芳基苄基（亚）砜类化合物的设计合成和抗肿瘤与抗辐射活性评价研究-文献详情-维普官网

文献检索

任意字段

文献信息

任意字段
主题词
篇关摘
篇名
关键词
摘要
作者
第一作者
作者单位
刊名
中图分类号
学科分类号
DOI
基金

智能检索

高级检索

检索历史

芳基苄基（亚）砜类化合物的设计合成和抗肿瘤与抗辐射活性评价研究认领

被引量： 2

作者：

唐林

学位授予单位：

军事科学院

摘要：

恶性肿瘤已经严重威胁人类的生命和健康。癌症的传统治疗已经大大改善了癌症病人的预后和生存率,但是也存在很多缺点和不足,手术治疗创伤大,化疗和放疗在消灭肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞。这些缺点限制了传统疗法在癌症治疗中的应用。因此,研发出特异性的靶向抗肿瘤药物十分必要。靶向治疗是癌症防治的一种新方法,具有特异性强,副作用少等优点,比传统疗法更具优势。暴露在电离辐射中,可能会对机体造成严重损伤,比如导致急性放射性综合征;或着对健康造成长期影响,如癌症或肺纤维化。Ex-RAD(ON 01210.Na)是美军放射生物学研究所(Armed Forces Radiobiology Research Institute)联合美国昂科诺瓦制药公司(Onconova Therapeutics,Inc)研发的一种小分子辐射防护剂,作用于ATM-p53信号通路,为反式-4-羧酸基苯乙烯基-4-氯苯甲基砜的钠盐。与大多数辐射防护剂不同,Ex-RAD不是一种自由基清除剂,也和细胞周期的阻滞无关。现有的实验数据表明,Ex-RAD具有一种新型的辐射保护机制,抗辐射的作用与DNA损伤通路修复相关。在体内和体外实验研究中,Ex-RAD都表现出良好的抗辐射活性。Rigosertib(ON 01910.Na)是美国昂科诺瓦制药公司开发的抗癌药物,为一种小分子非ATP竞争抑制剂,能同时抑制P13K和PLK信号通路,化学名称为:2-[(2-甲氧基-5-{[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯磺酰基]甲基}苯基)氨基]乙酸钠。Ex-RAD和Rigosertib的结构较为类似,都属于苄基苯乙烯基砜类化合物。我们前期以Ex-RAD为先导化合物,设计合成了102个苄基芳基(亚)砜类化合物,发现它们有一定的酪氨酸激酶抑制活性,在此基础上并结合Rigosertib的结构特点,本文进一步设计合成了66个新化合物。本文深入评价了这168个化合物的蛋白酪氨酸激酶抑制活性、肿瘤细胞增殖抑制活性以及抗辐射活性。主要研究结果如下:1.对前期合成102个化合物的蛋白酪氨酸激酶活性进行复筛并评价了对肿瘤细胞增殖抑制活性。结果表明,苄基2-吲哚酮(亚)砜类化合物(编号:TL001-TL056)对蛋白酪氨酸激酶活性的抑制作用很强,大部分化合物的IC50值均低于10μM;但是仅苄基2-吲哚酮亚砜类化合物对肿瘤细胞的增殖表现出较强的抑制作用,其中化合物TL019(6j)和TL029(6o)同时具有较好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。2.在前期合成的活性化合物结构基础上,并结合阳性化合物药效团规律,本文进一步设计合成了66个新化合物,包括50个苄基2-吲哚酮(亚)砜类化合物和16个苄基2-萘基(亚)砜类化合物,对所有目标化合物均进行了结构确证。3.对66个新化合物的蛋白酪氨酸激酶活性和肿瘤细胞增殖抑制活性分别做了评价。结果表明:2-吲哚酮硫醚类化合物(编号:10a-10p)无明显的蛋白酪氨酸激酶抑制活性,但是肿瘤细胞增殖抑制活性很强;2-吲哚酮砜类化合物(编号:12a-12r)的蛋白酪氨酸激酶抑制活性较弱,同时也无明显的肿瘤细胞增殖抑制活性;2-吲哚酮亚砜类化合物(编号:11a-11q)同时具有很强的蛋白酪氨酸激酶活性和较好肿瘤细胞增殖抑制活性。而大部分苄基2-萘基含硫化合物(编号:17-22)都有很强的肿瘤细胞增殖抑制活性,苄基2-萘基砜类化合物22a-1和22d-1的活性最强,其中化合物22a-1对人宫颈癌细胞(HeLa)和人肝癌细胞(HepG2)的增殖抑制活性优于Rigosertib,化合物22d-1对人舌癌细胞(SCC-15)的增殖抑制活性优于Rigosertib,有待深入研究。4.对目标化合物的抗辐射活性做了评价。结果表明,在苄基萘基(亚)砜类化合物(编号:TLN01-TLN56)中,化合物TLN07,TLN13,TLN19,TLN31,TLN32,TLN35,TLN38,TLN39和TLN48表现出了良好的抗辐射活性,其中化合物TLN35活性最强。在体内实验中,化合物TLN35可以明显提高细胞辐照后的存活率,减轻辐射诱导的DNA损伤;在体外实验中,化合物TLN35不仅能显著提高小鼠辐照后的30天存活率,而且可以显著改善小鼠辐照后外周血全血细胞减少的症状。化合物TLN35属于苄基2-萘基亚砜类化合物,具有明显抗辐射活性,体内外实验研究都表明化合物TLN35的抗辐射活性明显优于Ex-RAD,在改善辐射所致的外周血全血细胞减少症状方面更是优于尼尔雌醇,值得进一步研究。本文共筛选了168个芳基苄基(亚)类化合物,发现2个新化合物在细胞水平上的抗肿瘤活性与阳性化合物Rigosertib相当;发现TLN35在细胞以及动物水平上的抗辐射活性强于阳性化合物Ex-RAD。探讨了抗肿瘤和抗辐射作用的规律,初步揭示了相应的构效关系。本文为研发抗肿瘤药物和抗辐射药物奠定了实验基础,并有重要的理论意义和应用价值。

摘要译文

关键词：

Ex-RAD; 设计合成; (亚)砜类化合物; 抗肿瘤; 抗辐射

学位年度：

2018

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

王林

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]