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基于结构的药物设计和优化及两种有机小分子不对称催化反应研究认领

被引量： 3

作者：

邓菁

学位授予单位：

华东理工大学

摘要：

本论文由两个部分组成：第一部分是基于结构的药物设计和优化。对前期计算机虚拟筛选得到的药物先导化合物,通过合理药物设计和化学合成手段得到一系列衍生物,测试其药理活性,并总结构效关系。分别针对RhoA蛋白酶和登革病毒NS2B-NS3蛋白酶这两种靶标,开展小分子抑制剂的设计、合成与药理活性研究。 RhoA蛋白酶是Ras超家族中的一员,作为抗癌、神经系统疾病和心脑血管疾病的治疗药物靶标被广泛研究,然而其小分子抑制剂尚无报道。因此,我们探讨了RhoA蛋白酶小分子抑制剂的设计、合成与药理活性研究。在前期计算机虚拟筛选和SPR技术的基础上,我们发现了3个有较好结合活性的化合物(化合物8-10)。结合化合物的结合活性和可合成性,选取了化合物8作为RhoA抑制剂的先导结构进行优化,通过合理药物设计和化学合成手段,进行三轮结构改造,得到41个化合物(8,A1-22,B1-8和C1-10)。通过测试其酶水平活性,发现8个具有较强活性的抑制剂(微摩级)；测试其组织水平活性,最终发现了两个目前活性最强的RhoA小分子抑制剂,值得一提的是我们发现的RhoA抑制剂为第一代RhoA小分子抑制剂。这些研究结果为发展心血管疾病的治疗药物奠定了结构基础。登革病毒是黄病毒属的成员之一,具有极强的感染性,在全世界超过100个国家流行,但目前尚无有效的治疗药物和疫苗报道。登革病毒NS2B-NS3蛋白酶是一个新型的、至关重要的药物靶标,目前关于它的小分子抑制剂研究仍十分有限。因此,我们研究了登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的设计、合成与药理活性研究。首先,基于登革病毒NS2B-NS3蛋白酶晶体结构,我们构建了虚拟筛选模型,结合酶抑制活性测试实验,最终发现3个化合物(化合物26-28)有较好的酶抑制活性,我们结合化合物的抑制活性、结构多样性和可合成性,选取化合物26作为登革病毒NS2B-NS3抑制剂的先导结构进行优化,为进一步提高药物活性,通过骨架跃迁得到新的分子骨架,合理设计并合成了两类具有全新分子骨架的化合物。两轮结构改造共合成了36个NS2B-NS3抑制剂(26,D1-14,E1-13和F1-8),分别测试了这些化合物的酶抑制活性和病毒复制子抑制活性,其中17个化合物具有酶抑制活性(微摩级),4个化合物显示较好的治疗指数和抗病毒活性。最终发现了目前最强的NS2B-NS3小分子抑制剂,为发展抗登革病毒药物奠定了结构基础。同时,第二轮结构改造的药物活性较第一轮的有明显提高,证明了从虚拟筛选到骨架跃迁的结构优化方法的有效性。第二部分是两种有机小分子不对称催化反应研究。发展了两种有机小分子不对称催化反应方法,应用这些方法可以快速构建优势骨架分子,为药物筛选研究提供较好的分子库。其一,以各种取代靛红和吲哚为原料,在金鸡纳碱类催化剂的作用下,通过一步傅-克反应,高效制得手性3-吲哚基-3-羟基-2-吲哚酮类优势骨架化合物,产率68-97%,对映选择性为76-91%。其二,在吡咯烷类催化剂的作用下,以烯醛和羰甲基-2-吡啶砜为原料,高对映选择性(89-100%)地制备3-取代-1,5-醛基酯类化合物,以此为中间体,经一勺烩的缩合-还原-内酰胺化串联反应或还原-内酯化串联反应,分别制得取代六元内酰胺和内酯类优势骨架分子。综上所述,通过综合运用计算机虚拟筛选、化学合成和生物测试的方法,针对两种不同药物靶标,我们设计并合成了77个化合物(8,26, A1～22, B1～8, C1～10, D1～14, E1～13和F1-8),最终发现了这两个靶标目前最强的小分子抑制剂。另外,发展了两种高效的有机小分子不对称催化反应方法,快速构建了两类优势分子骨架。这些研究为我们开发新药奠定了基础。

摘要译文

关键词：

基于结构的药物设计; RhoA蛋白酶; 登革病毒NS2B-NS3蛋白酶; 小分子抑制剂; 有机小分子催化; 合成方法学; 傅-克反应; 迈克尔加成

学位年度：

2012

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

蒋华良李剑

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]