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电离辐射对纳米颗粒与细胞相互作用的影响及其在肿瘤治疗中的运用认领

作者：

易玄

学位授予单位：

苏州大学

摘要：

肿瘤是威胁人类健康的一种恶性疾病。手术治疗、化学药物治疗和放射治疗等手段被广泛的应用于肿瘤的临床治疗。为了克服单一治疗手段引起的毒副作用大和治疗不彻底等缺点,因此两种甚至多种治疗手段的联合使用显得尤为重要。近年来,纳米技术应用于肿瘤的联合治疗有大量的研究报道,这些研究结果指出纳米技术具有很好的临床应用潜能,此外,也有了初步的临床产品问世。同时纳米颗粒在肿瘤放射治疗中有着特有的优势,而掌握这部分的优势有利于纳米技术更好的运用于放射治疗与其他手段的联合治疗中。具体体现为在电离辐射的作用下,纳米颗粒与生物界面的相互作用尤其是纳米颗粒与细胞的相互作用可能会发生变化。而在放射治疗与其他治疗手段联合使用时,这部分的变化将进一步的影响到后续的联合治疗疗效。本博士论文首先发现了细胞在电离辐射作用后,相对于未辐照状态下,与纳米颗粒的相互作用发生了一定的改变。然后,本论文对这种现象的发生机制进行了详细的解释。根据这些现象,本论文考察了电离辐射对白蛋白纳米载药系统在肿瘤组织和细胞中的运输的影响。最后,利用上述揭示的规律,本论文合成了一系列基于硫化铜的诊疗一体化纳米探针,用于以放射治疗为基础的肿瘤联合治疗中,以进一步体现出纳米颗粒的多功能性。主要的研究结果如下:第一章:简要概述纳米颗粒在肿瘤放射治疗中的研究进展。系统介绍了纳米颗粒用于肿瘤放射增敏的现状,并在肿瘤细胞和肿瘤微环境两个层面解释了其放射增敏机制。然后,本论文对纳米材料在以放射治疗为基础的联合治疗中的研究进行了归纳。同时纳米颗粒与生物界面的相互作用是一个重要的研究环节,而当纳米颗粒被应用于放射治疗时,电离辐射的引入势必会对这一相互作用的原有方式产生影响,本章节对这方面也进行了简介。最后具体阐明本博士论文的选题依据与研究内容。第二章:电离辐射对纳米颗粒与细胞相互作用的影响及其机制研究。本论文以白蛋白纳米粒、脂质体纳米粒、金纳米粒和硅纳米粒为模式纳米颗粒,并选择实验室多种肿瘤细胞,研究在有无电离辐射作用下,肿瘤细胞对纳米颗粒的摄取和外排的区别。本论文发现电离辐射作用后,肿瘤细胞明显增加了对所选纳米颗粒的摄取,同时减少了对其的外排。之后,本论文从电离辐射改变细胞的细胞周期和改变细胞中与纳米颗粒摄取相关的蛋白Caveolin-1的表达量这两个方面对其中的机制进行了解释。这个现象的发现有利于支撑纳米颗粒运用于以放射治疗为基础的肿瘤联合治疗中,具有很大的基础医学和临床医学指导意义。第三章:电离辐射对白蛋白载药系统体内运输的影响及其在肿瘤治疗中的运用。首先,在细胞和组织水平,电离辐射作用后肿瘤细胞中Caveolin-1蛋白的表达量上调了,而Caveolin-1的表达量与细胞对纳米颗粒的摄取有着直接的关系。在细胞水平上表现为电离辐射处理后的肿瘤细胞增加了对白蛋白纳米载体的摄取。在动物水平上表现为辐射后肿瘤组织将更长时间的将白蛋白纳米载体滞留在肿瘤内部。然后,根据以上的研究,本论文使用白蛋白与治疗性放射性核素(131I),化疗药物（紫杉醇）和血管抑制剂（舒尼替尼）分别形成纳米药物,联合X射线用于肿瘤的联合治疗。证明先给予局部放疗再给予系统性药物的治疗疗效明显优于先给予系统性药物再给予局部放疗的治疗疗效。最后,本论文发现电离辐射可以破坏肿瘤血管,这使得用具有凝血靶向功能的A15多肽修饰的白蛋白纳米载体在辐照后肿瘤内的进一步富集,增强白蛋白药物在肿瘤联合治疗中的效果。第四章:黑色素包裹的硫化铜纳米粒在肿瘤联合放化疗中的运用。考虑到白蛋白纳米颗粒功能相对单一,本论文构建了一系列基于硫化铜的新型诊疗一体化纳米探针以进一步体现出纳米颗粒的多功能性。在该章节中,合成了以黑色素为模板的硫化铜纳米颗粒（CuS@Melanin）,并通过PEG修饰使其获得了很好的生物稳定性。借助其较大的疏水表面,CuS@Melanin-PEG可以装载大量的化疗药物-阿霉素。更为重要的是在电离辐射的作用下,肿瘤细胞不仅增加了对CuS@Melanin-PEG的摄取和减少对其外排,而且也增加了装载在CuS@Melanin-PEG的DOX的摄取和减少对其外排。此外,CuS@Melanin-PEG还可以用于肿瘤细胞的辐射增敏和肿瘤组织的近红外光光声成像以体现出其多功能性。这些都有利于该新型纳米颗粒在肿瘤联合放化疗中的运用。第五章:碘掺杂硫化铜纳米粒在肿瘤联合内放射-光热治疗中的运用。肿瘤治疗中,肿瘤细胞的转移是导致治疗失败的首要原因。对于转移瘤的治疗,外放射治疗由于缺乏对肿瘤靶区的清楚勾勒,使其运用受到了限制。而内放射治疗作为一种全身性治疗手段在转移瘤的放射治疗中有着重要体现。同时光热治疗是一种新型的肿瘤治疗手段,具有安全性高和肿瘤消融彻底等优点,从而使其得到了广泛的关注。本论文将治疗性的放射性核素131I成功掺杂到硫化铜纳米晶格中,并通过PEG修饰后使得其具有很好的生物相容性。利用具有较好光热转换效率的硫化铜和稳定掺杂的放射性碘,碘掺杂硫化铜纳米粒可用于淋巴转移瘤的CT/核素成像引导的联合内放射-光热治疗。更为重要的是本论文发现131I的掺杂增加了肿瘤细胞对硫化铜颗粒的摄取,而进入肿瘤细胞的硫化铜纳米粒的数量越多,其对肿瘤的光热治疗效果越好。这提示:电离辐射改变了肿瘤细胞与具有光热转换能力的纳米颗粒的相互作用,这将有利于肿瘤的放射治疗和光热治疗的联合。综上所述,本论文揭示了电离辐射对纳米颗粒与细胞相互作用的影响规律:电离辐射通过改变细胞的细胞周期和增加细胞中与纳米颗粒摄取相关的Caveolin-1蛋白的表达,使得细胞增加了对纳米颗粒的摄取并减少了对其外排。利用这一规律,纳米药物可以更好的被运用于肿瘤的联合治疗中。本论文的结果对辐射纳米医学的研究具有很好的参考价值,并且激励了纳米药物在临床上的进一步发展。

摘要译文

关键词：

电离辐射; 纳米颗粒; 细胞摄取; 细胞外排; 白蛋白; 硫化铜

学位年度：

2018

学位类型：

博士

学科专业：

放射医学

导师：

柴之芳杨凯

中图分类号：

R730.5[肿瘤治疗学]

学科分类号：

1002[临床医学]