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【期刊论文】 • 徐鹏舒李如雯谢树英高磊 +1位作者 • 《化学试剂》 • 2023年第10期 149 - 154，共6页

摘要：采用先保护羧基再保护氨基的策略,优化了美国专利中Tfa-DOPA-Ome的合成方法:以L-DOPA为原料,利用SOCl 2/MeOH酯化反应代替原路线的CH 3I/KHCO 3/DMF酯化反应,然后通过与三氟乙酸甲酯的酯-酰胺交换反应,实现了简单高效、一锅法保护L-DOPA的羧基和氨基的目标。接着,利用2,2-二甲氧基丙烷的高反应活性和CaCl 2对甲醇与水的强吸附性质,成功制备了缩丙酮保护的L-DOPA中间体。最后,利用一次性脱去氨基与羧基保护再转接上其它N-保护基的方法或利用选择性脱甲酯的方法,制得了Boc-DOPA(Acetonide)-OH、Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和另外两种新的缩丙酮保护的L-DOPA试剂。报道的合成策略避免了使用高沸点溶剂,不产生含碘废物,并且具有产物易分离纯化、产率高、低成本的优点。

摘要译文

关键词: 左旋多巴；缩丙酮；叔丁氧基羰基；9-芴基甲氧基羰基；邻苯二甲酰基；三氟乙酰基；寡肽

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【期刊论文】 • 张利香 ¹

李新宇 ²张建松 ²钟祥龙 ² • 《中国药物化学杂志》 • 2025年第1期 27 - 33，共7页

机构： [1] 深圳市健翔生物制药有限公司研发中心[2] 深圳市健元医药科技有限公司研发中心

摘要：目的优化醋酸阿托西班的制备工艺。方法 合成Fmoc-Pro-Orn-Gly-NH_(2)三肽后与树脂偶联,脱除保护基团后依次与醋酸阿托西班序列中相应的保护氨基酸或片段偶联,制得醋酸阿托西班线性肽树脂,经裂解、氧化后得到醋酸阿托西班。对上述路线的各项工艺参数进行优化,确定最优合成条件。结果与结论醋酸阿托西班总收率为64%,采用制备型反相高效液相色谱进行分离纯化后,醋酸阿托西班纯度为99%。该合成工艺便于偶联和裂解,有利于产品质量稳定,操作安全方便,产品质量可控,收率高,适合工业化生产。

摘要译文

关键词: 醋酸阿托西班；多肽固相合成；工艺优化

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【期刊论文】 • 赵轶男 ^1,2张树彪 ¹崔韶晖 ¹张淑芬 ² • 《化学世界》 • 2013年第7期 412 - 414，共4页

机构： [1] 大连民族学院生物技术与资源利用国家民委-教育部重点实验室[2] 大连理工大学精细化工国家重点实验室

摘要：研究多肽对人体的生理作用,可以提供许多预防和治疗人类疾病的有效方法。由于合成多肽的原料昂贵,且产率低,不易提纯,因此有必要对多肽的合成方法进行不断的简化和改进。选择赖氨酸、甘氨酸为主要研究对象,用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、9-芴甲氧羰基琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)分别保护赖氨酸的ε-氨基和α-氨基,以水-丙酮为反应体系,制得N-9-芴甲氧羰基-N-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸(Fmoc-L-Lys(Boc)-OH)。然后采用HATU为缩合剂活化Fmoc-L-Lys(Boc)-OH结构中的羧基,生成活泼酯,以乙腈-水溶液为反应体系,50-60℃回流反应5h,与甘氨酸缩合制备Fmoc-L-Lys(Boc)-Gly-OH二肽。合成的Fmoc-L-Lys(Boc)-Gly-OH经红外光谱和质谱表征,结构得到验证,为氨基酸保护及多肽合成提供了实验依据和理论参考。

摘要译文

关键词: 多肽；L-赖氨酸；L-甘氨酸；氨基保护 ；缩合剂

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被引量 1

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【期刊论文】 • 杨潇骁林浩王德心

• 《中国医药工业杂志》 • 2012年第9期 729 - 733，共5页

机构： [1] 北京协和医学院中国医学科学院药物研究所

摘要：利用自制100 ml微波反应管通过微波辅助固相肽合成技术制得奥曲肽原料药中关键有关物质脱苏氨醇奥曲肽(1)。采用Fmoc策略以2-Cl-Trt-树脂为固相载体,经上载、缩合、脱保护、裂解等操作合成还原型脱苏氨醇奥曲肽,再用空气氧化法并加入活性炭快速氧化得到1,总收率62.9%,单批次产量达3.5 g,中间体及终产物经高分辨质谱及氨基酸分析确证,并通过圆二色谱法研究了环合前后多肽构象的变化。该方法比传统固相合成方法快捷,为研究奥曲肽的关键有关物质提供了可行的合成方法。

