差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TG)检测分别对多孔淀粉负载青蒿素微球的理化性质进行了表征分析。检测到多孔淀粉已成功负载青蒿素原药,被吸附在多孔淀粉微球孔隙中的青蒿素,可以在多孔淀粉被体内胃肠道酶降解后释放,从而发挥药效,提高了青蒿素原药的水溶性,具有化学结构没有变化、晶体结构为无定形态的理化性质特征。3.在对多孔淀粉负载青蒿素微球饱和溶解度的测定结果显示,多孔淀粉负载青蒿素微球的饱和溶解度较青蒿素原药显著提高。多孔淀粉负载青蒿素微球在水、人工胃液和人工肠液中的饱和溶解度分别为118.12 μg/mL、64.58 μg/mL和46.38g/mL;而青蒿素原药在水、人工胃液和人工肠液中的饱和溶解度分别为31.27 μg/mL、39.42 μg/mL和26.94 μg/mL;物理混合物在水、人工胃液和人工肠液中的饱和溶解度分别为25.65μg/mL、32.45μg/mL和18.90 μg/mL;青蒿素哌喹片在水、人工胃液和人工肠液中的饱和溶解度分别为46.82 μg/mL、59.71 μg/mL和41.15μg/mL,具有饱和溶解度高的水溶性特征。4.在对多孔淀粉负载青蒿素微球体外溶出的实验结果显示,在三种溶出介质中,多孔淀粉负载青蒿素微球的释放效果较青蒿素原药,物理混合物都有明显改善,与青蒿素哌喹片的溶出效果基本相当。青蒿素原药、多孔淀粉负载青蒿素微球、物理混合物和青蒿素哌喹片在水中的最终释放累积量分别24.45%、98.67%、29.17%和85.38%;在人工胃液中的最终释放累积量分别为25.72%、92.21%、27.68%和49.46%;在人工肠液中的最终释放累积量分别为23.14%、88.41%、26.09%和84.74%,具有最终释放累积量高的水溶性特征。5.在对多孔淀粉负载青蒿素微球生物利用度的研究结果显示,多孔淀粉负载青蒿素微球在大鼠体内的吸收速度明显高于青蒿素原药和青蒿素脈喹片,在给药后2 h左右,大鼠体内血药浓度达到最高值199.74 μg/mL,而青蒿素原药和青蒿素哌喹片在给药4 h后,血药浓度才达到最高值68.77 μg/mL和72.63 μg/mL,具有血药浓度高的生物利用度特征。6.在对98只大鼠给药多孔淀粉负载青蒿素微球组织分布的研究中,分别检测大鼠的心、肝、脾、肺、肾、脑,6个组织中的药物含量。结果表明,多孔淀粉负载青蒿素微球在各器官中的药物含量均高于青蒿素原药,并且比青蒿素原药在体内的停留时间更久,具有较好的组织分布特征。7.在对多孔淀粉负载青蒿素微球体外安全性的研究中,本论文对人正常肝细胞HL-7702进行探讨。结果表明,青蒿素无毒,对人正常肝细胞HL-7702的抑制效果非常低,因而具有自身无毒的体外安全性特征。8.在对多孔淀粉负载青蒿素微球的抗疟活性研究中,本论文采用SYBR Green Ⅰ法分别考察不同药物浓度对恶性疟原虫增殖的抑制情况。结果表明,多孔淀粉负载青蒿素微球肠液(ART-PS-c)、多孔淀粉负载青蒿素微球水溶液(ART-PS-h)及青蒿素哌喹片水溶液(APT-h)的 IC50 值分别为 9.23 nmol/L、13.99 nmol/L 和 15.74 nmol/L,而青蒿素原药水溶液(ART-h)由于在水中溶解度极低,经检测统计结果表明,其对疟原虫无任何杀伤作用。多孔淀粉负载青蒿素微球比青蒿素哌喹片和青蒿素原药具有更好的抗疟活性特征。9.在对多孔淀粉负载青蒿素微球抗肿瘤活性的研究中,本论文采用肝癌细胞HepG2进行探讨。MTT结果表明,联合转铁蛋白后,多孔淀粉负载青蒿素微球的抑制效果显著强于青蒿素原药,相比青蒿素表现出了更强的抗肿瘤活性特征。

摘要译文

关键词：

黄花蒿; 青蒿素; 多孔淀粉微球; 水溶性; 抗疟活性

学位年度：

2019

学位类型：

博士

学科专业：

植物学

导师：

杨逢建

中图分类号：

R283.6[剂型]

学科分类号：

1005[中医学];100801[中药资源学];100807[中药药剂学]

D O I：

10.27009/d.cnki.gdblu.2019.000049