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食品污染物全氟及多氟化合物不同人群内暴露水平及甲状腺内分泌干扰效应研究认领

作者：

李诗文

学位授予单位：

武汉轻工大学

摘要：

背景: 全氟及多氟化合物（PFASs）是一类在工业产品和消费品中广泛使用的合成化学品,被发现具有致癌性、生殖毒性、发育毒性、神经毒性等多种毒性作用。并且,因具有稳定性和生物累积性,PFASs能够在环境中长期存在,并通过食品污染和食物链迁移导致人群普遍暴露,在食品安全和公共健康领域引起全球性关注。近年来研究发现PFASs还具有内分泌系统的干扰效应,包括对甲状腺功能的影响,但研究结果仍存在不一致性,亟待开展不同人群不同暴露水平的PFASs的健康效应持续监测和评估。普通人群主要通过膳食摄入暴露PFASs,而健康风险评估数据可以为制定污染物的健康指导值（HGBV）和降低人群暴露风险提供重要依据。如欧洲食品安全局（EFSA）通过人群健康风险评估更新了全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）等特定PFASs的每周可接受摄入量（TWI）,对于进一步制定有效的公共健康策略和食品安全标准具有重要意义。鉴于此,本研究依托中国四川省普通人群大队列（n=1292）和北京市母婴人群出生队列（189名孕妇和109名婴儿）在不同人群中探讨PFASs暴露与甲状腺激素水平之间的关系,进一步基于健康风险评估数据拟合剂量-反应曲线,推导基准剂量（BMD）值,取代传统动物实验推测危害特征描述的参考点（PODs）,为PFASs更精准的膳食暴露风险评估和食品安全限量标准制修订提供重要基础数据。方法: （1）采用内标定量法,利用超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）技术对不同人群血清内的PFASs含量进行检测。（2）基于中国四川省1292名人群队列,采用TSH、T3、T4、FT3、FT4五项指标来评估甲状腺功能。通过皮尔逊相关系数来评估检出率较高PFASs之间相关性。应用广义线性模型及限制性立方样条模型评估污染物与结局之间的线性及非线性关联,将显著影响暴露反应关系之间的关联在BMD中进一步落实。随后进行亚组分析探讨PFASs在分层因素（性别）下的相互作用。拟合BKMR模型反映每种PFASs在累积效应下对观察到的关联的相对重要性。（3）基于中国北京189名母婴人群队列,采用FT4、TSH和TPOAb评估妊娠晚期产妇甲状腺功能。通过单独和混合污染物模型评估这些关联。确定的流行病学关联进一步应用于基准剂量估计,为人类健康风险评估提供重要参考。（4）在随访期结束时共有109名孕妇成功地提供脐带血样本,采用FT3、T3、FT4、T4和TSH评估新生儿甲状腺功能。分别使用偏最小二乘回归（PLS）模型和线性回归估计混合暴露和个体暴露对健康的影响。随后使用限制三次样条拟合暴露-响应曲线评估研究关联的潜在非线性关系,在确定临界效应后,应用不同的数学模型拟合剂量-反应数据并估计BMD。结果: （1）在普通人群全人群中PFNA与T3、T4、TT3和TT4正相关,FT3与6:2Cl-PFESA显著关联,FT4与PFHx A、PFOA和PFHx S之间均存在正向相关性。经过性别分层之后,在男性人群中,TSH与6:2Cl-PFESA、PFOS具有正相关联,6:2Cl-PFESA作为PFOS的替代品在我国的人群研究中影响显著。PFHx S与FT3、TT3之间具有显著正向趋势。BKMR模型结果表明,在累计效应中PFHx A暴露对于FT4而言具有显著正相关联,与全人群中关联一致。模型估计的TSH平均BMD为PFOS的33.81ng/m L和6:2Cl-PFESA的5.30 ng/m L。PFHx S与FT3、TT3呈正相关,模型估计导致10%BMR的平均BMD值为8.31 ng/m L和10.22 ng/m L。在女性人群中,PFNA与T3之间存在显著剂量反应关系。FT4与PFHx A和PFHx S之间显著正相关,与全人群中相关性一致。但PFASs在BKMR模型中的结果均不显著。模型估计下T3平均BMD为PFNA的18.58 ng/m L。PFHx S与PFHx A对于FT4呈正相关,模型估计导致10%BMR的平均BMD值分别为0.08792 ng/m L和3.20 ng/m L。（2）孕妇人群线性回归结果显示,PFBA（β=0.307,P=0.031）和PFPe A（β=0.286,P=0.048）与FT4水平显著正相关。相反,PFBA（β=-0.183,P=0.014）与TSH呈负相关,而PFHx S（β=0.473,P=0.002）与TSH呈正相关。显示短链PFCAs和PFSAs与THs之间存在显著相关性,而与长链化合物和新兴替代品之间的相关性有限。在目前研究短链PFASs与甲状腺激素水平之间的实质性关联的鉴定方面具有开创性。在qgcomp混合模型中,部分短链和长链PFASs在整体效应方向上有较高的贡献因子,但贡献率均不显著。随后使用基准剂量法进一步比较了显著性PFASs对甲状腺激素的破坏。BMD分析表明,与FT4增加10%相关,PFBA为6.68 ng/m L,PFPe A为1.37 ng/m L。模型估计导致TSH 10%BMR的平均BMD值为PFBA（0.33ng/m L）和PFHx S（0.28 ng/m L）。（3）新生儿人群结果显示6:2Cl-PFESA（0.573[0.351-0.872]ng/m L）、PFOS（0.674[0.462-1.007]ng/m L）和PFOA（1.457[1.034-2.405]ng/m L）的中位浓度相似。PLS模型对PFASs变量在VIP评分中的重要性排序如下:6:2Cl-PFESA>PFOS>PFOA。线性回归显示,6:2Cl-PFESA与FT3（P=0.006）和T3（P=0.014）呈正相关,而PFOS仅与FT3呈微显著正相关（P=0.042）。BMD分析表明,与FT3增加10%相关,6:2Cl-PFESA的估计BMD10（1.01 ng/m L）低于PFOS（1.66 ng/m L）。结论: 利用构建的高灵敏度UPLC-MS/MS检测技术用于不同人群PFASs暴露水平分析发现,PFASs与普通人群真实暴露下甲状腺功能紊乱有关,短链效应在男性人群中进一步证实。暴露于短链PFASs会对孕妇甲状腺稳态产生负面影响,但混合效应存在不显著性。产前暴露于PFASs与新生儿甲状腺激素水平紊乱有关,且新出现替代品对新生儿甲状腺稳态的影响更为明显。研究结果进一步为PFASs安全管理和健康风险评估提供科学数据支持。

摘要译文

关键词：

全氟化合物; 甲状腺激素; 不同人群暴露; 混合效应; 基准剂量水平

学位年度：

2024

学位类型：

硕士

学科专业：

食品科学与工程

导师：

柳鑫

中图分类号：

R155.5[食物卫生与检验]

学科分类号：

083206[食品安全];100225[预防医学];100403[营养与食品卫生学]

D O I：

10.27776/d.cnki.gwhgy.2024.000065