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摘要： 无溶剂、80℃条件下,三氯化铁为催化剂,芳香醛、β-酮酯、单取代(硫)脲三组分"一锅法"高效合成了一系列N1-取代的3,4-二氢嘧啶酮.考察了原料配比、催化剂用量和反应温度对产率的影响,确定较佳反应条件为:n_醛:n_酯:n_脲=1:1:1,三氯化铁3 mol%,反应温度80℃.在较佳反应条件下,考察了各种芳香醛、乙酰乙酸乙酯(乙酰乙酸甲酯)、单取代脲(硫脲)的反应效果,并合成了八种新物质.所有产品结构通过IR、1H NMR、13C NMR和元素分析进行表征.最后提出了可能的催化作用机理.该方法具有操作简单、不使用任何有机溶剂、反应条件温和、催化剂廉价易得、底物范围广等优点.
关键词: 3,4-二氢嘧啶酮 ；三氯化铁 ；无溶剂 ；Biginelli反应
被引量
1
摘要： 以FeCl3.6H2O为催化剂,无水乙醇为溶剂,n(取代-4-甲酰基吡唑)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n((硫)脲)∶n(FeCl3).n(6H2O)=1∶3∶3∶1,采取微波辐射和常规加热回流的方法,通过Biginelli缩合反应一锅合成了6种新型含吡唑基的3,4-二氢嘧啶类化合物,并进行了元素分析、IR、1H NMR和13C NMR表征,对反应机理和化合物的图谱特征进行了探讨。结果表明,利用微波辐射法合成含吡唑基3,4-二氢嘧啶类化合物具有反应时间短,产率高等优点。
关键词: 三氯化铁 ；Biginelli缩合反应 ；二氢嘧啶 ；一锅合成 ；微波辐射
被引量
2
摘要： 大麻二酚(CBD)是工业大麻植物中含量较高的一种多酚。虽然它最为广为人知的特性是抗癫痫和抗抑郁性,但由于CBD同时具有对超级细菌的抑制作用和抗炎抗氧化性,近年来它已成为一种国际上新兴的功效性化妆品添加剂。遗憾的是,CBD因其柠檬烯单元环外部分存在的C=C键,使得它很容易转化为有神经毒性的Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC),所以CBD在一些国家包括中国已经被禁止使用。为了寻求安全、性能相近的CBD类似物以替代CBD,本论文研究了包括8,9-二氢大麻二酚(H2CBD)在内的21种CBD类似物的合成与性能。其中,所重点研究的H2CBD保留了 CBD的基础结构,仅仅变上述C=C键为饱和C-C键,和本实验所合成的其它产品一样,都不会转化为致幻性的Δ9-THC。 目前,H2CBD的合成还存在产率低、选择性低、催化剂腐蚀性高的缺点,没有对其反应动力学和催化选择性的研究;还缺乏对H2CBD除抗癫痫性能以外的性能特别是抑菌和抗氧化性的报道,也没有对H2CBD合成的副产物或其它CBD类似物的性能的报道;更没有关于H2CBD等CBD类似物的细胞毒性报道。而这些都是以H2CBD替代CBD的可行性先决问题。因此,本文首先对H2CBD的合成反应条件包括催化剂选择进行了优化;并以该条件下的反应为模板反应,选择不同的烷基酚作为原料,合成了一系列二氢大麻酚,并对其抑菌性和抗氧化性进行了系统、对照性研究;初步考察了其抗炎作用。然后通过分子对接计算预测了 CBD和H2CBD与实验菌株的多肽去甲酰化酶的结合位点与结合能,对二者抑菌性的研究结果进行验证。最后考察了几种CBD类似物对人皮肤成纤维细胞和小鼠红细胞的安全性。 本论文主要研究内容及结果如下: 1.以α-水芹烯和多种烷基酚为原料,通过傅克反应合成了包括H2CBD在内的21种CBD类似物,同时验证了以FeCl3催化该反应的底物普适性。着重研究并优化了H2CBD的合成条件、反应动力学和选择性。考察了催化剂、溶剂、反应物浓度、α-水芹烯与橄榄醇摩尔比、催化剂用量以及反应时间对H2CBD收率和选择性的影响。通过对路易斯酸催化剂与反应体系兼容性的细致试验,以及对过程动力学的系统分析,提出了以FeCl3替代文献中的强酸的催化策略。在H2CBD产率提高10%的条件下,催化剂用量仅为文献值的3.33%。