- 首页
- 产品推荐个人精选服务科研辅助服务教育大数据服务行业精选服务学科系列服务产品服务
- 期刊大全
- 充值
- 会员
- 职称材料
- 首页
- 产品服务
- 知识脉络
- 期刊大全
- 充值
- 会员
- 职称材料
智能检索
二次检索
任意字段
在结果中检索
在结果中去除
暂无数据
共
13
条结果 ，以下是1
-
13条
1 / 1
已选:0 清除
批量下载
批量引用
相关度
摘要： 论述了现代有机合成化学在一些创新药物尤其是"重磅炸弹"新药,如索非布韦(Sofosbuvir)、利伐沙班(Rivaroxaban)、恩杂鲁胺(Enzalutamide)、卡格列净(Canagliflozin)和托法替尼(Tofacitinib),研发中的应用和进展,突出显示了催化过程、闭环复分解反应、钯催化的交叉偶联、绿色化学和叠缩工艺等合成方法.通过数十个新分子实体药物发明历程的回顾,诠释了现代有机合成在新药开发中的重要作用.
关键词: 药物 ；药物合成 ；有机合成 ；合成艺术
被引量
28
【专利/发明】 • CN201711069825.9 •
+1位作者
•
申请日：2017-11-03,
公开日：2018-01-16
申请人： 梯尔希(南京)药物研发有限公司
公开（公告）号： CN107586291A
摘要： 本发明提供了一种利伐沙班代谢物5的合成方法，属于药物合成领域，提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现大规模生产。本发明以对溴硝基苯为原料，通过八步反应，实现利伐沙班代谢物5的合成，本发明本发明制备得到的利伐沙班代谢物5，对利伐沙班进行质量、安全性和效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，并且利伐沙班代谢物5的药理活性更好，可开发用于治疗各种原因引起的成人静脉血栓的药物，具有重要的应用价值。
【专利/发明】 • CN201711069825.9 •
+1位作者
•
申请日：2017-11-03,
公开日：2019-08-20
申请人： 梯尔希(南京)药物研发有限公司
公开（公告）号： CN107586291B
摘要： 本发明提供了一种利伐沙班代谢物5的合成方法，属于药物合成领域，提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现大规模生产。本发明以对溴硝基苯为原料，通过八步反应，实现利伐沙班代谢物5的合成，本发明本发明制备得到的利伐沙班代谢物5，对利伐沙班进行质量、安全性和效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，并且利伐沙班代谢物5的药理活性更好，可开发用于治疗各种原因引起的成人静脉血栓的药物，具有重要的应用价值。
摘要： Xa因子在凝血系统中发挥着关键作用并已经成为抗凝领域的一个很有前景的靶点。本论文详细介绍了 FXa在血栓形成过程中所起的作用、FXa抑制剂与其结合方式及近年来不同结构类型中具有代表性的FXa抑制剂的研究进展。在此基础上,重点阐述了 1,2-取代苯环类化合物的设计、合成及抗凝活性研究。本论文以达瑞沙班(Darexaban)为先导化合物,并参考利伐沙班(Rivaroxaban)结构特征及其与靶点结合的方式,同时通过研究并总结文献报道的不同结构类型的FXa抑制剂的结构特点,分析其与靶点的结合方式,设计并合成了一系列以1,3-取代苯环和邻氨基苯甲酸为骨架的化合物,基于活性测试结果,选定邻氨基苯甲酸为骨架的化合物进行重点开发,分别对目标化合物的P1基团、P4基团和苯环上取代基进行考察,设计并合成了以1,3-取代苯环为骨架的化合物16个、以邻氨基苯甲酸为骨架的化合物59个,共75个化合物。所合成的化合物均未见文献报道,其结构经MS或HRMS和1H NMR确证。对阳性药利伐沙班(Rivaroxaban)的合成工艺进行了研究,并进行了工艺优化,使总收率达到36.3%,终产品纯度达到99.6%,并针对工艺产生的3个主要杂质进行了合成。对目标化合物合成过程中的关键中间体1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮的合成工艺(Ullmann偶合反应)进行了优化及改进,使其收率较好、纯度较高。同时针对合成不同结构类型的目标化合物所用到的两步酰化反应分别进行了优化及改进。选用Xa因子体外抑制活性试验、凝血酶原时间实验和Ⅱa因子体外抑制活性试验,分3个层次对所合成的目标化合物进行了体外抗凝活性筛选,其中B2、C2、C6、C9和C13,共5个目标化合物活性较好,部分活性测试结果甚至优于阳性药达瑞沙班(Darexaban),具有深入研究价值。针对活性测试结果较好且具有一定结构特点的目标化合物B2、C9和C13,对其进行了分子虚拟对接实验,得到化合物与Xa因子活性位点的结合方式。根据化合物的抗凝活性测试结果,对目标化合物的构效关系进行初步的探讨与总结,为后期的进一步研究奠定了理论基础。
关键词: 血栓形成 ；抗凝 ；以邻氨基苯甲酸为骨架的化合物 ；达瑞沙班 ；体外抗凝活性 ；分子虚拟对接 ；构效关系
