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【期刊论文】 • 宋帅葆 ¹艾上杰 ²关怀 ¹韩谦 ¹ • 《昆虫学报》 • 2018年第1期 68 - 78，共11页

机构： [1] 海南大学热带农林学院[2] 海南大学信息科学技术学院

摘要：【目的】利用计算机模拟技术,对冈比亚按蚊Anopheles gambiae犬尿氨酸甲酰胺酶(kynurenine formamidase,KFase)的潜在抑制剂进行虚拟筛选,以获得可以削弱冈比亚按蚊作为中间宿主传播疟疾等蚊媒疾病的候选杀蚊剂。【方法】下载冈比亚按蚊KFase的氨基酸序列,通过BLAST方法查询不同物种中的同源蛋白质,并利用MEGA6最大似然法(maximum likelihood method)构建进化树,选择适于作为模板的同源蛋白黑腹果蝇Drosophila melanogaster KFase晶体结构(PDB ID:4E14),对冈比亚按蚊KFase进行三维建模。利用随机森林算法对小分子化合物数据库进行筛选,并对筛选结果进行处理,模拟自然条件下有机小分子与冈比亚按蚊KFase的结合以及分子对接,从而筛选出冈比亚按蚊KFase的潜在抑制剂。【结果】获得3个小分子化合物与冈比亚按蚊KFase结合的亲和能较低,分别是:N-(2,4-diketo-1H-pyrimidin-6-yl)-2-fluoro-benzamide;3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid;N-(2-oxo-2,3-dihydro-1Himidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-succinamic acid。它们与冈比亚按蚊KFase结合的亲和能分别为:-9.0,-8.7和-8.9 kcal/mol。【结论】N-(2,4-diketo-1H-pyrimidin-6-yl)-2-fluoro-benzamide,N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-succinamic acid和3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid是冈比亚按蚊犬尿氨酸甲酰胺酶的潜在竞争性抑制剂,这些化合物是否可作为杀蚊剂的候选化合物有待实验验证。

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关键词: 冈比亚按蚊 ；疟疾；犬尿氨酸甲酰胺酶 ；抑制剂 ；虚拟筛选 ；随机森林；生物信息学

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【学位/硕士】 • 宋帅葆 • 海南大学 • 导师：韩谦 • 2017年

摘要：在只有一级结构序列的情况下,对冈比亚按蚊Anopheles gambiae犬尿氨酸甲酰胺酶(Kynurenine Formamidase,KFase)的潜在可逆抑制剂进行虚拟筛选,提供可以削弱冈比亚按蚊等疟原虫中间宿主传播疟疾能力的杀虫剂候选化合物。在UniProt数据库中下载冈比亚按蚊KFase的氨基酸序列,通过BLAST方法在蛋白组水平进行搜索,查询不同物种中的同源蛋白质,并利用MEGA构建进化树,配合PDB数据库的蛋白质三维结构,确定适于作为模板的同源蛋白质,对冈比亚按蚊KFase进行三维建模。构建好的模型进行动力学模拟以确定其在水环境中的稳定性,证明所建KFase模型的有效性。从ZINC数据库下载小分子化合物数据库,利用随机森林算法对其进行筛选,并对筛选结果利用AutoDock Vina和Gromacs5.1.2进行处理,模拟自然条件下有机小分子与冈比亚按蚊KFase的结合以及分子对接,从而筛选出冈比亚按蚊KFase的潜在可逆抑制剂。通过序列比对和进化树构建,以及对RCSBPDB数据库的查询,确定冈比亚按蚊KFase的建模模板选用黑腹果蝇KFase,其PDB数据库中的编号为4E11、4E14和4E15。动力学模拟显示冈比亚按蚊KFase模型在有钠离子和氯离子的近生理条件下结构是稳定的,预计能够发挥催化能力。对小分子化合物数据库的随机森林筛选选出了 405个小分子,均与传统氨基甲酸酯类抑制剂存在结构上的某些相似性。从405个小分子化合物中,经过动力学模拟和分子对接结合的反复虚拟筛选,获得如下物质和数据:N-(2,4-二酮-1氢-嘧啶-6-基)-2-氟代苯甲酰胺(N-(2,4-diketo-1H-pyrimidin-6-y1)-2-fluoro-benzamide)与冈比亚按蚊 KFase亲和能为-9.0千卡每摩尔;3-(4-氟苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid)与冈比亚按蚊KFase亲和能为-8.7千卡每摩尔;N-(2-氧-2,3-二氢-1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-琥珀酰胺酸((2-0xo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-succinamic acid)与冈比亚按蚊KFase的亲和能为-8.9千卡每摩尔。N-(2,4-二酮-1氢-嘧啶-6-基)-2-氟代苯甲酰胺、3-(4-氟苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸和N-(2-氧-2,3-二氢-1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-琥珀酰胺酸是冈比亚按蚊犬尿氨酸甲酰胺酶的潜在竞争性抑制剂。这些化合物可以作为蚊虫杀虫剂的候选化合物。今后可以开展进一步的生化抑制试验和杀蚊效果试验。更多还原

摘要译文

关键词: 冈比亚按蚊 ；疟疾；犬尿氨酸甲酰胺酶 ；抑制剂 ；虚拟筛选 ；随机森林；生物信息学

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