最高产率从文献值的71%提高至87%,且最高选择性可接近100%;而且这一催化策略具有较好的底物普适性,可用于合成多种不同结构的二氢大麻酚。 该反应的较佳条件为:以FeCl3为催化剂、三氯甲烷为溶剂、反应液中橄榄醇浓度为1 mol/L、α-水芹烯与橄榄醇的摩尔比为1.25:1,催化剂用量为橄榄醇的10%(摩尔百分数)、25℃下反应1小时后H2CBD的收率可到达85%,选择性为97%。实验条件下,H2CBD的选择性最高可接近100%。进一步以上述H2CBD合成反应为模板反应,在较佳反应条件下,以α-水芹烯为烷基化试剂,烷基酚为受体,三氯化铁催化下制备了10种不同结构的二氢大麻酚;继而以H2CBD和2,2,8,9-四氢大麻酚为原料,通过与烷基溴化物的O-烷基化反应合成了另外8种CBD类似物,并分别通过1H NMR、13C NMR和MS等表征了各CBD类似物。 2.以CBD和几种常见抗生素为对照,研究了 H2CBD等CBD类似物对常见革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌的抑菌性能;揭示了 H2CBD与常见抗生素的协同抑菌作用,探讨了 H2CBD的替抗可能和作为抗生素增强剂的作用。 发现H2CBD与CBD对所试微生物具有极其相似的抑菌作用:H2CBD与CBD对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和蜡状芽孢杆菌均具有较好的抑制作用,其MIC值均在1～5 μg/mL之间;实验浓度下,H2CBD与CBD对真菌属白色念珠菌和马拉色菌、对革兰氏阴性杆菌属肺炎克雷伯菌均无明显抑菌活性。H2CBD与CBD都有着较快的杀菌速率,8×MIC浓度下,1小时后细菌存活率为零。H2CBD与盐酸四环素或氧氟沙星对粪肠球菌共同作用时,协同作用分数为0.5～1之间,即存在一定的相加作用。H2CBD与CBD对人皮肤成纤维细胞有较好的安全性,二者对细胞最大毒性时,细菌存活率稳定在60%左右,且此时样品浓度至少是对金黄色葡萄球菌MIC值(1.25 μg/mL)的64倍。通过分子对接模拟计算,H2CBD与CBD在与多肽去甲酰化酶结合时有着相同的对接位点和结合能,这可能是两者抑菌作用相似的原因之一。此外,H2CBD合成反应中所生成的副产物2,2,8,9-THC的抑菌性稍弱于H2CBD,但可以与H2CBD协同使用,可省去纯化过程。 3.研究了 H2CBD及其它CBD类似物的抗氧化活性。基于对CBD及其类似物的自由基清除能力、铁离子还原能力、抗脂质过氧化能力和氧自由基吸收能力的考察,发现H2CBD与CBD抗氧化活性相当,稍弱于类似物4。而类似物4因其酚羟基数目最多,在类似物中抗氧化性能最强。类似物4自由基清除能力与VC接近,甚至其EC50值略低于VC的;相同浓度下,类似物4铁离子还原能力为VC的75%,抗脂质过氧化能力与VC相当;类似物4的抗氧化能力指数为2.44±0.16,稍低于EGCG的2.82±0.15。各类似物的抗氧化能力遵循以下顺序:三羟基大麻酚>二羟基大麻酚>单羟基大麻酚;化合物3b、5、6和7因环化后酚羟基消失而没有明显的抗氧化作用。 4.研究了 H2CBD及其它CBD类似物的抗炎活性和细胞毒性。发现部分CBD类似物对热诱导蛋白质变性、蛋白水解酶和黄嘌呤氧化酶存在一定的抑制作用。其中CBD和H2CBD效果最为显著且二者活性相当。最后通过溶血实验评价了 CBD、H2CBD、2,2,8,9-THC及其类似物4对小鼠红细胞的安全性,发现以上四种化合物对小鼠红细胞均具有较好的安全性,其浓度为100 μg/mL时,溶血率均在1.5%以下。 以上研究结果首次报道了 H2CBD及其合成副产物的抑菌性、抗氧化性和对小鼠红细胞的细胞毒性,指出H2CBD与CBD类似,具有显著的抑菌性、抗氧化性和较好的生物相容性;揭示了 H2CBD的替抗潜能和抗生素辅助剂作用,为H2CBD作为CBD在抑菌和抗氧化应用中的安全替代物提供了数据支持。将有助于开发CBD的安全、有效的替代物,有助于开发CBD及其类似物除抗癫痫和抗抑郁能力外的抑菌和抗氧化性能的应用,特别是在皮肤保健和治疗方面的应用。