摘要译文

关键词: 脱苏氨醇奥曲肽；微波；合成；二硫键

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被引量 2

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【期刊论文】 • 刘国都周乐

• 《西北农业学报》 • 2008年第1期 46 - 49，共5页

机构： [1] 西北农林科技大学生命科学学院

摘要：以保护性氨基酸Boc-Lys-(Boc)-OH、Fmoc-His-(Trt)-OH和Gly-NH2-HCl为原料,N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂,按照由C端向N端依次接肽的合成策略,采用液相法完成了法氏囊素(L-Lys-His-Gly-NH2)的合成,总产率≥62.7%,其纯度≥90%。对DCC缩合反应中,羧基的活化、反应溶剂的选择、反应物投料比及顺序、反应温度及时间对反应结果的影响以及Boc、Fmoc、Trt三种保护基团的脱除条件也进行了研究和优化。

摘要译文

关键词: 活性三肽；法氏囊素；碳二亚胺法(DCC法) ；液相合成；L-Lys-His-Gly-NH2

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被引量 9

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【期刊论文】 • 赵萍萍徐大刚廖晓全杜晓宁 +1位作者 • 《化学世界》 • 2008年第9期 549 - 552，共4页

机构： [1] 上海化工研究院

摘要：在肽合成中,为了得到理想的目的肽,首先需要对氨基酸的活性基团加以封闭或保护。叔丁氧羰基(Boc)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)是固相合成中首选的-αNH2保护基,由此形成了多肽固相合成方法中的两大类:Boc方法和Fmoc方法。组氨酸(His)是多肽合成中问题最大的氨基酸之一,需要对其α-氨基及侧链上的咪唑环加以保护。由于Fmoc保护基的一些独特优点,如对碱的不稳定性、易检测性等,因此,我们选择Fmoc为其-αNH2保护基。在Fmoc策略合成过程中,三苯甲基(Trt)对缩合以及脱保护条件都很稳定,它可被稀乙酸在稍高的温度条件下,或TFA在室温脱除,因而选用Trt封闭咪唑环上的活性官能团。实验通过中心曲面实验设计方法和正交实验设计方法对His的两步保护反应条件进行优化,使得最终两步反应收率分别都达到80%以上,产品纯度达到95%以上。

摘要译文

关键词: 纽氨酸(His) ；氨基酸保护 ；三苯甲基(Trt) ；9-芴甲氧羰基(Fmoc)

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被引量 4

7

7. 授权

【专利/发明】 • CN202211697497.8 • 王芮王宜龙玄其存 • 申请日：2022-12-28, 公开日：2023-11-21

申请人：江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司

公开（公告）号： CN116063451B

摘要：本发明是一种卡培立肽的合成方法，属于多肽合成技术领域。该方法将15，16位的氨基酸采用特殊氨基酸Fmoc‑Ile‑(炔丙基)Gly‑OH；5，6位的氨基酸采用Boc‑Ser(Fmoc‑Ser)‑OH；从碳端到氮端依次按照肽序偶联剩余氨基酸，固相合成全保护卡培立肽，裂解之后，得到卡培立肽线肽。用纯水溶清后，加入PbCl2进一步裂解掉炔丙基，调节pH为碱性，利用Pb氧化形成二硫键，得到卡培立肽。本发明方法，提高了粗肽纯度，极大降低了人工成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

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8

8. 授权

【专利/发明】 • CN202310740246.1 • 赵佳石海芳李雪豪罗瑞昌 +1位作者 • 申请日：2023-06-21, 公开日：2023-09-15

申请人：杭州信海医药科技有限公司

公开（公告）号： CN116751278A

摘要：本发明公开了一种Glepaglutide的制备方法，涉及药物多肽制备技术领域，包括：Rink Amide Linker和固相载体偶联得到Rink Amide MBHA Resin；按照Glepaglutide的序列，脱除每个氨基酸或片段的Fmoc保护基，逐个偶联氨基酸或片段，其中His1‑Gly4采用Boc‑His(Trt)‑Gly‑Glu(OtBu)‑Gly‑OH片段得到Glepaglutide肽树脂；经裂解、纯化、冻干后得到Glepaglutide精品。该合成方法所得的粗品纯度、粗品收率和纯化收率都高于逐个偶联的所得的粗品，增加了产品的质量和纯化收率，具有广泛的实用价值和前景。