【专利/发明】 • CN201110004455.7 • •
申请日：2011-01-07,
公开日：2015-04-29
申请人： 浙江九洲药业股份有限公司
公开（公告）号： CN102584738B
摘要： 本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及氮氧杂环化学技术领域。具体为一种合成利伐沙班中间体的新工艺，上述工艺是以吗啉-3-酮和4-氟硝基苯为原料可制备得到式b化合物，式b化合物在碱存在下与式c或式c′化合物反应即可得到式d化合物，式d化合物是制备利伐沙班的常用中间体。本发明或可采用另一种制备工艺，即式b化合物在碱存在下直接与式f或式f′化合物作用即可得到适合工业化生产的利伐沙班。其中R为芳烃基，X为卤素。
【专利/发明】 • CN201110004455.7 • •
申请日：2011-01-07,
公开日：2012-07-18
申请人： 浙江九洲药业股份有限公司
公开（公告）号： CN102584738A
摘要： 本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及氮氧杂环化学技术领域。具体为一种合成利伐沙班中间体的新工艺，上述工艺是以吗啉-3-酮和4-氟硝基苯为原料可制备得到式b化合物，式b化合物在碱存在下与式c或式c′化合物反应即可得到式d化合物，式d化合物是制备利伐沙班的常用中间体。本发明或可采用另一种制备工艺，即式b化合物在碱存在下直接与式f或式f′化合物作用即可得到适合工业化生产的利伐沙班。其中R为芳烃基，X为卤素。
摘要： 本论文工作包括两个部分:1.菊苣酸的合成。菊苣酸是从紫锥菊中提取出来的活性天然产物,具有调节免疫的能力,主要用于抗炎,抗真菌,抗细菌,抗寄生虫,抗肿瘤和抗病毒,还能抑制透明质酸酶和HIV-1整合酶,有希望发展成为一种抗HIV-1药物。本文为了解决目前菊苣酸主要是从植物中提取,成本非常高的问题,开发出了一条合成菊苣酸的工艺。我们以酒石酸和咖啡酸为起始原料,用保护了的咖啡酸和酒石酸在非极性溶剂中酰化,再脱保护制得菊苣酸,然后和氯化钙生成稳定的络合物,最后经水解、重结晶制得纯度很高的菊苣酸产品。本工艺具有成本低、易操作、环境友好等特点。2.利伐沙班的合成。利伐沙班是一种能直接抑制Xa因子,具有抗血栓特性的恶唑烷酮类新型口服药物,用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成。本文对文献的合成路线进行了综述,设计的路线是首先用4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮和氯乙酸乙酯反应生成烷基[4-(3-氧代吗啉基)苯基)氨基甲酸酯,再用(S)-环氧氯丙烷、对氯苯甲醛和氨水反应生成(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇,然后用烷基[4-(3-氧代吗啉基)苯基)氨基甲酸酯和(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇进行缩合构建利伐沙班中恶唑烷酮环,生成希夫碱中间体,再经水解、和5-氯噻吩-2-甲酸酰化制得了纯度很高的利伐沙班产品,本工艺原料易得、操作简单,而且用于氨基保护的对氯苯甲醛能回收,最后对产品进行了杂质分析并合成出杂质。
关键词: 菊苣酸 ；合成 ；利伐沙班 ；分离 ；纯化 ；药物
摘要： 抗凝血类药物利伐沙班对预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞的形成,髋关节或者膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成,冠状动脉综合征复发等方面具有很好的效果,其合成工艺研究具有重要意义。本文开发了一种利伐沙班的合成新工艺,对工艺条件进行优化,最终合成了目标产物利伐沙班。以叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺和(S)-环氧氯丙烷为起始反应物,经亲核开环、关环、氢化脱苄、氯化和酰化等反应,制得终产物利伐沙班,反应总收率62%,论文详细研究了各种条件对产物收率的影响,包括反应温度、反应压力、催化剂用量和溶剂等,得到了各步反应的较优工艺条件。对反应过程中生成的主要杂质进行分析和制备,确定了主要杂质的结构式,提出了减少杂质的措施。基于该合成路线,论文设计了简要的工艺流程图,提出了可能存在的放大效应,并总结了生产过程中的三废排放情况,给出了溶剂的回收处理方案。整个工艺路线共五步反应,反应条件温和,后处理简单,且对环境污染小,适合工业化生产。
关键词: 利伐沙班 ；抗血栓 ；工艺优化 ；叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺 ；(S)-环氧氯丙烷
被引量
2
