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P450酶活性中心催化有机阻燃剂和多环芳烃转化机制的计算模拟认领

被引量： 5

作者：

傅志强

学位授予单位：

大连理工大学

摘要：

细胞色素P450酶催化转化是多数外源化合物在生物体内代谢消除的重要途径。P450酶代谢转化能够起到解毒作用,使污染物极性增强,促进其排泄过程;然而,反应过程的中间体或产物可能易与生物大分子(如蛋白质、核酸)结合产生毒性增强效应。因此,研究P450酶的代谢反应机制对评价有机污染物的生物转化归趋、毒理效应和健康风险具有重要意义。基于活体动物和试管实验等传统方法探究P450酶代谢转化过程面临动物伦理、耗时费力、依赖设备、化学标准品缺乏等困境,难以捕捉和定性高活性反应中间物种,难以满足数量巨大且不断增长的有机化学品生态风险评价的客观需求。因此,有必要发展外源化合物的P450酶代谢转化路径和产物的预测方法。随着量子化学理论方法的快速发展以及计算机性能的高速提升,计算模拟已成为解决上述问题的重要手段,在预测有机物的理化性质、环境转化路径和产物分布、动力学等方面具有优势。已有P450酶催化反应机制的研究主要集中于常规化学底物(如烷烃、苯等)、内源激素、药物分子等。相比之下,种类众多且结构各异(烷基、芳基、卤代)的环境有机污染物的P450酶代谢转化机制仍有待揭示。本研究采用计算模拟方法,考察了 P450酶活性中心(Compound Ⅰ)催化典型阻燃剂和多环芳烃类污染物的代谢转化机制,揭示了 Compound Ⅰ催化转化多溴联苯醚(PBDEs)生成二羟基化(di-HO-PBDEs)和多溴二苯并二噁英(PBDD)产物的分子机制,预测了典型有机磷系阻燃剂(OPFRs)被Compound Ⅰ代谢转化的路径和产物,阐明了多环芳烃(PAHs)被Compound Ⅰ代谢活化反应特征及其与P450酶的结合模式,具体研究内容和结论如下:(1)采用量子化学密度泛函理论(DFT)计算,以2,2',4,4'-四溴联苯醚(BDE-47)为模型化合物研究了 PBDEs被Compound Ⅰ催化转化的机制,发现PBDEs首先被Compound Ⅰ氧化产生羟基化产物(HO-PBDEs)。苯环碳原子π加成是反应的限速步骤,PBDEs未取代碳原子是优势反应位点,且低溴代PBDEs更容易反应。与PBDEs羟基化机制不同,di-HO-PBDEs需要以HO-PBDEs为先导底物,通过Compound Ⅰ催化的HO-PBDEs酚羟基摘氢和羟基反弹机制生成。二羟基化过程不涉及环氧化物中间体,解释了环氧化物水解酶对反应结果无影响的实验现象。计算发现仅有异环di-HO-PBDEs(OH连接醚键邻位和间位碳原子)能进一步代谢成PBDD:di-HO-PBDEs与Compound Ⅰ发生酚羟基摘氢反应,生成的二酮中间体经芳基双自由基偶联机制生成HO-PBDD。产物结构已被PBDEs大鼠肝微粒体代谢实验证实。(2)基于DFT计算和分子对接方法,以磷酸三苯酯(TPHP)、三(2-丁氧乙基)磷酸酯(TBOEP)和三(1,3-二氯-2-异丙基)磷酸酯(TDCIPP)为模型化合物,预测了 OPFRs被Compound Ⅰ代谢转化的机制。发现TPHP发生苯环羟基化,TBOEP和TDCIPP发生烷烃羟基化。OPFRs的代谢反应活性具有结构依赖性,反应由易到难的次序为:烷基取代(TBOEP)>芳基取代(TPHP)>氯烷基取代(TDCIPP)。TPHP苯环羟基化产物与TBOEP/TDCIPP烷烃羟基化产物的二次代谢反应机制各有差异,预测的主要产物与他人试管实验的结果相符。揭示了 TPHP经质子穿梭形成para-HO-TPHP及OPFRs经O-脱烷基/芳基反应生成相应的二酯类产物(DPHP,BBOEP,BDCIPP)的新机制。还发现磷酸二酯类产物的进一步代谢过程受到分子解离形态的影响,离子化使得DPHP和BDCIPP反应活性增强,但显著降低BBOEP的反应活性。(3)基于DFT计算和分子对接方法,研究了 Compound Ⅰ催化16种美国环保局优先控制PAHs的代谢反应,并考察了人CYP1A2酶与PAHs的结合过程。发现Compound I与16种PAHs芳烃碳原子的π加成反应具有位点选择性。在五种可能产物(环氧化物、四面体加和物、环己烯酮、N-质子化中间体和羟基化产物)中,环氧化物是主要的中间产物。发现6种致癌性PAHs(窟、茚并[1,2,3-c,d]芘、苯并(g,h,i)芘、二苯并(a,b)蒽、苯并(a)芘和苯并(a)蒽)K区碳原子与Compound Ⅰ的π加成反应能垒和显著小于其他区域,容易生成K区环氧化物,与前人代谢实验结果一致。分子对接计算发现PAHs与CYP1A2的结合作用主要取决于PAHs的环数目和疏水性(Kow)。6种致癌性PAHs的M区原子与CYP 1A2活性中心距离最近,阐明了双区理论中M区最容易被代谢的原因。

摘要译文

关键词：

计算毒理学; 细胞色素P450酶; 多溴联苯醚; 有机磷系阻燃剂; 多环芳烃

学位年度：

2017

学位类型：

博士

学科专业：

环境工程

导师：

陈景文

中图分类号：

X131[环境污染化学]

学科分类号：

070308[能源化学];080707[能源环境工程];083001[环境科学]