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摘要： 哌嗪(Piperazine)环是药物化学研究中常用的一类碱性基团、碱性间隔单位或者限定构象乙二胺单位。它是具有2个仲胺的双功能基化合物,发生化学反应时比伯胺副反应少,且易溶于水,碱性适中,它的引入可以有效地调节药物的脂水分配系数和pKa值,形成多个氢键或离子键。哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构也成为众多药物合成中的关键中间体,合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。
磺胺药(Sulfonamides)又称为磺胺,为比较常用的一类药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的,而不是直接杀灭细菌。这类药物抗菌谱广,对多种球菌及某些杆菌等都有抑制作用。
磺胺药物虽有诸多优点,但其致命性的缺点却严重限制了其应用。同时随着抗生素及其他化疗药物的发展,磺胺类药物的临床应用有减少的趋势。而哌嗪环具有优良的物化性质,本身也是药物,引入磺胺药物后,不仅增加了药效团,而且可以改善其物化性质。
本文在广泛阅读国内外磺胺哌嗪化合物研究与应用文献的基础上,设计合成了数十种含哌嗪环的磺胺类似物,初步探讨了其抗微生物活性。本研究工作包括六大部分:
(1)4-(4-取代哌嗪-1-磺酰基)苯胺的制备;
(2)4-(哌嗪-1-磺酰基)苯胺的制备;
(3)4-(4-(4-氨基苯磺酰基)哌嗪-1-磺酰基)苯胺的制备;
(4)对氨基苯甲酸衍生物的制备;
(5)氨基酸衍生物的制备;
(6)上述化合物生物活性的测定。
关键词: 磺胺 ；哌嗪 ；磺胺类似物 ；生物活性
被引量
1
摘要： 目的设计合成加替沙星-组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)缀合物,并探讨其抗肿瘤活性。方法以第四代喹诺酮类药物加替沙星为原料,对其进行结构修饰,分别在其C-7哌嗪基和C-3位羧基引入辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)单元,并采用HDACs试剂盒、微管蛋白试剂盒和MTT法对所合成的缀合物进行酶和抗肿瘤抑制活性测试。结果合成了4个未见文献报道的新化合物10a^c和13,其结构均经过1HNMR、13CNMR和HRMS进行确证。初步的生物活性研究表明目标化合物能有效地抑制微管蛋白聚合和HDACs,并对5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性,其中SAHA类似物单元的侧链为6个亚甲基的缀合物10b和13对微管蛋白聚合和HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。结论将组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)单元引入到加替沙星上,能提高其抗肿瘤活性。
关键词: 加替沙星 ；组蛋白去乙酰化酶抑制剂 ；缀合物 ；抗肿瘤活性
被引量
2
摘要： 为了发现具有良好生物活性的苯基吡唑类杀虫杀螨剂,以杀虫杀螨剂(Nicofluprole)为先导化合物,通过生物电子等排、活性亚结构拼接等设计策略,设计并合成了25个新型苯基吡唑类似物.采用1H NMR、13C NMR和HRMS对目标化合物进行了确认.通过对朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)、桃蚜(Myzus persicae)、小菜蛾(Plutella xylostella)杀虫活性的初筛和复筛,初步探讨了构效关系.其中1-(2-氯-5-(1-(2,6-二氯-4-(七氟异丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺)环丙烷-1-羧酸甲酯(8e)在2.5mg/L时显示出对朱砂叶螨100%的杀螨率,5-(1-(2-溴-6-氯-4-(七氟异丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯-N-环丙基烟酰胺(8i)在5mg/L时显示出对桃蚜100%的杀虫率,2-氯-N-环丙基-5-(1-(2,6-二氯-4-(七氟异丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺(8a)、2-氯-N-环丙基-5-(1-(2,6-二氯-4-(七氟异丙烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(8b)、8i在2.5 mg/L时显示出对小菜蛾100%的杀虫率.分子对接结果表明,化合物8e的杀螨活性的提升原因可能是酯基的引入导致相应的氢键作用增加.本研究对新型苯基吡唑类杀虫杀螨剂的进一步优化和开发具有指导意义.
