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孕妇尿中邻苯二甲酸酯代谢产物的形态研究及孕期邻苯二甲酸酯暴露与新生儿出生结局的关联性研究认领

被引量： 9

作者：

朱应双

学位授予单位：

华中科技大学

摘要：

邻苯二甲酸酯(Phthalates/Phthalic acid esters,PAEs),又称酞酸酯,是一类常见的环境内分泌干扰物,常作为增塑剂和软化剂应用于各种工业产品和护理用品中。由于PAEs在产品中不与基质分子共价键结合,随着时间的推移很容易由产品中迁移至环境中,造成食物、水以及空气等介质的污染。研究发现,PAEs可通过多途径进入人体,主要包括摄入在加工和包装过程中被污染的食物和水、使用护肤品后经皮吸收以及空气吸入等。来自世界范围的多项研究发现人体尿液中PAEs代谢产物的检出率大于90%,提示人类普遍暴露于PAEs。目前的研究表明,PAEs具有生殖毒性,而孕妇和婴幼儿作为易感人群,对PAEs暴露尤为敏感。目前的流行病学研究都采用总态(游离态+结合态)PAEs代谢产物浓度作为PAEs内暴露评价指标,而有研究表明游离态PAEs代谢产物经葡萄糖醛酸化过程生成结合态产物排出体外是PAEs的一种主要解毒途径,因此游离态PAEs代谢产物相比于结合态可能更具有生物活性,可用来反映人体暴露的生物有效剂量。这一点在动物研究中也有所证实,研究发现游离态MBP的睾丸损伤效应比总态MBP更为明显。此外,结合态化合物不易穿过胎盘屏障,而游离态化合物可自由通过胎盘屏障。在动物和人群研究中也都发现,羊水中的PAEs代谢产物主要以游离态的形式存在。因此,某种程度上游离态PAEs代谢产物浓度可以用来更好地反映机体和胎儿宫内暴露的生物有效剂量。然而,目前关于孕妇人群尿液中PAEs代谢产物的游离态和结合态存在形式的研究几乎没有,尿中游离态PAEs代谢产物是否具有作为暴露标志物的潜在价值还需要进一步研究。有研究表明PAEs代谢产物能够通过胎盘由母体转运到胎儿体内,并且已经在脐带血、胎粪和羊水中检测到PAEs代谢产物,表明胎儿宫内存在PAEs暴露。PAEs作为一种环境内分泌干扰物,可影响母体和胎儿的内环境稳态,影响胎儿的正常生长发育和新陈代谢,进而导致不良出生结局的发生。目前有研究报道孕期PAEs暴露水平与新生儿出生体重、出生身长等相关,但研究证据有限,结论也不一致,且研究大多存在很多不足之处,需要进一步的研究。此外,毒理学证据表明PAEs可对下丘脑-垂体-甲状腺轴的多个环节起到干扰作用,影响机体的甲状腺激素稳态。而保持甲状腺激素稳态对于胎儿的能量代谢及其生长发育尤为重要。目前有流行病学研究发现孕期PAEs暴露可影响母亲体内的甲状腺激素水平,但对新生儿甲状腺激素稳态影响的研究还十分有限。本研究旨在通过检测较大样本量孕妇尿液中的PAEs代谢产物含量,初步评价我国孕妇人群PAEs的内暴露水平及其影响因素。同时通过检测孕妇尿液中不同形态(游离态和结合态)的PAEs代谢产物,研究不同种类的PAEs代谢产物在尿液中的主要存在形式。此外,本研究将结合巢式病例对照研究和队列研究分析孕期PAEs暴露与出生结局的关系,并在队列研究的基础上进一步分析孕期PAEs暴露与新生儿促甲状腺激素(Thyroid-stimulatinghormone,TSH)水平的关系,探讨其可能的作用机制。第一部分孕妇人群邻苯二甲酸酯的内暴露水平及其影响因素研究目的:本部分研究基于较大样本人群初步评价武汉地区孕妇人群的PAEs内暴露水平,同时对可能影响孕期PAEs暴露水平的因素进行分析。方法:基于健康宝贝出生队列人群,本部分研究随机选取了 1002名在2014年间募集的武汉市孕妇,并收集了其孕晚期的尿液样本。