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基于多肽自组装的纳米材料构建及其生物医学应用认领

作者：

秦四勇

学位授予单位：

武汉大学

摘要：

多肽自组装作为自然界普遍存在的分子自组装现象之一,其自组装行为的研究对理解生命现象、仿生制备、构建功能材料以及解决疑难疾病等都具有十分重要的意义。通过合理调控多肽分子结构以及给予合适的外界的刺激,多肽分子可以通过多重非共价键作用自发或触发地组装形成特异形态和功能的组装体。作为生物同源的新一代生物材料,多肽优越的生物、化学性能展现了其自组装体的巨大优势,在药物/基因控制释放、细胞培养、组织工程支架材料以及生物矿化等领域有着巨大的应用前景。本论文在大量前期工作基础上,设计和制备了一系列直链肽和环肽,系统研究了这些多肽的自组装行为及其在生物医学领域内的潜在应用。论文第一章概述了近年来有关多肽自组装的研究进展,包括直链多肽的分子结构设计、自组装体形貌及其组装机理、组装体在材料学和生物医学等领域的应用；同时简要介绍了环肽的合成方法及多肽纳米管在生物相关领域的具体应用。阿尔茨海默病俗名老年痴呆,这类神经性疾病的出现严重影响患者的身体健康。阿尔茨海默病可能的致病机理之一主要是一定的外界刺激导致p样纤维在p细胞内或细胞周围发生聚集,从而引发相关疾病。因此,第二章中,我们设计了含阿尔茨海默病核心单元Phe-Phe二肽的多肽衍生物Ne-Arg-Gly-Asp-Phe-Phe-OH,该肽在水溶液中组装形成纳米纤维。我们通过温度、压力等外界条件和浓度来调控纳米纤维进一步发生等级组装,最终形成了多种规整的微、纳米结构,这类组装体与神经性疾病病变过程中形成的聚集体的形态相似。因此该肽自组装过程可以用于模拟β-淀粉样蛋白由于外界刺激在体内聚集形成纤维和其他聚集体的过程,为蛋白类疾病发病机理的研究提供了一定价值。由于常规的多肽组装体系较难从多肽分子结构上预测其自组装形貌在外界刺激下能否发生转变,我们设想在不同pH值的环境中,带电的U-型多肽由于分子间可能发生分子构象的改变,转变成Z-型或是线型结构,导致多肽分子重排,引起其自组装纳米形态发生相应的转变。第三章中,我们利用固相合成技术制备 -系列U型多肽(P1:(C17H35CO-NHGRGDG)2KG; P2:(Fmoc-GRGDG)2KG; P3:(CH3CO-NHGRGDG)2KG)。通过调控pH值来调节多肽自组装单元的分子形态,成功实现了P1由自组装的纳米纤维逐渐聚集成纳米球,由于分子构象变化最后转变成片层纳米结构的多重形貌的变化；而P2在不同pH下经历了无规聚集体到球形胶束,再到片层纳米结构最后到囊泡的形貌转变；P3则由于亲疏水不匹配而不能自组装成规整的纳米形态。这些组装体的转变可能是由于pH刺激导致多肽分子结构发生异构化,最终引起分子重排所致。这种pH调控的多肽自组装体形貌转变可用于药物载体和多重形貌的构建。小分子多肽基于规整的二级结构(如a-helix, β-sheet)能形成有序的自组装体。然而,自然界中具有生物功能的组装体并非都能通过规整的二级结构组装获得。此外,多肽纳米材料组成的单一性严重影响其生物性能。前面两章中,我们得到了多种不同的纳米组装体。然而,自组装体形态的取向性(朝同一方向排列)也会影响其功能。第四章中,我们构建一种不对称的U-型多肽分子,它能通过无规的二级结构发生组装过程。通过pH调控其自组装行为,多肽在pH6.0时组装成树枝状纳米纤维结构。由于纤维表面富含羧基,能有效导致无机盐的富集,因此纳米纤维通过与NaCl共培养,最后形成了孔雀羽毛状纤维结构。此外,通过调节pH至5.5,我们可以得到有取向性的纳米纤维矩阵。这些有序的自组装体在细胞培养,光刻胶模板以及新型纳米材料的构建方面有着优越的应用前景。直链肽分子表现出明显的柔韧性,造成构象易变从而影响自组装体的生物活性。此外,机体内的羧肽酶和氨肽酶能快速的从直链肽两端逐步切割肽链而导致多肽自组装体不稳定。第五章中,为了提高自组装体的生物稳定性,我们利用在树脂上成环的方法合成了一系列环肽。调控多肽组成,将亲水和疏水残基合理嵌入环肽骨架,通过疏水作用和D/L型相间多肽特有的氢键作用,环肽c-[D-Leu-L-Lys-D-Ala-L-Lys-D-Leu-L-Gln]能够自组装成高长径比的纳米管。该自组装体可广泛用于物质通道和生物传感器等方面。同时,我们还考察了环肽构建多肽纳米管的组装条件,以及环肽与直链肽自组装的差异,为多肽自组装单元的设计提供了参考。第六章中,我们将点击化学应用到环肽c-[-Arg-Gly-Asp-ψ(triazole)-Gly-XX-]的合成,构建自组装单元。点击化学的优势在于该方法反应条件温和,成环效率高,无需纯化；此外,1,2,3-三唑特殊的结构的引入,能进一步提高环肽稳定性。由于1,2,3-三唑杂环是反式酰胺键的等电子排列体,因此可以代替酰胺键构建环肽而不影响多肽骨架性质。我们考察了含1,2,3-三唑特殊的结构的不对称杂肽的自组装行为。区别于传统的对称型环肽自组装形成多肽纳米管,本章中设计合成的多肽在特定pH下形成纳米纤维以及多肽纳米棒结构。在上一章,我们将改性的氨基酸嫁接到树脂上,然后通过点击化学进行闭环。在第七章中,我们虽然继续利用点击化学合成环肽,但进一步优化了合成环肽的方法,采用耐酸性的MBHA树脂,将侧基修饰直接在树脂上完成,简化了合成方法。此外,在上一章的基础上,我们通过在环肽侧链上引入适当的疏水基团,构建了一种新型的由亲水的环肽和疏水烷基链或芳香基团所构成的两亲性多肽分子,它不仅提高了传统线型两亲性多肽的稳定性,同时对环肽进行了合理的功能化。通过引入不同疏水基团,我们进一步考察疏水片段对杂环肽的自组装行为的影响。这类新型的两亲性多肽分子能自组装形成纳米管和纳米球等结构。

摘要译文

关键词：

多肽; 自组装; 纳米材料; 生物医用

学位年度：

2014

学位类型：

博士

学科专业：

高分子化学与物理

导师：

张先正

中图分类号：

R318.08[生物材料学];TB383[特种结构材料⑨]

学科分类号：

080501[材料学];080504[高分子材料];083104[生物材料与组织工程];083608[材料生物工程];080902[微电子学及固体电子学]