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牡丹皮化学成分及丹皮酚大鼠体内初步药代动力学研究认领

被引量： 6

作者：

丁丽琴

学位授予单位：

沈阳药科大学

摘要：

牡丹皮(Moutan Cortex)又名丹皮、粉丹皮、木芍药、条丹皮、洛阳花,为毛莨科芍药属植物牡丹(Paeonia SuffruticosaAndrews)的干燥根皮。味苦,辛:性微寒;归心、肝、肾经。具有清热凉血、活血化瘀之功效;主要用于治疗热入营血,温毒发斑,吐血衄血,夜热早凉,无汗骨蒸,经闭痛经,痈肿疮毒,跌扑伤痛。本论文对牡丹皮的70%乙醇提取物进行研究,利用溶剂分布萃取法和各种色谱手段从中分离得到64个化合物,并根据理化常数及光谱数据分析([α]、UV、IR、1D-NMR、2D-NMR、MS等)鉴定了其结构,新化合物1～12解析为:paeoniflorin B()、oxypaeoniflorin sulfonate(2)、4-O-甲基氧化芍药苷(4-O-methyloxypaeoniflorin,3)、oxypaeonidanin(4)、9-O-butyloxypaeonidanin(5)、9-O-butylpaeonidanin(6)、4-O-butyloxypaeoniflorin(7)、9-epi-oxypaeonidanin(8)、4-O-methylgalloyloxypaeoniflorin(9)、paeoniflorin A(10)、mudanoside C(11)、(E)-icosyl 3-(2,4,5-trihydroxyphenyl)acrylate(12);已知化合物测定为:芍药苷(paeoniflorin,13)、paeonidanin(14)、4-O-甲基芍药苷(4-O-methylpaeoniflorin,15)、苯甲酿芍药苷(benzoylpaeoniflorin,16)、mudanpiosideE(17)、氧化芍药苷(oxypaeoniflorin,18)、苯甲酿氧芍药苷(benzoyloxypaeoniflorin,19)、牡丹皮苷D(mudanpiosideD,20)、牡丹皮苷C(mudanpiosideC,21)、8-0-去苯甲酰基芍药苷(8-O-debenzoylpaeoniflorin,22)、没食子酰氧芍药苷(galloyloxypaeoniflorin,23)、没食子酰芍药苷(galloylpaeoniflorin,24)、牡丹皮苷B(moudanpioside B,25)、牡丹皮苷F(moudanpioside F,26)、4-0-丁基芍药苷(4-O-butylpaeoniflorin,27)、paeoniflorigenone(28)、paeonidanin A(29)、4-O-甲基苯甲酰芍药苷(4-O-methylbenzoylpaeoniflorin,30)、丹皮酚原苷(paeonolide,31)、丹皮酚苷(paeonoside,32)、mudanosideB(33)、suffruticosideD(34)、suffruticosideA(35)、suffruticosideB(36)、3-O-β-D-glucopyranosyl-4-methoxyacetophenone(37)、丹皮酚(paeonol,38)、1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethanone(39)、2,3-dihydroxy-4-methoxyacetophenone(40)、丹皮酚新苷(apiopaeonoside,41)、iriflophenone 2-O-β-D-glucopyranoside(42)、cadina-4,1 1-dien-14-oic acid(43)、1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖(1,2,3,4,6-penta-galloylglucose,44)、1,3,4-三没食子酰葡萄糖(1,3,4-trigalloylglucose,45)、1,2,3,4-四没食子酰葡萄糖(1,2,3,4-tetragalloylglucose,46)、(-)-儿茶素((-)-catechin,47)、齐墩果酸(oleanolicacid,48)、尿啼啶(uridine,49)、α-乙基-阿拉伯糖(α-L-arabinopyranosideethyl,50)、β-谷甾醇(3-sitosterol,51)、富马酸单乙酯(mono-ethyl fumarate,52)、富马酸二丁酿(dibutyl fumarate,53)、香草酸(vanillic acide,54)、马来酸单甲酯(mono-methyl maleate,55)、邻苯二甲酸二丁酿(phthalic acid dibutyl ester,56)、没食子酸(gallic acid,57)、没食子酸甲酯(methyl gallate,58)、没食子酸乙酯(ethyl gallate,59)、没食子酸丁酯(butyl gallate,60)、棕榈酸甲酯(methyl palmitate,61)、十五烷酸(pentadecanoic acid,62)、对羟基苯甲酸(p-hydroxybenzoic acid,63)、苯甲酸(benzoic acid,64)。