关键词: 苯基吡唑 ；杀虫活性 ；构效关系 ；分子对接
摘要： 为发现防治蚜虫的新型活性化合物,以蚜虫报警信息素E-β-法尼烯(EBF)为先导,设计合成了20个未见文献报道的含吡唑环甲酰胺基EBF类似物,所有化合物结构均通过1H NMR,IR及HRMS确证.初步生物活性研究表明,部分目标化合物对五日龄豆蚜(Aphis craccivora Koch)在600 mg/L时表现出较好的杀虫活性,其中5a及5k对豆蚜活性与商品化药剂氟虫腈及先导化合物EBF相当,甚至优于EBF.对影响目标化合物的活性因素进行了初步探讨.
关键词: 吡唑 ；EBF类似物 ；合成 ；生物活性
被引量
33
摘要： 蜕皮激素是一类重要的昆虫生长调节剂,因其结构复杂、极性基团较多,在实际应用上遇到很大困难.自从第一个与天然蜕皮激素结构不同,同样具有蜕皮激素活性的双酰肼类化合物RH5849被报道,大量的二苯基双酰肼类化合物被合成.现有的蜕皮激素类拮抗剂的QSAR和3D-QSAR研究主要集中在二苯基模型和叔丁基团上.因此,借助计算机辅助分子设计技术设计一类结构多样的酰肼类化合物是很有意义的研究.而且,现有二苯基双酰肼的QSAR研究主要采用半径验参数,我们以前的研究表明基于DFT方法选用的量化参数和合理的生物活性构象将得到更好的QSAR和3D-QSAR模型.因此,本研究中我们基于DFT方法选取量化参数,优化分子构象用于含呋喃环双酰肼类化合物(无叔丁基团)的QSAR和3D-QSAR研究.采用密度泛函方法(DFT)在B3LYP/6-31g(d,p)基组下对本课题组合成的27个含呋喃环的双酰肼类化合物进行电子结构特征及QSAR研究,得到如下所示的回归模型(1):2O6.62363.70651.28760.0162(0.0710)(0.6447)(0.3703)(0.0072)EX F aμ=+(1)n=27,q2=0.61,spress=0.43,r2=0.72,s=0.37,F=19.34方程(1)表明,靠近呋喃环的羰基氧原子的静电效应对化合物的杀虫活性有重要影响,氧原子上的加权亲电电子密度越大,化合物的杀虫活性值增大.之前的研究发现,化合物的电子极化率(α)不但与摩尔折射率相关,也与化合物的疏水性有很大的相关性.因此,方程(1)中α的系数表明化合物与受体结合时应具有适当的立体效应和疏水效应.为了验证QSAR模型的质量,基于化合物的活性分布和结构特点,我们把27个化合物随机分成训练集22个化合物和测试集5个化合物.采用和方程(1)中相同的参数,得到新的方程(2):2O6.59163.92171.28370.0187(0.0867)(0.8166)(0.4206)(0.0086)EX F aμ=++(2)n=22,q2=0.53,spress=0.50,r2=0.69,s=0.41,F=13.33采用方程(2)建立的回归模型预测测试集中的5个化合物的活性,它们的预测活性与实验活性接近,表明方程(2)有较好的预测能力,同时也表明采用相同参数的方程(1)模型也有较好的预测能力.基于DFT方法优化得到的分子构象和ESP拟合电荷也用于3D-QSAR研究中.CoMFA结果显示,模型的交叉验证系数q2为0.639,最佳主成分数为2,立体场和静电场的贡献分别为46.8%和53.2%,用于非交叉验证的相关系数r2为0.819.用此模型预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好,表明获得的CoMFA模型是可靠的,模型中静电场的贡献为主,与我们前面QSAR研究中的结论是一致的.同样也得到了不同场组合的CoMSIA模型,基于不同场的相对贡献,选定EHA组合为最佳模型,其交叉验证系数q2为0.625,最佳主成分数为3,非交叉验证的相关系数为0.893.此模型同样预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好.说明得到的CoMSIA模型也是合理、可靠的.此外,我们选取化合物中高活性化合物10和低活性化合物25,分别分析了CoMFA和CoMSIA场中影响它们活性的主要因素,对比发现:苯环上取代基的电负性越强,对活性越有利;苯甲酰基对位取代基的立体效应和亲水性越强,对提高活性越有利.本研究对优化、改造现有双酰肼类化合物提供理论依据,为进一步设计结构多样化的蜕皮激素类似物提供初步理论指导.
