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药物分子对葫芦脲空腔的竞争作用研究及分析应用认领

被引量： 5

作者：

王广泉

学位授予单位：

山西师范大学

摘要：

近年来，葫芦[n]脲系列超分子主体已成长为包括同系物（CB[5]–CB[10]）、衍生物、同源物以及类似物的大家族。他们的尺寸大小类似于甚至超过了相对应的α-、β-及γ-环糊精（cyclodextrins）。以葫芦[n]脲为主体的超分子化学是目前超分子化学领域中最活跃的研究领域之一，葫芦[n]脲的特殊结构及强大的包合能力使之在分子识别、自组装、分子开关、分子机器、药物载体、纳米技术及先进材料等领域得到了广泛的应用，然而，很少涉及分析上的潜在应用。荧光测定法由于其操作简便、灵敏度高及实用性强被认为是在大多数质量控制和临床试验中最便捷的药物分析技术。但大多数药物在水溶液中并无荧光，因此开发一种快速、简单及高灵敏的测定溶液中无荧光或弱荧光药物的荧光光谱新方法在药物质检、临床检验及药代动力学方面具有重要意义。本研究基于对被测药物分子与荧光探针分子对葫芦[7]脲（CB[7]）空腔的竞争包结相互作用的研究，旨在建立高灵敏度的测定某些无荧光药物的荧光分析新方法。本论文主要内容包括如下6部分： 1.简要回顾了CB[n]的合成、物理化学性质、识别特性及诸多方面的应用。概述了CB[n]在药物分析方面的应用。 2.使用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了抗菌药物黄连碱（COP）和抗病毒药物金刚烷胺（AMA）及金刚乙胺（RIM）与CB[7]的包结作用，三种药物与CB[7]皆形成稳定的1:1包合物。也研究了AMA及RIM与COP对CB[7]的超分子竞争包结作用。AMA及RIM在水溶液中无荧光，不能用常规的荧光法测定。COP水溶液荧光极弱，CB[7]与COP的包合物（CB[7]-COP）溶液荧光极强。当加入AMA或RIM时，其荧光显著猝灭。基于这一现象，建立了测定药物制剂和生物体液中AMA及RIM的荧光探针法。该方法准确精密，线性范围为0.004μg mL-11.000μg mL-1，检测限为0.0012μg mL-10.0013μg mL-1，证明该方法具有可用于药代动力学和临床应用的潜力。 3.胆碱能药物卡巴胆碱（CCH）是一种非荧光物质，不能用常规的荧光法测定。抗菌药物小檗碱（BER）在水溶液中只有极弱的荧光发射，而在酸性溶液及室温条件下，向其溶液中加入CB[7]后，由于形成包合物CB[7]-BER而使其荧光发射骤增。然而，在包合物CB[7]-BER的溶液中加入CCH后荧光猝灭。用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了两种客体分子与CB[7]之间的竞争包结作用，两种药物分别与CB[7]间形成稳定的1:1的包合物。建立了测定药物制剂及生物样品中CCH简单、快速、灵敏的荧光探针法。该方法线性范围为0.01μg mL-11.5μg mL-1，检测限为0.003μg mL-1。 4.组胺H1受体拮抗剂阿司咪唑（AST）是一种非荧光物质，不能用常规的荧光法测定。抗病毒药物巴马汀（PAL）在水溶液中只有极弱的荧光发射，而在酸性溶液及室温条件下，向其溶液中加入CB[7]后，由于形成包合物CB[7]-PAL而使其荧光发射骤增。然而，在包合物CB[7]-PAL的溶液中加入AST后荧光显著猝灭。用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了两种客体分子与CB[7]之间的竞争包结作用，两种药物分别与CB[7]形成1:1的包合物。建立了测定药物制剂及生物样品中AST简单、快速、灵敏的荧光探针法。该方法线性范围为0.02μg mL-12.2μg mL-1，检测限为0.007μg mL-1。 5.降血糖药格列齐特（GLZ）同样在溶液中也无荧光发射，不能用常规的荧光法对其进行测定。然而，在包合物CB[7]-PAL的溶液中加入GLZ后使其荧光猝灭。用荧光分光光度法、1H NMR波谱法及分子模型计算研究了两种客体分子与CB[7]之间的竞争包结作用，两种药物分别与CB[7]间形成1:1的包合物。建立了测定药物制剂及生物样品中GLZ简单、快速、灵敏的荧光探针法。该方法线性范围为0.003μg mL-12.1μg mL-1，检测限为0.001μg mL-1。 6.用分光光度法和核磁共振波谱法研究了三种抗心律失常药物索他洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔与CB[7]的相互作用。三者与CB[7]皆形成1:1的包合物，结合常数分别为1.85×104M1、7.67×104M1和1.80×104M1。CB[7]的包结导致索他洛尔和拉贝洛尔的pKa分别增大了1.4和0.45单位。

摘要译文

关键词：

葫芦[n]脲; 超分子相互作用; 荧光探针; 黄连碱; 小檗碱; 巴马汀; 金刚烷胺; 金刚乙胺; 阿司咪唑; 格列齐特; 卡巴胆碱; 索他洛尔; 拉贝洛尔; 艾司洛尔

学位年度：

2013

学位类型：

博士

学科专业：

无机化学

导师：

杜黎明

中图分类号：

R96[药理学]

学科分类号：

100109[医学药理学];100603[中西医结合药学];100706[药理学]

D O I：

10.7666/d.Y2306836