采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测了孕妇尿液中的七种PAEs代谢产物(MMP、MEP、MBP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MEHP)的浓度。同时结合调查问卷和病例资料获得孕妇的人口学特征、社会经济状况以及生活方式等数据,应用单因素方差分析对孕期PAEs暴露的可能影响因素进行分析。结果:对1002名孕妇尿液中七种PAEs代谢产物的检测发现,除了 MEHP的检出率为80%外,其它几种代谢产物的检出率均在97%以上(97.4%-99.9%)。在所有的PAEs代谢产物中,MBP的浓度最高,其肌酐校正后的中位数浓度为206μg/g Crea,其余代谢产物的中位数浓度依次为20.3 μg/g Crea(MMP),17.6 μg/g Crea(MECPP),15.8 μg/gCrea(MEHHP),15.0μg/gCrea(MEP),13.8 μg/gCrea(MEOHP)以及3.14μg/gCrea(MEHP)。单因素方差分析结果显示,孕期不同种类的PAEs暴露的影响因素不尽相同,主要和孕妇受教育程度(MEP和∑DEHP)、孕前BMI(MEP)、产次(MEP)、孕期被动吸烟(MEHOP、MBP和∑LMW)以及样本收集季节有关。结论:尿中PAEs代谢产物检出率较高,提示武汉孕妇人群普遍暴露于PAEs中,且其暴露水平受到多种因素的影响,如母亲的受教育程度、孕前BMI、产次、孕期被动吸烟以及样本收集季节等因素。第二部分孕妇尿液中邻苯二甲酸酯代谢产物的两种形态的研究目的:本部分通过测定尿液中游离态和总态(游离态+结合态)PAEs代谢产物的浓度,研究不同PAEs代谢产物在孕妇体内的葡萄糖醛酸化水平以及其在尿液中的主要存在形式,并分析其相应的影响因素。方法:本研究在健康宝贝出生队列中随机选取了 293名于2012至2014年期间募集的武汉市孕妇。通过问卷调查和病例资料获得孕妇的基本信息。采用UPLC-MS/MS法对孕妇孕晚期尿液中的游离态和总态PAEs代谢产物浓度分别进行检测。计算游离态PAEs代谢产物浓度占总态代谢产物浓度的百分比(free%,如MEP%),并采用单因素方差分析法分析孕妇尿液中游离态PAEs浓度以及其百分比大小的影响因素。结果:孕妇尿液中各游离态PAEs代谢产物的检出率分别为81.2%(MMP),81.2%(MEP),78.2%(MBP),100.0%(MECPP),81.9%(MEHHP),92.8%(MEOHP)。在游离态代谢产物中,MBP浓度最高,其肌酐校正的中位数浓度为10.μg/gCrea,其余游离态代谢产物的中位数浓度依次为6.18μg/gCrea(MMP),8.19μg/gCrea(MECPP),4.47μg/g Crea(MEP),1.26μg/g Crea(MEHHP),1.02μg/g Crea(MEOHP)。DEHP代谢产物中MECPP的游离态浓度百分比(中位数:67.0%)最高,其余两种代谢产物MEHHP%和MEOHP%分别为9.6%和11.0%。短链PAEs中MEP的游离态浓度百分比(52.4%)最高,其次为MMP%(40.7%),MBP%最低(9.0%)。单因素方差分析结果显示,孕期不同PAEs游离态代谢产物浓度的影响因素主要有孕妇受教育程度、孕前BMI、产次以及样本收集季节。结论:本研究首次报道了孕妇人群尿液中的游离态和总态PAEs代谢产物水平。研究发现不同种类的PAEs代谢产物在尿液中的主要存在形式不同,其中MECPP、MEP和MMP以游离态和结合态两种形式共存,MEHHP、MEOHP和MBP则主要以结合态形式存在。此外,孕妇尿中PAEs代谢产物游离态浓度与孕妇的受教育程度、孕前BMI、产次以及样本收集季节有关。