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9

9. 授权

【专利/发明】 • CN202110497892.0 • 杨秋初陈逸民吴艳朱友耀 +2位作者 • 申请日：2021-05-08, 公开日：2021-10-19

申请人：漳州未名博欣生物医药有限公司

公开（公告）号： CN113512091A

摘要：本发明公开了一种普卡那肽的合成方法。该方法包括在活化剂的存在下，由树脂固相载体和Fmoc‑Leu‑OH偶联得到Fmoc‑Leu‑树脂，通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽顺序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，偶联完之后裂解，使得普卡那肽从树脂上脱除并脱除掉全部侧链保护基团，裂解之后冻干得到普卡那肽线性粗肽；将所得的普卡那肽线性粗肽溶于溶剂中得到溶解液，溶解液中溶质/溶剂的质量体积比为0.1‑1.0mg/mL，然后进行环化，分离纯化得到环化好的普卡那肽，冻干得到精肽。该方法简单，产率高，错配率低。

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10

10. 实质审查的生效

【专利/发明】 • CN202411340466.6 • 宓鹏程潘俊锋刘建 • 申请日：2024-09-24, 公开日：2025-04-01

申请人：深圳瑞德林生物技术有限公司

公开（公告）号： CN119735634A

摘要：本发明涉及生物工程领域，尤其涉及多肽的制备方法。本发明提供了多肽的制备方法，包括如下步骤：将起始氨基酸与树脂偶联、第一乙酰化、过滤、洗涤后，获得偶联树脂；将所述偶联树脂脱保护后，由C端到N端依次偶联预活化的氨基酸，获得多肽树脂；将所述多肽树脂第二乙酰化、裂解、纯化、浓缩后，获得所述多肽；所述起始氨基酸包括：Smoc‑Tyr(tBu)‑OH；所述氨基酸包括：Smoc‑Val‑OH、Smoc‑Asp(OtBu)‑OH和Smoc‑Lys(Boc)‑OH。本方法采用了特殊性质的树脂及可水溶性的保护氨基酸，结合了固相合成和液相合成的优势，形成了一种非常优良的乙酰基四肽‑2绿色合成方法。

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11

11. 授权

【专利/发明】 • CN202011609835.9 • 吴峰胡鹏刘自成李培祥 +2位作者 • 申请日：2020-12-30, 公开日：2024-07-12

申请人：湖北健翔生物制药有限公司

公开（公告）号： CN114685614B

摘要：本发明属于多肽固相合成领域，公开了一种阿托西班的固相合成方法，该方法包括以下步骤：以Sieber Resin作为起始树脂，合成Fmoc‑Gly‑Sieber Resin；按照固相合成的方法，依次偶联相应的保护氨基酸或片段，制得阿托西班线性肽树脂，其中第8位氨基酸采用Fmoc‑Orn(Dde)‑OH；采用水合肼脱除Fmoc‑Orn(Dde)‑OH的Dde保护，再直接固相氧化，裂解后得到阿托西班。本发明解决了阿托西班树脂裂解后易生成双tBu杂质和二聚体杂质的问题；避免了使用高浓度酸分离肽与树脂时，肽的稳定性受影响的问题，是一种操作简便、质量易于控制、环境污染小和适合规模化生产的阿托西班的方法。

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12

12. 授权

【专利/发明】 • CN202080003011.9 • 马洪季吴丽芬张利香付玉清 +2位作者 • 申请日：2020-09-10, 公开日：2023-05-16

申请人：深圳市健元医药科技有限公司

公开（公告）号： CN114585636B

摘要：一种普卡那肽的制备方法，该方法包括以下步骤：1)将Y树脂，分别与X、Linker、Fmoc‑Leu‑OH偶联，得到Fmoc‑Leu‑Linker‑X‑Y树脂，其中X选自N端H由Dmb/Hmb/Tmb保护的氨基酸或Pro；2)在Fmoc‑Leu‑Linker‑X‑Y树脂上通过固相偶联合成方法依次接入序列中相应的保护氨基酸或片段，制得普卡那肽线性肽树脂；3)普卡那肽线性肽树脂经裂解，得到线性普卡那肽，经环化，即得普卡那肽。通过采用Fmoc‑Leu‑Linker‑X‑Y树脂用于普卡那肽的制备中，有效抑制合成过程中的缩聚现象。