关键词: 大麻二酚 ；二氢大麻酚 ；抑菌性 ；抗氧化性 ；分子对接模拟计算
摘要： 二氧化碳作为机体新陈代谢和化石能源利用所产生的废弃物,也被认为是绿色的、普遍存在的、可回收利用的C1来源。通过对二氧化碳的固定来实现高附加值化合品的合成,不仅是绿色有机合成化学的要求,也符合我国实现碳中和、碳达峰的可持续发展战略要求。本论文主要围绕以二氧化碳为原料的含氮化合物的合成展开了一些研究:第一部分:通过二氧化碳还原性固定选择性形成C-C键:实现胺烯酮的桥联和1,4-二氢吡啶衍生物的合成。该反应以1,5,7-三叠氮双环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）和氯化锌作为催化剂,苯硅烷作为还原剂,通过二氧化碳脱氧亚甲基化反应实现了双Csp2-Csp3键构建,正丁胺作为添加剂显著促进了该反应过程。通过控制实验研究,提出了途经双（硅基）缩醛生成、亲核加成和胺消除的可能反应机理,初步解释了两分子烯胺酮与二氧化碳的桥联反应和二氢吡啶衍生物生成的反应过程。第二部分:以环状胺烯酮、伯胺以及两分子二氧化碳为原料,苯硅烷为还原剂,经脱氧亚甲基化-环化反应实现稠环四氢嘧啶类化合物的高效构建。该反应成功在一个反应中将两分子二氧化碳选择性转化为亚甲基砌块。该反应主要经历了双（硅基）缩醛生成、伯胺缩合和aza-Diels-Alder反应等过程。该方法普适性良好并可以良好到优秀的收率来实现一系列稠环四氢嘧啶类化合物的合成。第三部分:在苯硅烷辅助下,以伯胺和二氧化碳为原料合成脲类衍生物。该反应利用苯硅烷直接促进脲类化合物的生成,而不需要提前制备硅胺化合物,这为脲类化合物提供了一种新颖简易的制备方法。控制实验结果表明三氯化铁是生成脲类化合物的有利添加剂。这种TBD催化的串联反应可能是通过亲核加成、硅基迁移以及随后的硅基氨基酯取代等过程来进行的。ESI-MS捕获到了相应的硅基氨基酯以及双硅醚的特征峰,进一步佐证了所提出的反应机理。
关键词: 二氧化碳 ；苯硅烷 ；串联反应 ；桥联胺烯酮 ；二氢吡啶 ；稠环四氢嘧啶 ；脲
摘要： 龙血竭作为名贵中药材含有多种优良活性组分,研究其药效成分形成的生源途径并进行仿生合成具有重要的学术价值和应用前景。本论文以龙血竭中含量丰富的查尔酮类化合物为研究对象,以查尔酮生源转化关系出发研究查尔酮类化合物的高效串联环化反应,利用有机合成的手段构筑关键化合物的骨架分子,期望能够对龙血竭活性组分开发以及杂环化合物的研究提供参考。本文以简单的α,β-不饱和酮类查尔酮化合物出发,以龙血竭中查尔酮化合物生源转化途径策略设计进行偶合、环化等串联反应研究。所有目标化合物的结构均通过1H NMR、13C NMR、HRMS以及IR手段对其进行确证。具体内容如下:第一章综述了龙血竭化学研究概况以及其中查尔酮类化合物的生源转化,同时对查尔酮类化合物的化学转化性质及其研究进展进行整理,在对查尔酮进行的高效串联环化反应进展进行讨论基础上提出课题。第二章在室温条件下通过三氯化铁和三乙基硅烷催化作用下查尔酮类化合物选择性高效得到24个二氢查尔酮和27个二聚查尔酮类化合物,其中龙血竭中重要活性物质龙血素A、龙血素B两个化合物能够以85%的收率得到。第三章利用微波辅助无催化剂条件下反应5-15min串联环化合成得到28个具有分子多样性的吡啶[2,3-d]嘧啶系列化合物,其中有21个未见文献报道。后处理只需通过简单的减压抽滤、重结晶即可得到目标化合物。该方法利用微波辅助合成具有高效、绿色及操作简便等优点,通过调控温度、溶剂即可实现反应的高效绿色合成。第四章中引入2-羟基查尔酮类化合物和3-二甲基-6-氨基脲嘧啶化合物为反应原料,在质子酸催化下选择性合成9个吡啶[2,3-d]嘧啶衍生物和7个2,8-氧氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物。机理研究显示,取代基电负性的不同实现了不同骨架分子底物的选择性合成。该化合物通过简单的减压抽滤洗涤即可得到高纯度的化合物。总之,本课题通过借鉴龙血竭查尔酮化合物生源转化过程,设计调控查尔酮多样性反应位点发生串联环化反应,探索利用温和高效的绿色合成方法实现了选择性合成二氢、二聚查尔酮衍生物,以及经过无金属催化高效串联环化选择性构筑天然产物骨架分子吡啶[2,3-d]嘧啶、2,8-氧氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物。