第三部分孕期邻苯二甲酸酯暴露与出生结局及新生儿促甲状腺激素水平的关联性研究目的:研究孕期PAEs暴露与低出生体重的关系,并进一步在队列研究中分析孕期PAEs暴露水平与出生体重、出生身长以及新生儿促甲状腺激素水平的关系,探讨PAEs暴露对胎儿生长发育的影响。方法:基于出生队列人群,选取114例低出生体重儿,并以母亲年龄和新生儿性别作为匹配变量,按照1:3匹配对照组(342例正常出生体重儿)。利用UPLC-MS/MS法检测孕妇孕晚期尿液中PAEs代谢产物浓度,并采用条件logistics回归模型分析孕期PAEs暴露水平与低出生体重的关系。基于出生队列人群,随机选取了 1002例母亲-新生儿,这部分研究人群和第一部分中的研究人群相同。新生儿的出生结局资料从病历上获得,并根据二十一世纪国际(INTERGROWTH-21st)胎儿、新生儿生长发育标准对出生体重进行基于孕周的标化处理,得到出生体重Z评分。采用多元线性回归模型分析孕期PAEs暴露水平与出生体重、出生身长及庞氏指数的关系。同时在此队列研究的基础上选取有新生儿促甲状腺激素检测数据的新生儿(N=973),采用多元线性回归模型分析孕期PAEs暴露水平与新生儿促甲状腺激素水平的关系。结果:(1)孕期邻苯二甲酸酯暴露与低出生体重的病例对照研究:logistics回归模型分析结果显示,未校正混杂因素之前,在男孩中,母亲尿液中MEHP和∑DEHP浓度与低出生体重发生风险之间的关联具有统计学意义(MEHP:OR=1.34,95%置信区间:1.08,1.67;∑DEHP:OR= 1.46,95%置信区间:1.03,2.08)。在校正了混杂因素之后,在男孩和女孩中均未观察到孕期PAEs暴露与低出生体重之间的相关性。(2)孕期邻苯二甲酸酯暴露与新生儿出生体重、出生身长及庞氏指数的关联性研究:多元线性回归的分析结果显示,在男孩中,校正了混杂因素之后,母亲尿中DEHP代谢产物(MECPP和MEOHP)以及EDEHP浓度与出生体重、出生体重Z评分呈正相关。且交互作用分析发现,部分PAEs代谢产物与出生体重、出生体重Z评分的关系在男孩和女孩中不同,差异具有统计学意义(MECPP:Psex-interaction=0.038;MEOHP:Psex-interaction=0.037)。此外,在男孩中,校正了混杂因素之后,母亲尿中自然对数转换后的MECPP浓度每增加一个单位,庞氏指数增加0.25kg/m3(95%置信区间:0.03,0.47kg/m3)。在女孩中,校正了混杂因素之后,孕期PAEs暴露与出生结局之间的关联无统计学意义。(3)孕期邻苯二甲酸酯暴露与新生儿促甲状腺激素水平的关联性研究:多元线性回归的分析结果显示,校正了混杂因素之后,在男孩中,与MEP低暴露组相比,MEP中、高暴露组中新生儿TSH水平较高,差异具有统计学意义:MEPTertile2(β=0.40,95%置信区间:0.11,0.69),MEPTertile3(β=0.32,95%置信区间:0.03,0.61)。在女孩中,与MMP低暴露组相比,MMP高暴露组中新生儿TSH水平较低,差异具有统计学意义:MMPTertile3(β=-0.33,95%置信区间:-0.63,-0.02)。结论:本研究发现孕期PAEs暴露与低出生体重无关,而与出生体重增加以及庞氏指数增加有关,且该效应存在性别特异性。此外,我们还发现孕期PAEs暴露水平和新生儿体内TSH水平具有相关性,提示孕期PAEs暴露可能影响胎儿体内的甲状腺激素稳态。

摘要译文

关键词：

邻苯二甲酸酯; 孕妇; 内暴露; 邻苯二甲酸酯; 孕妇; 游离态; 结合态; 邻苯二甲酸酯; 出生体重; 庞氏指数; 促甲状腺激素

学位年度：

2017

学位类型：

博士

学科专业：

劳动卫生与环境卫生学

导师：

徐顺清

中图分类号：

R714[产科学⑨]

学科分类号：

100208[妇产科学]