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BABAM1在乳腺癌细胞中通过PHGDH影响丝氨酸合成通路认领

作者：

吴頔

学位授予单位：

厦门大学

摘要：

癌症已经成为威胁人类健康的最大隐患,而环境(含生活方式)与遗传因素的交互作用成为重要因素。在癌谱中,乳腺癌占据女性肿瘤的首位,利用生态毒理学技术揭示其细胞生物学通路具有重要科学价值。伴随着丝氨酸合成通路在癌症细胞中维持能量供应与提供生物大分子合成原料的重要性被揭示出来,肿瘤细胞对丝氨酸所特有的依赖性也呈现在人们面前,成为近年来的研究热点。而BABAM1基因在细胞中本身作为BRCA1基因的DNA链断裂修复复合体的组成部分,其在细胞代谢中的功能却并不明了。本文首先通过免疫共沉淀与蛋白组学手段,筛选出与BABAM1基因相互作用的基因PHGDH——这一在丝氨酸合成通路中一个重要的限速酶。随后通过分子生物学手段进一步阐述了当处于葡萄糖能量供应不足时,BABAM1增强其VWFA功能域与PHGDH的结合能力,上调PHGDH的催化活性并加快丝氨酸合成的现象,且二者的结合能力可能受到PKC ζ磷酸化的调控。而后使用同位素标记的13C6-葡萄糖和13C5,15N2-谷氨酰胺的代谢产物流示踪手段,通过离子对色谱一静电场轨道肼高分辨质谱(LC-Orbitrap MS)对带有同位素标记的代谢终产物的分析。当BABAM1受到抑制时,由于干扰了正常PHGDH活性的行使,使乳腺癌细胞无法通过丝氨酸合成通路由谷氨酰胺向三羧酸循环提供细胞所需要的能量。同时显著降低谷胱甘肽还原型/氧化型比值这一衡量细胞内还原力的重要指标,使肿瘤抗氧化损伤能力减弱。最终证明BABAM1在乳腺癌细胞中对丝氨酸合成通路的重要作用,并为日后乳腺癌的临床治疗与药物研发提供了新的思路。

摘要译文

关键词：

BABAM1; PHGDH; 三阴性乳腺癌

学位年度：

2017

学位类型：

博士

学科专业：

细胞生物学

导师：

王重刚

中图分类号：

R737.9[乳腺肿瘤⑨]

学科分类号：

1002[临床医学]

D O I：

10.27424/d.cnki.gxmdu.2017.000016