关键词: 龙血竭 ；查尔酮 ；生源途径 ；串联环化反应 ；杂环化合物
摘要： 含氮杂环化合物是一类重要的有机化合物,因其良好的生物活性,具有非常广泛的应用价值。合成和构建含氮杂环化合物一直是化学工作者的关注点。吲哚是一富电子含氮杂环芳烃,具有特殊的化学性质和优良的生物活性。高效合成各种功能化的吲哚类衍生物获得了化学家和药物学家的广泛关注和深入研究。本文主要研究了Lewis酸催化的吲哚甲醇衍生物和3-烯基吲哚衍生物参与的串联环加成反应,方便快捷地合成了一系列含有多种官能团的复杂吲哚类衍生物。主要研究工作如下:
1、研究了在碘催化下,芳胺（苄胺）、丁炔二酸二甲酯与3-羟基-3-（吲哚-3-基）-2-吲哚酮的串联三组分反应。主要依据反应底物芳胺或苄胺上取代基位置不同,形成了不同的反应产物,表现出非常出色的分子多样性。分别生成二氢螺[二氢吲哚-3,1'-吡啶并[4,3-b]吲哚]-3',4'-二羧酸酯化合物、螺[吲哚啉-3,1'-吡啶并[4,3-b]吲哚]-2-酮衍生物、螺[二氢吲哚-3,1'-吡喃基[4,3-b]吲哚]-3',4'-二羧酸酯衍生物和3-（1H-吲哚-3-基）-2-氧代吲哚啉-3-基)苯基)氨基)马来酸二酯衍生物。
2、研究了在碘催化下,芳胺（苄胺）与丁炔二酸二甲酯现场形成的β-烯胺酯和2-羟基-（吲哚-3-基）-茚满-1,3-二酮、以及（吲哚-2-基）二芳基甲醇的串联环加成反应。通过控制反应体系的温度和催化剂的用量,分别形成了两种反应产物。在30 mmol%碘存在下,在乙腈中于80 ~oC反应,形成螺[茚-2,1'-吡啶[4,3-b]吲哚]衍生物。在80 mmol%碘存在下,在乙腈中于60 ~oC反应,选择性的形成苯并[5,6]吡咯[3',2':3,4]环庚基[1,2-b]吲哚衍生物。在两种条件下,（吲哚-2-基）二芳基甲醇参加反应时,仅形成1,1,2-三苯基-2,9-二氢吡啶[3,4-b]吲哚衍生物。
3、研究了三氯化铁催化的四氢异喹啉、靛红和3-苯甲酰乙烯基吲哚的串联三组分反应。发现通过[3+2]环加成反应,选择性的形成了螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯并[2,1-a]`异喹啉]衍生物。反应具有良好的区域选择性和非对映选择性。
本论文共合成了96个未见报道的新化合物,所合成化合物的结构都用1H NMR、13C NMR、IR、HRMS等进行表征,并用X-ray衍射法测定了其中10个化合物的单晶结构。
关键词: 多组分反应 ；环加成反应 ；吲哚甲醇 ；β-烯胺酯 ；3-烯基吲哚 ；含氮杂环化合物
摘要： 本论文完成了具有溶血栓活性的化合物CH0948的全合成。首先通过逆合成分析设计了多条可能的合成路线，经过理论分析和实验尝试，确定了从4-溴苯并异噻唑和4-氰乙基嘧啶等简单原料出发形成高级中间体Ⅰ和Ⅱ，再汇聚成目标产物的合成路线。首先从4-溴苯并异噻唑出发，制成格氏试剂后，先与1-苄基-3-哌啶酮加成，再在三氯化铁催化下与乙腈进行Ritter胺化，然后经过N-甲基化和脱保护等六步反应以11.4％的总收率得到高级中间体Ⅰ。然后，从4-氰乙基嘧啶出发，经与丙烯酸乙酯双共轭加成，镍催化氢化环酰胺化、四氢铝锂还原和R-扁桃酸拆分、再与3-苯并呋喃酰氯酰化等五步反应得到片断Ⅱ，总收率0.18％，ee值＞99％。最后，片断Ⅱ经甲磺酰化后不经分离直接与片断Ⅰ在碘化钾催化下，碳酸氢钾为碱，乙腈中60℃反应20小时，以49％的收率得到目标产物，纯度＞95％。该产物分别再经过乙醇和丙酮重结晶，得到纯度大于99.5％，晶型符合要求的CH0948。
关键词: CH0948化合物 ；溶血栓活性 ；合成工艺