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13

13. 实质审查的生效

【专利/发明】 • CN202111152018.X • 王海林汪伟陶志强 • 申请日：2021-09-29, 公开日：2023-03-31

申请人：深圳翰宇药业股份有限公司

公开（公告）号： CN115873097A

摘要：本发明公开多肽药物制备技术领域的一种阿巴帕肽的合成方法，包括：步骤1：按照阿巴帕肽主链从C端到N端的氨基酸顺序，通过固相合成法依序偶联保护氨基酸，得到C端1#～33#氨基酸的肽树脂；步骤2：通过固相合成法，采用避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件，偶联N端1#Ala，得到阿巴帕肽肽树脂；步骤3：裂解所述阿巴帕肽肽树脂，获得阿巴帕肽粗肽；步骤2中所采用的避免氨基甲酸酯酰化副反应的偶联条件为：(1)以α‑氨基被双保护基保护的Ala作为反应底料；和/或(2)以磷酸型缩合试剂和有机碱的组合物作为缩合体系。本发明从氨基甲酸酯酰化副反应机理的思路去进行工艺优化，有效减少加Ala杂质，由优化前的粗肽中含量1.03％优化至0.05％。

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14

14. 授权

【专利/发明】 • CN202011609835.9 • 吴峰胡鹏刘自成李培祥 +2位作者 • 申请日：2020-12-30, 公开日：2022-07-01

申请人：湖北健翔生物制药有限公司

公开（公告）号： CN114685614A

摘要：本发明属于多肽固相合成领域，公开了一种阿托西班的固相合成方法，该方法包括以下步骤：以Sieber Resin作为起始树脂，合成Fmoc‑Gly‑Sieber Resin；按照固相合成的方法，依次偶联相应的保护氨基酸或片段，制得阿托西班线性肽树脂，其中第8位氨基酸采用Fmoc‑Orn(Dde)‑OH；采用水合肼脱除Fmoc‑Orn(Dde)‑OH的Dde保护，再直接固相氧化，裂解后得到阿托西班。本发明解决了阿托西班树脂裂解后易生成双tBu杂质和二聚体杂质的问题；避免了使用高浓度酸分离肽与树脂时，肽的稳定性受影响的问题，是一种操作简便、质量易于控制、环境污染小和适合规模化生产的阿托西班的方法。

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15. 专利权人的姓名或者名称、国籍和地址的变更

【专利/发明】 • CN202011008017.3 • 马亚平戴政清张凌云王宇恩 +3位作者 • 申请日：2020-09-23, 公开日：2021-07-16

申请人：深圳深创生物药业有限公司

公开（公告）号： CN112125970B

摘要：本发明涉及一种司美格鲁肽的合成方法。其包括如下步骤：1)在固相合成树脂上偶联Fmoc保护α氨基的甘氨酸，脱除Fmoc保护基，然后按照偶联Fmoc或Boc保护α氨基的氨基酸或肽段，然后脱除Fmoc保护基的方法依次进行偶联；2)脱除Lys(X)中的X保护基团；3)偶联Fmoc‑AEEA‑OH，然后以脱除Fmoc保护基然后偶联的方法依次偶联Fmoc‑AEEA‑OH、Fmoc‑Glu‑OtBu和十八烷二酸单叔丁酯；4)裂解树脂和侧链保护基得到粗肽；5)纯化后得到司美格鲁肽精肽。本发明提供的方法，具有工艺简单，成本低、收率高的优点。

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16

16. 授权

【专利/发明】 • CN201810819366.X • 赵呈青谷海涛施国强 • 申请日：2018-07-24, 公开日：2020-06-30

申请人：江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司;杭州诺泰澳赛诺医药技术开发有限公司

公开（公告）号： CN108676086B

摘要：本发明公开了一种利拉鲁肽的合成方法，包括如下步骤：步骤一，制备Fmoc‑Gly‑Wang树脂；步骤二，将Fmoc‑Gly‑Wang树脂、保护氨基酸、Pal‑Glu作为原料，制备全保护肽树脂，全保护肽树脂包含Depsipeptide Units结构；步骤三，将肽树脂进行TFA裂解，得到粗肽；步骤四，将步骤三得到的粗肽溶解调PH，经过酯键转酰胺键反应后得到利拉鲁肽粗品；本方法通过引入Depsipeptide Units得到全保护肽树脂，再经过裂解、酯键转酰胺键反应得到目标产物；引入Depsipeptide Units可以解决利拉鲁肽困难序列合成问题；极大的提高合成的粗肽纯度和收率。