摘要： 利伐沙班是拜耳(Bayer)公司开发的口服抗血栓药物,化学名为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺,作为一种高选择性抑制因子Xa的口服药物而用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞(VTE)。利伐沙班是一种较安全的药物,但其具有抗栓作用的同时,也伴随着抗止血作用。在一些特殊临床状况下,仍需对其进行监测,以确保其在抗栓的同时不增加出血的风险。所以对利伐沙班原料药有关物质的控制及杂质检测是一项非常重要的工作。本文主要就在对现有的合成工艺进行对比研究的同时,针对当前有利于工业生产的合成工艺路线,进行利伐沙班原料药中有关物质的分析研究。利伐沙班在本合成路线中,有14种有关物质需要液相条件下分析,通过不同分析方法筛选,和一系列详细的方法学验证,确认该色谱条件的可行性。采用反相高效液相色谱法,二极管阵列检测器检测利伐沙班有关物质方法。色谱柱为Thermo Hypersil BDS C-18(150mm×4.6mm,5μm),柱温为40℃,检测波长为250nm,流动相A:混合液(1.36g磷酸二氢钾+1.0g烷磺酸钠盐+0.2ml85%的磷酸加水至1000ml)-甲醇(95:5),流动相B:乙腈-水(90:10),梯度洗脱。该有关物质检测方法能有效检出利伐沙班的相关杂质,而且结果准确可靠,专属性强,能有效地控制本品质量,保证本品的安全性,对本品的工业化生产有着一定的指导意义。
关键词: 利伐沙班 ；有关物质 ；高效液相色谱
摘要： 利伐沙班是一种新型的口服抗凝血药，在临床上使用简便，而且抗凝血效果良好，具有很好的应用前景。 本论文研究了利伐沙班的合成工艺并考察了路线中每步反应的影响因素和关键工艺参数，探索出了一条适合工业化生产的工艺路线。论文先以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，与氯甲酸苄酯发生取代反应，得到N-苄氧羰基-4-吗啉酮基苯胺;以苯甲醛为原料，用氨水胺化，再同(S)-环氧氯丙烷进行亲核取代反应，得到(S)-1-氯-3-[（苯基次甲基）-氨基]-丙-2-醇。再将如上得到的两个中间体缩合，得到(S)-5-{[（苯基次甲基）-氨基]甲基}-3-（4-吗啉酮基-4-基-苯基）恶唑烷-2-酮，然后水解，再与2-氯-噻吩-5-甲酰氯发生取代反应，得到最终产物利伐沙班。 与原来工艺相比，新工艺反应条件温和、操作简便、成本低、对环境污染小、产率较高。
关键词: 抗凝血药 ；利伐沙班 ；合成工艺
摘要： 利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa,抗凝效果确切,不需要持续的监测,安全性较高。
随着利伐沙班的临床应用,对利伐沙班的需求量将逐渐增大。利伐沙班的化学名为5-氯-N-({(5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-恶唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺。目前已有文献报道的合成路线有两条,这两条路线均用到一个中间体4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮。关于4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成国内外虽有报道,但均存在反应原料价格较高,不易购得,或反应操作要求太高,难于把握,不利于环保等方面的不足,不符合工业化大生产的要求。优化利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的生产工艺,降低原料药价格,必将对利伐沙班的推广和应用产生较大的推动作用。
国内尚没有利伐沙班的合成研究报导。我们在利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成路线与工艺方面进行了创新性研究。提出了分别以溴代苯和对硝基溴苯为起始原料的两条工艺路线。重点研究了3-吗啉酮环的成环过程,结果表明两步成环法是最佳的成环方法。并且,第一步N-氯乙酰基-2-苯胺基乙醇的制备最佳反应配比为2-苯胺基乙醇:氯乙酰氯=1:1.5,最佳反应温度为0℃,最佳反应用催化剂为三乙胺。第二步关环时最佳碱液浓度为0.625g/mL,并且在滴加反应原料时要一边滴加一边减压以蒸除上步反应中未除去的溶剂。与原来工艺相比,新工艺反应条件温和,三废减少,成本降低,可操作性强,有较好的工业应用前景。
目前国内外还没有关于适于工业化大生产的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法的相关文献报道,也没有该产品的生产和销售厂家,对本课题的研究还为3-吗啉酮环的关环提供了新的方法。
本课题研究内容具有一定的现实意义和广阔的应用前景。
关键词: 利伐沙班 ；合成 ；4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮
被引量
10