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喜树碱纳米粒的抗肿瘤药理学研究认领

被引量： 1

作者：

姚丽萍

学位授予单位：

东北林业大学

摘要：

喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种具有显著抗肿瘤瘤活性的单萜吲哚类生物碱,最早从我国珙桐科(Nyssaceae)植物喜树(Camptotheca acuminata)中提取分离得到。20世纪七十年代,曾经掀起了针对于喜树碱的抗肿瘤研究热潮。但由于天然喜树碱水溶性差,难溶于人类生理可接受的任何溶剂,难以制成合适的剂型,因此早期临床研究主要使用了水溶性的喜树碱羧酸钠盐,但其抗肿瘤活性差,并能导致严重的毒副作用。1985年喜树碱独特的抗癌机理——抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)被发现,从而使喜树碱及其相关研究再次成为抗癌领域研究的热点。目前,研究者为使喜树碱类药物能够更好地应用于临床,一方面对喜树碱的结构进行改造和修饰,另一方面则致力于新型药物传递系统的开发研究。目前,在国际上已经有拓扑替康(topotecan,TPT)和和伊立替康(irinotecan,CPT-11)两种喜树碱类药物经FDA批准被用于癌症的临床治疗,还有一些正处于临床研发阶段。在我国目前临床应用较多的喜树碱类药物主要是羟基喜树碱注射剂及粉针剂、喜树碱软膏及贴片,科技附加值低,毒性较大,抗肿瘤活性低,因而在临床应用中受到了严重限制。因此在我国开发高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药是药学工作者的当务之急。本文对超临界反溶剂工艺(Supercritical antisolvent process,SAS)和高压匀质技术(High pressure homogenization technique)联用制备的喜树碱纳米粒(camptothecin nanoparticles,Nano-CPT)进行了抗肿瘤药理学功能综合检测,对其体外(in vitro)和体内(in vivo)抗肿瘤活性、生物利用度、组织分布特点及其抗肿瘤作用机制等相关药理学评价指标进行了深入研究,以期为研发具有自主知识产权的、高效低毒、水溶性好的喜树碱类抗肿瘤新药奠定基础。1、本文采用MTT法和体外抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ活性两种途径检测喜树碱纳米粒体外抗肿瘤活性,结果显示Nano-CPT体外抗肿瘤活性接近CPT原粉,比TPT体外抗肿瘤活性更强,其中抑制人类结肠癌HCT-8、人类前列腺癌PC-3、人类乳腺癌MCF-7生长的活性作用分别是TPT的3.3倍、4.2倍和6.4倍,并且在低浓度(≤10μM)条件下Nano-CPT对DNA拓扑异构酶Ⅰ活性的抑制作用强于CPT原药。2、体内实验研究表明,Nano-CPT单次给药急性毒性的最大耐受量(MTD)为24 mg/kg,而CPT原粉的MTD为 3 mg/kg,TPT 的MTD为 15 mg/kg,Nano-CPT的体内毒性明显低于CPT原粉和TPT。在相同给药剂量情况下,Nano-CPT对人结肠癌HCT8裸鼠异种移植瘤生长抑制率为90%以上,与阳性对照药TPT的抑瘤率基本相同,在体内具有良好的抗肿瘤活性;但是Nano-CPT在体内的毒性明显小于TPT,尤其是对于肝和肾的毒性不明显,而肝和肾也正是TPT的毒性靶向器官。3、生物利用度和组织分布研究结果表明,CPT在纳米制剂前后药代动力学参数发生了明显变化,在静脉给药过程中,延长了药物驻留时间;在灌胃给药过程中,缩短了血药浓度达峰时间。在两种给药途径中,Nano-CPT的生物利用度与CPT原药相比均为后者的3倍左右,生物利用度显著提高。同时CPT在纳米制剂前后组织分布发生了明显变化,Nano-CPT的急性毒性减弱,主要的靶向分布器官从肺变为肝,并且提高了血浆中的分布率。4、相同剂量、时间条件下,Nano-CPT、CPT原药和TPT原药三者中,Nano-CPT诱导MCF-7肿瘤细胞周期阻滞和细胞凋亡效果最好,同时Nano-CPT诱导癌细胞出现线粒体膜电位下降的效果显著提高,与其它两组有显著差异,提示线粒体途径诱导细胞凋亡可能是Nano-CPT抗肿瘤效果显著提高的主要原因。综上所述,本研究证明Nano-CPT在有效提高CPT水溶性的同时,显著的提高了CPT的生物利用度,改变了 CPT的组织分布特点,在体内外抗肿瘤活性研究中均表现出了更好的抗肿瘤活性,并且体内毒性明显降低,在很多方面甚至优于已经临床应用的TPT,因此,Nano-CPT是一种高效低毒的CPT纳米制剂,有望开发成为抗肿瘤新药。

摘要译文

关键词：

喜树碱; 纳米粒; 药理学; 抗肿瘤活性; 生物利用度

学位年度：

2012

学位类型：

博士

学科专业：

植物学

导师：

祖元刚

中图分类号：

R96[药理学]

学科分类号：

100109[医学药理学];100603[中西医结合药学];100706[药理学]

D O I：

10.27009/d.cnki.gdblu.2012.000002