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三种中药材的化学成分及其生物活性研究认领

被引量： 13

作者：

胡清文

学位授予单位：

山东大学

摘要：

本论文选取三种自然资源丰富、药效明确、成药性强的代表性药用植物湖北海棠(Malus hupehensis(Pamp.)Rehd.)、无患子(Sapindus mukorossi Gaertn.)和野葛(Pueraria lobata(Willd.)Ohwi)进行了系统的化学成分及生物活性研究。利用大孔吸附树脂柱色谱法、聚酰胺柱色谱法、硅胶柱色谱法、葡聚糖凝胶柱色谱法、高效液相柱色谱法等多种分离纯化方法,从三种植物中共分离得到104个化合物(其中包括12个新化合物)。综合利用高分辨质谱、核磁共振(1D和2D)、X-射线单晶衍射、红外光谱、紫外光谱、水解反应等方法确定了所有化合物的化学结构。对分离得到的化合物进行了抗氧化活性、抗真菌活性、hSGLT2抑制活性等生物活性评价,结果显示部分化合物具有显著的生物活性。第一章我们选取了临沂山松生物制品有限公司茶山基地的制茶原料,蔷薇科(Rosaceae)苹果属植物湖北海棠(M.hupeensis)的叶子进行了化学成分研究,共分离鉴定了 22 个酚类化合物,其中化合物 5-O-β-D-glucopyranoside-4-chromanone(1)为新化合物。我们对分离到的化合物进行了 DPPH自由基清除活性评价,结果显示多数化合物具有DPPH自由基清除能力,在二氢查耳酮类化合物中,化合物3-hydroxyphloretin(7)的清除自由基能力优于依达拉奉。二氢黄酮类化合物体现了适中的自由基清除活性,其中化合物5,7,3',5',-tetrahydroxy-dihydroflavone(11)化合物自由基清除活性较为显著,优于对照药依达拉奉;黄酮类化合物抗氧化活性显著,除化合物16外,其它化合物清除自由基能力均优于对照药依达拉奉。其中化合物quercetin-3-O-α-L-rhamnoside(18)清除自由基的能力最强,与维生素E相当,化合物chrysin(14)和quercitrin(17)的自由基清除活性也非常显著。而根皮苷类化合物6的DPPH自由基清除能力明显较弱。此外,我们利用液相图谱对湖北海棠的叶子和果实进行了化学成分比较,并以从叶子中分离得到的活性化合物为参照,对果实中的成分进行了简单的指认,明确了海棠果酒发挥保健作用的物质基础。第二章选取了具有杀虫灭菌效果,应用于现代洗化用品的无患子科(Sapindaceae)无患子属植物无患子(S.mukorossi),对其果肉进行了系统的化学成分研究,并对分离得到的单体化合物进行了抗真菌活性评价及杀菌机制研究。将无患子的果肉水提物进行了系统的化学分离,共得到了 20个化合物,化合物类型主要为齐墩果酸型三萜皂苷、常春藤型三萜皂苷和羽扇豆烷型三萜皂苷,其中化合物 23-27 为新化合物:oleanolic acid 3-O-α-L-arabinofuranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosde(23)、hederagenin 3-O-5'"-O-acetyl-α-L-arabinofuranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranoside(24)、23-O-acetyl-hederagenin 3-O-β-D-xylopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranoside(25)、gypsogenin 3-O-α-L-arabinopyranosyl-(1 →3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1 →2)-α-L-arabinopyranoside(26)betulinic acid 3-O-β-D-xylopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranoside(27)。对无患子果肉中分离得到的单体化合物进行了抗真菌(白色念珠菌Candidaalbicans和红色毛癣菌Trichophyton rubrum)活性研究,活性结果表明:oleanolic acid 3-O-β-D-xylopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranoside(30)、oleanolic acid 3-O-α-L-arabinopyranoside-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranoside(31)、和 α-hederin(34)具有较好的抗真菌作用,对白色念珠菌C.albica.的MIC80值分别为16,8和16μg/mL;对红色毛癣菌T.rubrum活性的MIC80值分别为8,8和16 μg/mL。此外对其杀菌机制进行了初步研究。第三章选取了用于生产葛根汤颗粒和注射用葛根素的原料药材,豆科(Leguminosae)葛属植物野葛(P.lobata)的根,进行了系统的化学成分研究,并对分离得到的单体化合物进行了 hSGLT2的抑制活性评价。从葛根中共分离得到了62个单体化合物,涉及异黄酮、异黄酮苷、葛根苷、木脂素、生物碱等,其中包括 6 个新化合物:pulobatone A(43)、pulobatone B(44)、8-C-β-glucofuranosyl-7,3 ',4 '-trihydroxyisoflavone(45)、8-C-α-glucofuranosyl-7,3',4'-trihydroxyisoflavone(46)、8-C-β-glucofuranosyl-7,4 '-dihydroxy-3-methoxy isoflavone(47)、8-C-α-glucofuranosyl-7,4'-dihydroxy-3'-methoxyisoflavone(48)。对分离得到的单体化合物进行了 hSGLT2的抑制活性评价。本研究有助于认识中药材葛根的物质基础及其功效。此外,我们对注射用葛根素中的微量杂质进行了杂质谱分析,利用从葛根中分离得到的单体化合物,对注射用葛根素中的微量杂质进行了结构指认,这对下一步优化升级工艺,以研发出更高标准的葛根素注射剂提供了有效的数据支持。最后,我们对葛根素及注射用葛根素中的杂质进行了溶血性评价,发现葛根素及注射用葛根素中的杂质的分子本身并不是导致溶血的主要原因。本论文的创新点在于:1.首次从湖北海棠叶子中分离得到1个二氢色原酮类型的新化合物(1),并筛选出了 DPPH自由基清除活性与阳性对照药物-依达拉奉和维生素E作用相当的化合物。2.根据从海棠叶中分离的化合物对海棠果酒中的成分进行了指认。3.首次从无患子果皮中分离得到5个新的三萜皂苷类化合物(23-27),分别为齐墩果酸型、常春藤型和羽扇豆烷型。4.筛选出具有抗真菌活性的化合物并测试了化合物对白色念珠菌的时间-杀菌曲线;将75%乙醇洗脱的活性部位用于体内实验,其对小鼠阴道念珠菌病的作用与两性霉素B相当,具有进一步开发的价值。5.通过检测化合物对白色念珠菌的细胞膜通透性、胞内ROS变化及透射电镜下对加药的白色念珠菌观察,推测无患子中的化合物是通过破坏真菌细胞膜结构来起到杀菌作用。6.首次从葛根中分离得到6个异黄酮和异黄酮苷类型的新化合物(43-48),通过培养已知化合物新葛根素B(49)的晶体、对比新葛根素B与新葛根素A(50)的碳谱数据特点,辅助确定新化合物(45-48)的立体构型。7.对注射用葛根素进行了杂质研究,分离并指认出6个微量杂质的化学结构,评价了杂质及葛根素的溶血性,发现这些化合物分子本身并不是导致注射用葛根素溶血副作用的主要原因。

摘要译文

关键词：

湖北海棠; 无患子; 葛; 葛根素注射剂; 活性评价

学位年度：

2018

学位类型：

博士

学科专业：

天然药物化学

导师：

娄红祥

中图分类号：

R284.1[化学分析与鉴定]

学科分类号：

1005[中医学];100803[中药鉴定学];100804[中药化学];100805[中药分析学]

D O I：

10.7666/d.Y3518344