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以邻氨基苯甲酸为骨架的FXa抑制剂的设计、合成及其生物活性研究认领

作者：

王文智

学位授予单位：

沈阳药科大学

摘要：

Xa因子在凝血系统中发挥着关键作用并已经成为抗凝领域的一个很有前景的靶点。本论文详细介绍了 FXa在血栓形成过程中所起的作用、FXa抑制剂与其结合方式及近年来不同结构类型中具有代表性的FXa抑制剂的研究进展。在此基础上,重点阐述了 1,2-取代苯环类化合物的设计、合成及抗凝活性研究。本论文以达瑞沙班(Darexaban)为先导化合物,并参考利伐沙班(Rivaroxaban)结构特征及其与靶点结合的方式,同时通过研究并总结文献报道的不同结构类型的FXa抑制剂的结构特点,分析其与靶点的结合方式,设计并合成了一系列以1,3-取代苯环和邻氨基苯甲酸为骨架的化合物,基于活性测试结果,选定邻氨基苯甲酸为骨架的化合物进行重点开发,分别对目标化合物的P1基团、P4基团和苯环上取代基进行考察,设计并合成了以1,3-取代苯环为骨架的化合物16个、以邻氨基苯甲酸为骨架的化合物59个,共75个化合物。所合成的化合物均未见文献报道,其结构经MS或HRMS和1H NMR确证。对阳性药利伐沙班(Rivaroxaban)的合成工艺进行了研究,并进行了工艺优化,使总收率达到36.3%,终产品纯度达到99.6%,并针对工艺产生的3个主要杂质进行了合成。对目标化合物合成过程中的关键中间体1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮的合成工艺(Ullmann偶合反应)进行了优化及改进,使其收率较好、纯度较高。同时针对合成不同结构类型的目标化合物所用到的两步酰化反应分别进行了优化及改进。选用Xa因子体外抑制活性试验、凝血酶原时间实验和Ⅱa因子体外抑制活性试验,分3个层次对所合成的目标化合物进行了体外抗凝活性筛选,其中B2、C2、C6、C9和C13,共5个目标化合物活性较好,部分活性测试结果甚至优于阳性药达瑞沙班(Darexaban),具有深入研究价值。针对活性测试结果较好且具有一定结构特点的目标化合物B2、C9和C13,对其进行了分子虚拟对接实验,得到化合物与Xa因子活性位点的结合方式。根据化合物的抗凝活性测试结果,对目标化合物的构效关系进行初步的探讨与总结,为后期的进一步研究奠定了理论基础。

摘要译文

关键词：

血栓形成; 抗凝; 以邻氨基苯甲酸为骨架的化合物; 达瑞沙班; 体外抗凝活性; 分子虚拟对接; 构效关系

学位年度：

2018

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

许永男

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27330/d.cnki.gsyyu.2018.000071