关键词: 双酰肼 ；定量构效关系 ；三维定量构效关系 ；密度泛函 ；昆虫生长调节剂
摘要： 目的研究新型土震素B类似物的合成及其生物活性。方法以乙酰乙酸乙酯为起始物,设计合成了含2H-吡喃-2-酮结构的化合物10a^10l;采用MTT法测试细胞毒活性,用ELISA法测试胆碱酯酶抑制活性。结果合成的土震素B类似物及其各中间体通过1H-NMR,ESI-MS和IR确定其结构。生物活性测试中化合物10f对AchE的IC50为6.98×10-5mol.L-1,所有目标化合物在4.0 g.L-1对丁酰胆碱酯酶均无抑制作用。结论初步探明了化合物10f对乙酰胆碱酯酶有一定的抑制活性,并且发现该类化合物有较好的选择抑制活性。
关键词: 新型土震素B类似物 ；2H-吡喃-2-酮 ；乙酰胆碱酯酶抑制剂 ；合成
摘要： 利用含P_H键苯并磷杂环化合物与醛的反应 ,设计合成了新的α 羟基膦酸衍生化喹唑啉酮含磷类似物 2或Ⅱ ,并研究了含P_C_O结构的 2或Ⅱ转化为含P_O_C结构的 3或Ⅲ的重排反应 ,目标化合物的结构经NMR ,IR ,MS和元素分析证实 .结合NMR数据 ,探讨了化合物 2因具有C 和P 两个手性中心而产生的非对映异构现象及其氢谱特征 .对所合成的化合物进行了初步生物活性测试 ,发现部分化合物具有很好的抗植物病原真菌 (苹果斑点落叶病菌 )
关键词: 喹唑啉酮含磷类似物 ；重排反应 ；生物活性 ；醛
被引量
9
摘要： 目的:设计并合成抗肿瘤药物帕玛度胺的3位N取代的新型类似物。方法:从3-硝基邻苯二甲酸(2)和N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺(4)出发,经过六步反应得到目标化合物。3-硝基邻苯二甲酸(2)经脱水制得3-硝基邻苯二甲酸酐(3)。用N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺(4)经闭环、脱保护制得3-氨基-2,6-哌啶二酮三氟乙酸盐(6)。4与6经缩合、钯碳催化氢化制得免疫调节剂Pomalidomide(8),(8)经过酰化得到3-乙酰氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(1)。以(4)计总收率约34.9%。结果:得到3-乙酰氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(1),应用于细胞活性测试。结论:改进了帕玛度胺的合成工艺,得到了3位N乙酰化的新型帕玛度胺类似物(1),初步研究显示(1)的生物活性与帕玛度胺接近。
关键词: 帕玛度胺类似物 ；抗肿瘤药 ；合成
【会议论文】 •
+4位作者
会议名称： 第十四届全国农药学科教育科研研讨会暨赵善欢学术思想与研究实践讨论会
会议时间： 2014-08-03
摘要： 为了探求新型蚜虫控制剂,以蚜虫报警信息素(E)-β-famesene为先导,引入不同类型的杂环取代EBF结构中不稳定的共轭双键,设计合成了一系列不同杂环取代的EBF类似物,所有化合物结构均通过1HNMR、IR及HRMS确证.对化合物进行了生物活性测试及初步构效关系研究,结果表明,所有化合物均对桃蚜和大豆蚜表现出一定的生物活性,部分化合物的活性优于先导EBF,酯基的引入对驱避活性有利.
