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孕期邻苯二甲酸酯暴露与婴幼儿生长轨迹关联的出生队列研究：甲状腺功能的中介作用认领

被引量： 2

作者：

高慧

学位授予单位：

安徽医科大学

摘要：

目的描述孕期邻苯二甲酸酯(PAEs)暴露分布,评估多种PAEs累积暴露的健康风险。探索孕期PAEs暴露与出生胎龄和早产儿的关联,及其对婴幼儿生长发育轨迹的影响。分析母体及胎儿甲状腺功能在联结两者关联的中介作用。方法依托马鞍山优生优育队列(n=3 474),在孕早、中、晚期和分娩时进行随访并采集血清和尿样。在儿童42天龄和3、6、9、12、18、24、30和36月龄时测量体重、身高/身长、头围。高效液相色谱串联质谱法分析尿中7种PAEs代谢物浓度。电化学发光免疫分析法检测孕早、中、晚期以及脐带血清中4种甲状腺功能指标。以有尿样的3 455名孕妇为研究对象,采用几何均数及其95%置信区间(CI)描述PAEs代谢物的暴露水平。引入危害指数(HI)法,采用体积分数模型和肌酐校正模型评估多种PAEs累积暴露的健康风险。组内相关系数(ICC)及其95%CI评估累积暴露风险的时间变异性。以信息完整的3 266名单胎活产儿为研究对象。采用平滑曲线拟合PAEs代谢物浓度与出生胎龄之间的关联趋势。采用二项Logistic回归分析PAEs暴露与“早产儿(孕28～36周)”之间的关联,并采用限制性立方样条(RCS)模型分析两者之间的剂量-反应关系。排除早产、低出生体重和小于胎龄儿以及体检少于5次的儿童,以2 600对母子为研究对象,对体格测量值行年龄别体重(WAZ)、年龄别身高/身长(LAZ)和年龄别头围(HCAZ)的Z分转换。采用潜类别生长模型(LCGM)分别建立生长轨迹模型,选取最优拟合模型和类别数。以最低生长轨迹为对照,采用多元Logistic回归模型分析孕期PAEs暴露与婴幼儿不同生长轨迹之间的统计学关联,并探索性别差异及敏感窗口期。采用线性混合模型(LMM)分析孕期邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)及其3种代谢物邻苯二甲酸单(2-乙基己)酯(MEHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羟基己)酯(MEOHP)和邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氧代己)酯(MEHHP)暴露与母体及胎儿甲状腺功能的影响,中介效应检验其在联结DEHP暴露与婴幼儿WAZ生长轨迹关联中的作用。结果除了邻苯二甲酸单苄酯(MBzP)的检出率为49.4%以外,其余6种代谢物的检出率均超过98%。邻苯二甲酸单丁酯(MBP)暴露水平最高,其次是邻苯二甲酸单甲酯(MMP)、MEOHP、MEHHP、邻苯二甲酸单乙酯(MEP)和MEHP。在肌酐校正模型中,共有1 106(11.61%)个样本观察到HI值超过1。肌酐校正模型计算的HI值具有中度时间变异性(ICC值均≥0.44),而体积分数模型的HI值时间变异性较高(ICC值均≤0.14)。PAEs代谢物浓度与出生胎龄之间呈非线性关联。MMP暴露增加早产儿的发生风险。性别分层分析仅发现MMP暴露增加女婴早产儿的发生风险。按照孕期分层分析后,发现孕中、晚期MMP暴露和孕晚期MEHHP暴露增加早产儿的发生风险。RCS结果显示LMWP和MEHP暴露与早产儿发生风险之间呈现非线性的“J”型关系。WAZ的LCGM模型拟合最优为7类,从低到高将其变化轨迹定义为WAZ-1组至WAZ-7组。与WAZ-1组相比,MEP暴露增加WAZ-4组的发生风险,LMWP暴露增加WAZ-2组的发生风险,DEHP 3种代谢物(MEHP、MEOHP和MEHHP)以及HMWP暴露均增加WAZ-2组至WAZ-7组的发生风险。性别分层分析发现大多数关联在女童中仍然被观察到。探索敏感窗口期发现某些PAEs在孕早、中期暴露影响儿童生长轨迹,并未观察到孕晚期暴露的健康效应。LMM结果显示,孕期MEHP暴露与母体总甲状腺素(TT4)水平降低有关,MEOHP、MEHHP和DEHP暴露与母体总三碘甲状腺原氨酸(TT3)与TT4比值(T3/T4)升高有关。孕期MEHP和MEHHP暴露与脐带血清中促甲状腺激素(TSH)浓度呈正相关关系。孕母血清T3/T4和脐带血清中TT3水平在MEOHP、MEHHP和DEHP暴露与WAZ关联中发挥负向中介作用,母体T3/T4中介效应在总效应的比例分别27.55%、14.94%和15.97%,胎儿TT3中介效应在总效应的比例分别为22.73%、30.77%和16.56%。结论1.孕妇普遍暴露于多种PAEs,在整个孕期的累积暴露风险相当大,其中肌酐校正模型较体积分数模型更适合评估其CRA。2.PAEs暴露与胎龄呈非线性关联趋势。孕中、晚期MMP暴露增加早产儿,特别是女婴早产儿的发生风险。LMWP和MEHP与早产儿发生风险之间呈现非线性的“J”型关系。3.孕期PAEs暴露增高婴幼儿的体重生长轨迹,女童更加敏感,妊娠早期可能是其敏感窗口期。4.孕期DEHP暴露影响孕母及胎儿的甲状腺功能,主要表现为母体T3/T4比值和胎儿TSH水平升高。DEHP暴露可能是通过干扰母体T3/T4和降低胎儿TT3水平来影响婴幼儿生长轨迹。

摘要译文

关键词：

邻苯二甲酸二乙基己酯; 早产儿; 甲状腺素; 队列研究

学位年度：

2019

学位类型：

博士

学科专业：

儿少卫生与妇幼保健学

导师：

陶芳标

中图分类号：

R174[婴幼儿保健与卫生]

学科分类号：

100225[预防医学];100404[儿少卫生与妇幼保健学];100406[社会医学与健康教育学]