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17. 发明专利申请公布后的驳回

【专利/发明】 • CN201810099664.6 • 姬胜利刘超殷金岗陈明鲁 • 申请日：2018-02-01, 公开日：2018-05-18

申请人：润辉生物技术(威海)有限公司

公开（公告）号： CN108047324A

摘要：本发明涉及一种ω‑芋螺毒素GVIA的制备方法，解决了现有技术合成ω‑芋螺毒素GVIA的空白和合成多肽中二硫键连接的准确率低、易生成多种同分异构体产物，增加产物分离纯化难度，从而使产物收率低的技术问题。本发明提供了一种ω‑芋螺毒素GVIA的制备方法，以Fmoc‑氨基树脂为固相合成的载体，依次缩合27个全保护氨基酸，全保护的氨基酸中Cys侧链分别采用Trt、Acm和Mob保护，得到ω‑芋螺毒素GVIA的线性全保护肽树脂，再依次脱除Cys的侧链保护基并进行环化反应定向形成二硫键，提高二硫键连接的准确率，得到的粗肽经纯化、冻干，得到ω‑芋螺毒素GVIA精肽。本发明广泛应用于多肽药物制备方法技术领域。

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18

18. 实质审查的生效

【专利/发明】 • CN202310720319.0 • 姬胜利张文杰郭凯 • 申请日：2023-06-16, 公开日：2023-08-29

申请人：润辉生物技术(威海)有限公司

公开（公告）号： CN116655765A

摘要：本申请提供一种芋螺毒素的液相合成方法，其以2,6‑二(十八烷氧基)苯甲醇为载体，包括以Fmoc‑Cys(MeBzl)‑OH为起始氨基酸经活化后与载体酯化缩合形成Fmoc‑Cys(MeBzl)‑shs；脱除Fmoc保护基后与活化后的Fmoc‑Cys(Acm)‑OH缩合，继续脱除Fmoc保护基后与其他Fmoc‑氨基酸相继缩合得到带保护的shs‑芋螺毒素线性肽，其中，Cys3、Cys15以Trt基团保护，Cys4以Acm基团保护，以及Cys10以MeBzl基团保护；裂解该带保护的shs‑芋螺毒素线性肽，并依次脱除Cys的保护基Trt、Acm和MeBzl，每次脱除保护基后进行氧化反应以制备芋螺毒素。

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19. 授权

【专利/发明】 • CN202011642239.0 • 陈烨袁凤奎 • 申请日：2020-12-31, 公开日：2023-04-18

申请人：江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司

公开（公告）号： CN112592387B

摘要：本发明公开一种Tirzepatide的制备方法，属肽合成技术领域。该方法采用氨基树脂为起始树脂，用固相多肽合成法制备，经过多肽固相合成法得到Tirzepatide肽树脂，Tirzepatide树脂再经酸解得到Tirzepatide粗品，最后Tirzepatide粗品纯化得到Tirzepatide纯品。本发明通过方法中采用了特殊的保护氨基酸：Boc‑Tyr(tBu)‑Aib‑OH和Fmoc‑Lys(AEEA‑AEEA‑γGlu(α‑OtBu)‑Eicosanedioicacid(mon‑tBu))‑OH，Fmoc‑Tyr‑Ser(pro‑me‑me)‑OH，Fmoc‑(Dmb)Gly‑OH。本发明方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

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20. 专利申请权、专利权的转移

【专利/发明】 • CN201811397810.X • 金火喜徐红萍梁建灏尹啸 +1位作者 • 申请日：2018-11-22, 公开日：2022-07-29

申请人：浙江海洋大学

公开（公告）号： CN109438555B

摘要：本发明提供一种非天然抗氧化肽的制备方法，属于生物医药领域，多肽的合成方法为：将Fmoc‑Pro(Boc)‑OH进行树脂接枝反应，然后与Pro或Trp氨基酸、牛磺酸进行连接反应，得到结构为Tau‑Trp‑Pro，Trp‑Tau‑Pro，Tau‑Trp‑Pro‑Pro，Trp‑Pro‑Tau‑Pro，Trp‑Tau‑Pro‑Pro等的多肽；反应过程中，去Fmoc基团采用脱保护剂组合为：哌啶、叔丁醇钾和HOBT。本发明将牛磺酸与血蛤三肽Trp‑Pro‑Pro反应得到具有抗氧化活性的多肽，多肽合成过程氨基去保护完全、多肽合成纯度高。

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