关键词: 蚜虫控制剂 ；合成工艺 ；杂环化合物 ；(反)-β-法尼烯 ；生物活性
【会议论文】 • 崔紫宁
+1位作者
会议时间： 2016-07-01
摘要： 铜绿假单胞菌是一种广泛存在于自然界的条件性致病菌,可在人群中引发严重的急性和慢性感染。其毒力因子及生物膜的产生受胞间信号传导系统的调控,该系统被称为群体感应系统。群体感应系统参与调控病原菌的致病性和耐药性,故通过抑制群体感应系统来治疗铜绿假单胞菌感染是一个很有前景的发展方向。由此开发的抑制剂,对缓解病原菌的耐药性并根除其感染具有重要意义。本课题组在对磷缺失条件下铜绿假单胞菌的研究中开创性的发现了一条全新的群体感应通路。分离并鉴定了调控该系统的信号分子结构,命名为IQS（Fig.1）。我们根据IQS分子的结构特点,设计合成其类似物,以期发现该群体感应系统的拮抗剂或激动剂,并对其构效关系进行研究。初步生物活性结果显示:某些化合物可在不影响菌落正常生长的同时,抑制部分毒力因子的表达（Fig.2）。
关键词: 铜绿假单胞菌 ；群体感应系统 ；IQS ；抑制剂
【会议论文】 •
+4位作者
会议名称： 第十五届全国农药学科科学教学科研研讨会
会议时间： 2016-08-01
摘要： 为了发现具有良好生物活性的新型蚜虫控制剂,以蚜虫报警信息素((E)-β-farnesene,简称EBF)为先导,通过活性亚结构拼接和生物电子等排原理,设计合成了一系列结构新颖的异烟酸类EBF类似物.以香叶醇为原料,经4步反应制得20个目标化合物(19个未见文献报道),其结构经1H NMR、IR及HRMS确证.初步生物活性测定结果表明,所有化合物对桃蚜有驱避活性和杀死活性,其中化合物7d、8f和8n表现出较好的桃蚜驱避活性,对桃蚜的驱避率分别为62.6％、62.0％和61.0％;化合物8a、8b和8d对蚜虫的致死率分别为73.6％、81.1％和70.2％.初步构效关系分析发现:酯基的引入对桃蚜的驱避活性有利;酰胺基的引入对杀蚜活性有利;N烷基取代的链长、支链数量及芳香性影响驱避活性.本文工作对新型蚜虫控制剂的进一步研究具有指导意义.
关键词: 蚜虫控制剂 ；异烟酸类化合物 ；蚜虫报警信息素 ；分子设计 ；化学合成 ；生物活性
会议名称： 第十四届全国农药学科教育科研研讨会暨赵善欢学术思想与研究实践讨论会
会议时间： 2014-08-03
摘要： 为了发现高活性农药先导分子,以反-β-法尼烯(E-β-famesene,简称EBF)为先导化合物,采用活性亚结构拼接方法,将具有广泛生物活性的1,2,3-噻二唑基团引入EBF分子中,设计合成了一系列未见文献报道的含1,2,3-噻二唑基团EBF类似物,所有化合物结构均通过1HNMR,IR及HRMS确证.同时对目标化合物进行了初步杀菌活性的测试,初步生物活性研究表明,部分化合物表现出较明显的杀菌活性.
