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常用有机磷酸酯阻燃剂对斑马鱼发育及肝脏代谢的影响认领

被引量： 26

作者：

杜仲坤

学位授予单位：

南京大学

摘要：

有机磷酸酯阻燃剂(Organophosphate Flame Retardants, OPFRs)是一种常用阻燃剂,广泛应用于建材、纺织、化工以及电子等行业。由于多溴联苯醚(Poly Brominated Diphenyl Ethers, PBDEs)类阻燃剂在世界范围内被逐渐禁用,近年来OPFRs在世界范围内的需求量和使用量都大幅增加。另外OPFRs是以物理添加的方式而非化学键合的方式应用于材料中,所以其极易从终产品中释放出来进入环境。据近几年文献报道,OPFRs在室内空气、地表水、地下水等多种环境介质以及鱼类、鸟类等生物体内均有检出,而且其浓度呈明显上升趋势。OPFRs的环境及健康风险亟待明确,但目前有关其生态毒性及毒性机理特别是其发育毒性、肝脏毒性的报道较少。本研究以斑马鱼为受试生物调查考察了9种常用OPFRsi(磷酸三乙酯TEP,磷酸三丙酯TPrP,磷酸三丁酯TBP,磷酸三(丁氧基乙基)酯TBEP,磷酸三苯酯TPhP,磷酸甲酚二苯酯CDP,磷酸三(2-氯乙基)酯TCEP,磷酸三(2-氯丙基)酯TCPP,磷酸三(1,3-二氯丙基)酯TDCPP)的发育毒性和肝脏代谢毒性并讨论了相关毒性效应与OPFRs分子结构之间的联系,重点研究了含有芳香基团的OPFRs TPhP和CDP的心脏发育毒性以及TPhP的肝脏毒性并探索了其相关毒性作用机理。首先测定了9种OPFRs对斑马鱼胚胎的急性毒性,并观察了胚胎发育中的畸形情况。结果显示9种OPFRs对斑马鱼胚胎孵化的96h-LC50介于0.418 mg/L和1250 mg/L范围之间并且与其正辛醇/水分配系数对数值(LogKow)呈现良好的线性关系,并发现两种含有芳香基团的OPFRs, TPhP和CDP可导致明显的心脏畸形。后续将斑马鱼胚胎暴露于不同浓度(0.1,0.5,1.0 mg/L)的TPhP和CDP,观察了两种OPFRs在斑马鱼发育过程中对心脏结构、功能的影响。结果显示除0.1mg/L的TPhP外,其余暴露组斑马鱼胚胎心率均显著下降,静脉窦-动脉球(SV-BA)距离变长,心壁变薄。最后将斑马鱼胚胎暴露于0.5 mg/L的TPhP和CDP,调查了心脏发育关键调控因子NKX2-5, BMP4, GATA4, TBX5的表达情况,发现暴露组斑马鱼胚胎体内NKX2-5, BMP4, TBX5的表达在0-72hpf的发育过程中均受到显著抑制。斑马心脏发育在0-48hpf容易受到外源化合物的影响。结合代谢组学、转录组学、组织切片和血糖血脂测定系统探索了TPhP对斑马鱼肝脏的影响。成年斑马鱼暴露于0.050,0.300 mg/L的TPhP一周后,取肝脏及血样进行了上述指标的测定。TPhP暴露后,肝脏代谢组在两种浓度暴露组中呈现出相似的变化,葡萄糖含量升高,琥珀酸、延胡索酸、胆碱、乙酰肉碱、亚油酸等脂肪酸含量下降,说明TPhP暴露显著影响了斑马鱼肝脏的糖代谢和脂肪代谢过程。转录组结果显示糖代谢、脂代谢相关通路如叶酸合成、鞘糖脂合成、脂肪酸延长、PPAR信号通路等受到显著影响,除此之外,DNA复制、细胞周期、碱基切除修复、非同源末端连接以及p53信号通路在TPhP暴露组中也受到显著影响,说明TPhP暴露影响了肝脏细胞DNA修复过程。另外血糖血脂升高,肝脏切片中发现的细胞脂肪变性、细胞凋亡同样说明了TPhP暴露可影响斑马鱼肝脏糖代谢、脂肪代谢、以及肝脏细胞DNA修复系统。最后运用代谢组学手段研究了9种OPFRs对斑马鱼肝脏代谢影响的异同,讨论了其与OPFR分子结构的关系。9种OPFRs分别以1/20 96h-LC50的浓度对斑马鱼暴露一周,测定了空白组及各暴露组斑马鱼肝脏的代谢组学特征并进行了比较。结果显示,9种OPFRs暴露均能导致葡萄糖浓度升高,醋酸、琥珀酸、胆碱、乙酰肉碱、谷氨酸和谷氨酰胺浓度降低,表明9种OPFR暴露均能抑制糖、脂、氨基酸的代谢供能过程；与烷基取代的OPFR(TEP, TCrP, TBP, TBEP)相比,含芳基的OPFR (TPhP, CDP)暴露造成乳酸、缬氨酸、胆固醇酯浓度的降低,但使亮氨酸、花生四烯酸(ARA)和二十碳五烯酸(EPA)浓度升高,表明含芳基的OPFR对氨基酸代谢和脂肪酸代谢的影响更为显著；而氯取代OPFR(TCEP,TCPP)相对于烷基OPFR可造成羟基乙酸酯、二甲胺、葡萄糖浓度的升高,以及磷脂酰胆碱(卵磷脂)和氧化三甲胺浓度的降低,葡萄糖浓度的升高表明氯代烷基OPFRs对肝脏糖代谢影响更加显著,羟基乙酸酯含量提高可能与氯代烷和氯代烯烃降解通路的激活有关,氧化三甲胺是鱼体重要渗透压调节质,其含量下降与肠道微生物代谢活动有关,卵磷脂的减少会进一步阻碍脂肪和糖类的代谢。TDCPP暴露组的肝脏代谢组学指纹特征与其他氯取代OPFR相比有明显差异,比如造成氧化三甲胺、卵磷脂含量的升高以及多种脂肪酸含量的下降；其差异产生的原因可能与较多的氯取代数量有关,具体作用机理仍需要进一步研究。本研究为评价OPFRs的生态风险提供了数据支持。

摘要译文

关键词：

有机磷酸酯阻燃剂; 发育毒性; 代谢组学; 转录组学; 斑马鱼; 肝脏

学位年度：

2016

学位类型：

博士

学科专业：

环境科学

导师：

高士祥

中图分类号：

X171.5[污染生态学]

学科分类号：

071306[修复生态学];083001[环境科学];083003[环境健康]