其中12个(化合物1-12)为新化合物,9个(化合物37,42,43,47,49,50,52,53,55)为首次从该属植物中分离得到。上述研究结果丰富了牡丹皮化学成分的结构类型,同时为进一步的生物活性研究奠定了物质基础。一氧化氮(NO)是在生物体内由L-精氨酸(L-arginine,L-Arg)在一氧化氮合酶(NOS)的作用下生成的一种无机小分子自由基,是一种生物体内重要的信使分子和神经递质,参与调节机体的许多生理或病理过程,如血管舒张,非特异性宿主防御反应,局部缺血再灌损伤,慢性或急性炎症反应等。研究证实在一些类型的细胞如巨噬细胞,上皮细胞,和平滑肌细胞中通过应答一些前炎症因子如白介素-lβ(IL-1β),肿瘤坏死因子(TNF-α)和脂多糖(LPS)等的刺激可以刺激其中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达而导致过量产生NO。论文采用Griess法考察了其中58个化合物抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7NO的释放活性,结果表明有13 个化合物(1,10,19,21,24,26,28,30,35,55,58,59,60)表现出比阳性药物更强的抑制活性。另外,11个化合物(4,22,32,33,36,37,39,43,51,53,62)表现出不同程度的抑制活性。这些化合物对NO的抑制作用初步阐明了牡丹皮发挥抗炎活性的药效物质。丹皮酚为牡丹皮中主要活性成分之一,2010版《中华人民共和国药典》(一部)规定其含量不得少于1.2%,近年来研究表明丹皮酚具有抗炎、抗菌、抗氧化和抗肿瘤等多种药理作用。文献调研发现,丹皮酚生物利用度较低,仅有少数文献报道丹皮酚在大鼠体内的代谢转化情况,在人体内代谢研究报道更是少之又少,前期本课题组从受试者口服丹皮酚片后收集的尿液中分离得到5个代谢产物,resacetophenone(M1),resacetophenone-2-O-sulfate(M2),2-hydroxy-4-methoxyacetophenone-5-O-sulfate(M3),2-hydroxy-4-methoxyacetophenone-5-O-glucopyranuronoside(M4),2-hydroxyacetophenone-4-O-glucopyranuronoside(M5),并采用UPLC/Q-TOF-MS2技术,初步分析和鉴定了丹皮酚在人尿液,大鼠尿液、血浆和胆汁中的代谢产物。本论文在其工作基础上进行补充和完善,系统分析了丹皮酚在生物体内的代谢情况;并对前期得到的代谢产物M1-M5,后期得到的M6(2,5-dihydroxy-4-methoxyacetophenone)和化学合成得到的 M10(2,4,5-trihydroxyacetophenone)进行抑制LPS激活巨噬细胞释放NO的活性和清除DPPH和·OH自由基的活性测试,活性结果表明M6,M10活性较强,丹皮酚、M1、M3、M5也有一定程度的清除.OH活性。本论文初步建立了快速、灵敏的UPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中丹皮酚及其代谢产物M1,M2,M4-M6的浓度,研究了大鼠灌胃丹皮酚的吸收动力学特征。实验结果显示,丹皮酚和代谢产物分别在50～4000 ng/mL,12.5～1000 ng/mL范围内线性关系良好,丹皮酚和各代谢产物在体内的血药浓度和排泄速率各不同,且代谢产物的血药浓度与给药剂量相关。这些结果为进一步研究丹皮酚在体内的代谢情况提供了重要信息,同时,也为临床合理用药和系统的药代动力学研究提供参考。

摘要译文

关键词：

牡丹皮; 化学成分; 结构鉴定; 丹皮酚; UPLC/Q-TOF-MS/MS; 初步药代动力学; DPPH; ·OH; NO

学位年度：

2012

学位类型：

博士

学科专业：

天然药物化学

导师：

姚新生邱峰

中图分类号：

R284.1[化学分析与鉴定];R285.5[中药实验药理]

学科分类号：

100803[中药鉴定学];100804[中药化学];100805[中药分析学];100505[临床中药学];100806[中药药理学];100808[临床中药学]