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摘要： 对天然产物反式阿魏酸进行化学修饰,设计、合成了2种单核钌配合物[Ru(cym)(L)Cl]Cl(Ru⁃1)与[Ru(bpy)2(L)]Cl2(Ru⁃2)(cym=对伞花烃,bpy=2,2′-联吡啶,L=(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-N-((4′-methyl-(2,2′-bipyridin)-4-yl)methyl)acrylamide),通过核磁共振氢谱和碳谱、电喷雾质谱对配合物进行了结构表征。利用荧光、紫外-可见光谱等方法研究了配合物的溶解性和光学性质。配合物均具有良好的亲水性。Ru⁃2有良好的荧光性能,其发射波长达到近红外的631 nm,且可以在pH值为8~10之间实现响应。Ru⁃2还具有较高的单线态氧量子产率(Φ=0.70),有望成为一类高效的光敏剂。2种配合物都与CT-DNA发生嵌入作用(Kb分别为1.210×10^4和1.233×10^3 L·mol^-1);均与BSA有一个结合位点,使其荧光发生静态淬灭(Ka值分别为1.94×10^4,2.45×10^4)。
关键词: 钌配合物 ；pH响应 ；与BSA/DNA的作用 ；单线态氧
被引量
5
摘要： 近年来,人们越发关注不同于有机物小分子的金属抗癌药物。顺铂类药物已经在癌症化疗广泛使用,但是其仍然存在一定耐药性与毒副作用。“琴凳型”芳基金属和环金属配合物在此时脱颖而出,其较好的生物活性和多种作用机制是目前研究的核心。基于此,本文合成了三个系列的抗癌金属配合物,并对其具有的不同理化性质,抗癌活性进行了表征与筛选,针对其中较为出色配合物展开了机理研究。 本文第二章,设计并合成了基于反式阿魏酸的两种单核Ru(II)配合物,研究了不同结构配合物的谱学性质及自身性质对生物活性的影响。两种配合物因亲水基团羟基而显示出较好的亲水性,都可与DNA以嵌入作用进行结合,同时可以通过1个结合位点与BSA作用并使其荧光发生静态淬灭。其中,环金属结构配合物2具有近红外的最大发射波长(631 nm),可以对p H(8-10)进行响应,并且不受其他金属离子的干扰。2还在体外具有较高的单线态氧量子产率。但两种配合物均未显示出明显的细胞毒性,这是芳基金属配合物1较慢的水解速率以及二者较差的亲脂性导致低细胞摄取量引起的。这为设计低毒,有效的金属抗癌配合物提供了经验,利于避免药物设计中的不良因素。 本文第三章,选取了白血病成药达沙替尼(DAS),直接与芳基钌二聚体配位制备了一种新型的单核钌配合物3,对其抗癌活性进行了筛查并对可能存在的机理进行了研究。配合物3在保留了达沙替尼对白血病细胞NB4高活性的同时,还增强了对A2780与Hep G2细胞的毒性。在对其致死机理的研究中,流式细胞术结果显示配合物3不会引起NB4细胞内活性氧水平的上升,会在一定时间内降低其线粒体膜电位,但最终不会通过线粒体介导的凋亡机制引起NB4死亡;配合物3可以引起Hep G2细胞周期阻滞在G0/G1期,从而其导致死亡。 本文第四章,结合生物正交反应的理念,基于经典Cu(I)催化的点击反应,通过选取不同的酸类活性组分,通过化学修饰,并结合不同金属中心与配位芳基,构建了一系列可行的抗癌配合物平台,对其前药混合物以及配合物进行了抗癌活性的研究,并探索了配合物4的抗癌机理。一系列前体均未显示出明显的毒性,但以Os为金属中心,大黄酸为天然活性成分的两种配合物4,5的前体都展现出在细胞培养环境中无额外Cu(I)催化下自主合成目标药物的可能性。通过未显示毒性的前体混合物进行了细胞内可能存在的催化剂的初步筛选,但结果指向并不明确,目前只能判断金属中心自身与细胞内组分可能存在着协同作用。其中配合物4可以被A549细胞大量摄取并富集于线粒体,少量进入细胞核,可以显著增加细胞内活性氧的水平,通过引起细胞周期阻滞在G2/M期以及S期,从而导致细胞死亡。这将引导我们向复杂的细胞环境内进行探索,发现更多可能存在的反应机制。 本文选取金属Ru、Os、Ir为中心,共计合成了11种结构不同的配合物。通过对配合物自身理化性质的研究理解了影响抗癌活性的部分不利因素,并通过Click反应发现了新颖的药物活化方式,这有助于我们设计更为高效的金属抗癌药物,也促使我们对细胞内复杂环境进行探索,从而设计安全的前药以获得低毒副作用的抗癌效果。
关键词: 金属配合物 ；荧光光谱 ；点击反应 ；低毒前药 ；抗癌活性 ；作用机理