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典型有机氯、苯并咪唑类和三唑类农药的生殖内分泌毒性研究认领

被引量： 17

作者：

周京花

学位授予单位：

浙江大学

摘要：

在全世界范围内,农药大量应用于农业生产、室内环境、公共卫生等方面。由于农药被人为的释放到环境中,从而导致食物、水、土壤、大气受到污染,经常能在生物体内和环境介质中检测到许多农药残留。越来越多的研究表明,农药作为一类内分泌干扰物能影响野生动物和人类的内分泌系统,导致出生缺陷以及生殖和发育障碍等,因此,农药对人类和野生动物生殖健康的风险一直备受关注。促性腺激素在调控脊椎动物的生殖功能和性腺发育过程中起重要作用,它由卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)构成,由垂体促性腺细胞分泌,受促性腺激素释放激素(GnRH)调控。流行病学调查表明,人体内的FSH和LH水平与有机氯农药的暴露水平存在显著正相关,然而,在环境暴露水平上有机氯农药对促性腺激素合成的影响机制尚未报道。动物实验研究表明,苯并咪唑类和三唑类等农药能导致动物胚胎着床失败、胚胎重吸收、胚胎死亡,说明这些农药对胎盘存在一定的毒性效应。胎盘是妊娠期间的一个特异的内分泌器官,在维持妊娠和胎儿发育过程中起重要作用。然而,农药对胎盘毒性效应的机制少有报道。本研究利用小鼠垂体瘤细胞系LβT2细胞作为体外模型,检测了有机氯杀虫剂对促性腺激素亚基基因转录和激素合成的影响。利用人胎盘滋养层细胞检测了苯并咪唑类杀菌剂和三唑类杀菌剂对该细胞的的细胞毒性、细胞周期、细胞迁移和侵润以及调节因子转录的影响。本论文研究内容主要包括以下三部分：(1)已有研究表明,暴露DDT类似物能导致FSH和LH分泌失调,促性腺激素(FSHβ, LHβ and Cga)基因转录的快慢决定了FSH和LH合成速度,然而DDT类似物对促性腺激素基因表达的影响机制未知,因此,本论文检测了p,p'-DDT,o,p'-DDT,p,p'-DDE和MXC对垂体促性腺激素基因转录及激素合成的影响。结果表明,p,p'-DDT和MXC在实验浓度10-9-10-7 mol/L下,能刺激促性腺激素基因转录和激素分泌并且存在剂量效应关系,这种刺激作用是通过ERK信号通路实现。本研究表明p,p'-DDT和MXC刺激垂体细胞促性腺激素基因转录和激素合成是通过ERK途径调节。(2)苯菌灵和多菌灵属于苯并咪唑类杀菌剂,被全世界广泛应用于农业真菌性病害的防治。这两种杀菌剂能通过食物、呼吸、职业暴露等途径进入人体,从而给人类健康带来一定的危害。然而,目前尚未有关于苯菌灵和多菌灵对人胎盘毒性效应的报道。因此本研究利用人胎盘滋养层细胞HTR-8/SVneo (HTR-8)来评价苯菌灵和多菌灵对胎盘的毒性效应。结果表明这两种杀菌剂能降低HTR-8的细胞活性,减少滋养层细胞G0/G1期的百分比,诱导细胞发生凋亡,也能抑制细胞的侵润、迁移能力。通过进一步研究还发现这两种杀菌剂能显著改变侵润相关蛋白酶系MMPs/TIMPs和uPA/PAI-1的基因转录,也能改变HTR-8细胞中粘附分子整合素α5亚基和整合素p1亚基的基因转录。(3)三唑类杀菌剂使用非常广泛,是目前使用量排名前十的农药之一。尽管三唑类杀菌剂对哺乳动物有生殖毒性,但是目前很少有数据显示该类杀菌剂能影响人胎盘的功能。戊唑醇是三唑类农药常用的一种杀菌剂,广泛用于农业真菌性病害的防控。本文研究结果显示,暴露戊唑醇抑制了人胎盘滋养层细胞HTR-8的增殖,使该细胞在G1期和G2期百分比升高,也能诱导该细胞凋亡。在蛋白水平上,戊唑醇能抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,同时也能诱导促凋亡蛋白Bax表达水平的上升,这表明该杀菌剂通过线粒体途径诱导胎盘滋养层细胞凋亡,戊唑醇也显著降低了滋养层细胞的侵润和迁移能力。戊唑醇能干扰胎盘主要功能基因的的转录,这些功能基因包括MMP-2、MMP-9、TIMP-1、 TIMP-2、uPA、PAI-I、VEGF、PIGF、α-hCG、β-hCG、HB-EGF和TNF-α。由此可见,戊唑醇通过干扰胎盘侵润相关蛋白酶系、激素、血管生长因子、生长因子和细胞因子,从而抑制人胎盘滋养层细胞侵润。由于滋养层的侵润和迁移能力对成功妊娠和胎儿发育有重要作用,本研究结果提示三唑类杀菌剂暴露对人类妊娠存在潜在风险。

摘要译文

关键词：

有机氯农药; 苯并咪唑类杀菌剂; 三唑类杀菌剂; 垂体促性腺细胞; 胎盘滋养层细胞; 细胞毒性; 内分泌干扰

学位年度：

2016

学位类型：

博士

学科专业：

环境科学

导师：

刘维屏刘璟

中图分类号：

X592[农用化学物质、有毒化学物质污染及其防治⑨]

学科分类号：

0713[生态学];080707[能源环境工程];082803[农业生物环境与能源工程];083002[环境工程]