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菝葜皂苷元衍生物的合成及生物活性评价研究认领

作者：

王文豹

学位授予单位：

沈阳药科大学

摘要：

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性中枢神经退行性疾病,是老年期痴呆最常见的一种类型。虽然AD的发病机制并不完全明确,但多项研究表明其主要与β淀粉样蛋白聚集、乙酰胆碱缺失、tau蛋白磷酸化及氧化应激等相关。β淀粉样蛋白在脑内异常沉积是AD发生和发展的中心环节,研究开发Aβ聚集抑制剂是AD药物研发工作者的主要关注点之一。天然产物一直是活性先导化合物甚至是药物的重要来源,以天然产物的药效骨架和母核开展结构改造研究从而获取结构新颖、药理活性增强及成药性改善的先导化合物或候选药物,是新药研发的重要途径之一。为此,从天然产物中寻找治疗AD的药物成为国内外学者争先关注的热点。中药知母为百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)的干燥根茎,具有改善老年性痴呆、学习记忆障碍、抗肿瘤、抗抑郁和抗炎等多种药理活性。菝葜皂苷元(Sarsasapogenin,SG)为中药知母改善神经退行性疾病的主要活性成分,其在治疗AD方面的研究得到越来越多的关注。近年来,菝葜皂苷元衍生化研究也引起了科研工作者的兴趣。本文以菝葜皂苷元为母体化合物,以计算机辅助药物设计中的分子对接技术为指导,对其进行合成多样化研究,通过引入不同的药效片段以期寻找到活性更好的抗AD药物候选物。对其C3位和F环进行结构修饰,设计合成了 86个衍生物,其中57个衍生物为未见文献报道的新化合物,所得系列衍生物的结构经1H NMR、13C NMR、MS等分析手段进行了确认。药理结果表明,菝葜皂苷元三氮唑杂合体具有较好的Aβ聚集抑制活性,其中活性较好的化合物47和52在50μM浓度下对SH-SY5Y细胞没有表现出明显的毒性,此外,化合物47和52对H2O2诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤具有一定的保护活性,进一步的体内实验结果表明化合物47和52可以显著改善Aβ致痴呆小鼠的学习记忆能力,组织切片染色实验结果表明化合物47和52可以减少Aβ对海马区的神经元所造成的毒性,Westernblot实验结果表明化合物47和52具有的体内神经细胞保护作用可能是通过上调Bcl-xl,pro-caspase3和PARP的表达水平,下调Bax和cleaved PARP的表达水平来阻止神经细胞发生凋亡。此外,我们对部分菝葜皂苷元衍生物进行了细胞毒活性测试,其中,A系列衍生物33和D系列衍生物63具有较好的细胞毒活性,并对它们进行了初步的抗肿瘤作用机制研究。化合物33可以引起MCF-7细胞的G2/M期阻滞和诱导MCF-7细胞发生凋亡。化合物63可以抑制MCF-7细胞的克隆形成和通过线粒体途径诱导MCF-7细胞发生凋亡。

摘要译文

关键词：

阿尔茨海默病; 计算机辅助药物设计; 菝葜皂苷元衍生物; β淀粉样蛋白; 抗肿瘤活性

学位年度：

2018

学位类型：

博士

学科专业：

天然药物化学

导师：

宋少江王绍杰

中图分类号：

R284[中药化学]

学科分类号：

1005[中医学];100801[中药资源学];100804[中药化学]

D O I：

10.27330/d.cnki.gsyyu.2018.000041