关键词: 反-β-法尼烯 ；合成工艺 ；驱避活性 ；杀蚜活性 ；1,2,3-噻二唑基团结构
摘要： 手性农药因其高效、低毒、环境友好等特点,在农业发展和研究中具有重要的应用及推广价值。探索新型高效的合成方法发展手性农药分子库,对于绿色农药的创制具有重要意义。氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene,NHC)催化活化模式在有机小分子催化领域中研究广泛,其具有反应条件温和及立体选择性可控的优点,与绿色农药创制的思路不谋而合。由此发展出两种新型绿色农药的研究方向:1)基于靶标研究设计实现的先导活性化合物创制;2)对既有活性分子的骨架结构进行改造升级。因此,本论文研究思路为:以氮杂环卡宾催化活化模式作为合成手段,高效构建一系列具有生物活性的核心结构分子。基于以上研究思路,本论文对活性分子骨架进行改造修饰,不仅构建了一系列γ-内酰胺和γ-内酯类化合物,还通过抗菌活性测试评估了化合物的生物活性,找到提高分子农用价值的应用方向。 γ-内酰胺和γ-内酯类化合物在药物化学和农药科学领域均具有十分重要的科研价值。γ-内酰胺结构在众多天然产物及具有生物活性的分子中均有分布,许多此类化合物展现出优异的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性,并已被用于农药和药物的开发,可作为潜在的农用功能分子应用于农业领域。与此同时,γ-内酯骨架同样在生物活性分子中广泛分布,许多具有内酯结构的化合物表现出显著的抗菌、抗真菌及抗氧化活性。特别是在农药领域,部分内酯类天然产物已被成功开发为高效低毒的杀菌剂。因此,γ-内酰胺和γ-内酯结构的分子设计和优化具有重要的研究价值和应用前景。本论文的主要研究内容如下: (1)通过NHC催化实现了手性β-氰基羧酸酯及其衍生物γ-内酰胺的高效构建。在反应过程中,通过底物缓释策略,精准调控了反应路径,为化学选择性调控的新型催化转化模式提供了重要借鉴。同时,该方法具有低催化剂负载量的优势,展现出良好的工业应用前景。含氰基的化合物在农药领域具有潜在的应用价值,同时可以进一步转化为γ-内酰胺类化合物,能用于开发新型杀虫剂或除草剂。随后,对化合物的体外抗菌活性进行了广谱性测试,实验结果表明,γ-内酰胺类化合物的整体抗菌活性相较于β-氰基羧酸酯系列有所提升,验证了骨架修饰对生物活性的影响,表明结构升级优化在生物活性研究方面是重要的前景方向。然而,部分化合物活性仍未达到理想水平,表明其结构仍有优化空间。本研究不仅拓展了NHC催化的不对称合成方法学,也为高附加值生物活性分子的合成提供了新的策略和技术支持。 (2)在β-氰基羧酸酯及γ-内酰胺类化合物生物活性测试结果的基础上,对化合物的骨架结构进行优化升级是十分必要的。γ-内酯作为γ-内酰胺的氧化类似物,探讨了γ-内酰胺向γ-内酯骨架的结构优化思路,优化化合物的理化性质、生物利用度及靶标结合能力,可以改进其抗菌活性。通过活性评估发现,γ-内酯化合物的整体抗菌活性有所提升,验证了骨架修饰对生物活性的影响,但部分化合物仍存在活性不足及合成方法难度上的问题,存在进一步优化的空间。因此,为了优化分子结构并提高活性,利用NHC催化活化模式,设计并合成了结构更简单的γ-内酯系列衍生物,并对其抗菌活性进行了初步评估。这一策略不仅为γ-内酯化合物的进一步优化提供了实验依据,也为新型农用杀菌剂的开发提供了有价值的研究思路。 (3)基于前期结构优化策略,本研究开发了一种新型NHC催化E/Z异构化反应模式,实现了γ-内酯类化合物的高效合成。通过DFT计算结合实验结果,系统地探讨了该反应机理,揭示了NHC催化下E/Z互变异构化过程的具体路径。该研究不仅为单一构型功能分子的构建提供了理论依据,还拓展了该反应模式在有机合成及功能分子开发中的潜在应用。基于(2)中活性结构优化思路及进一步的生物活性研究表明,与γ-内酰胺类化合物相比,γ-内酯类化合物在抗菌活性方面表现出更为显著的优势。特别是部分γ-内酯化合物,其抑菌率超过90%,显示了优良的生物活性。此发现强调了化学结构优化的重要性,并为开发新型植物病菌抑制剂提供了理论指导和数据支持。因此,基于γ-内酯化合物的研究为新型农用杀菌剂的研发开辟了新的方向,具有极其重要的应用前景。 以上研究内容为γ-内酰胺和γ-内酯类化合物在新型绿色农药的创制研发中的应用提供了新思路和理论支持,为绿色农业的发展提供新的分子工具。
关键词: 氮杂环卡宾催化活化 ；绿色手性农药 ；生物活测试性 ；γ-内酰胺 ；γ-内酯
摘要： 由细菌和真菌引发的植物病害对农业生产和人类的可持续发展构成了严重威胁,正逐渐成为全球关注的焦点。农药的滥用,导致了病原菌对现有农药品种的抗药性日渐增加,开发新型绿色高效农用抗菌剂变得越来越迫切。4-取代喹唑啉、哌嗪环、酰胺噻唑和N-乙酰基类衍生物均表现出广泛的生物活性,包括抗菌、抗病毒、杀虫和抗癌等作用。本论文通过活性亚结构拼接原理,在4-取代喹唑啉的骨架上以哌嗪环为桥接基团引入酰胺噻唑和N-乙酰基单元,合成了A和B两个系列化合物,并对其进行抗菌活性测试。本论文主要工作如下:
1.设计合成了A1-A35和B1-B28两个系列的喹唑啉基哌嗪类衍生物,这些目标分子均通过1H NMR、13C NMR和HRMS进行了结构表征。此外,还培养了化合物A23和B19的单晶,确认了其分子结构。
2.分别采用浊度法和菌丝生长速率法,对目标化合物进行抗细菌和抗真菌活性测试,在A系列中,化合物A15对猕猴桃细菌性溃疡病菌（Pseudomonas syringae pv.actinidiae,Psa）的活性最好(EC50=26.8μg/m L),优于对照药叶枯唑和噻菌铜(EC50=80.5和111.2μg/m L)。此外,化合物A24对茄子黄萎病菌的抑菌效果最佳(EC50=17.3μg/m L),与对照药百菌清相当(EC50=16.8μg/m L)。在B系列中,化合物B19对水稻细菌性条斑病菌（Xanthomonas oryzae pv.oryzicola,Xoc）的活性最好(EC50=7.1μg/m L),优于叶枯唑和噻菌铜(EC50=72.4和110.2μg/m L),初步抗菌机制研究表明化合物B19可以显著降低Xoc胞外多糖的产生,抑制其胞外淀粉酶和纤维素酶的活性,增大细菌细胞膜的通透性,诱导细胞形态发生皱缩变形,并抑制了细菌的生长及其游动性等。
3.对化合物B6、B16和B19对水稻细菌性条斑病进行了活体实验,由实验结果可知,三个化合物中,化合物B19的体内防治效果最好,其保护活性和治疗活性分别为50.5%和53.9%,其保护活性和治疗活性均优于噻菌铜（41.4%和43.8%）。
关键词: 喹唑啉 ；哌嗪 ；酰胺噻唑 ；N-乙酰基 ；抗菌活性 ；抗菌机制
被引量
1
摘要： 可见光催化反应是近年来有机合成化学中一个重要的新兴研究领域。得益于其独特的反应活性与机制,可见光催化反应能够比传统有机化学以更加高效、简洁、经济的反应条件完成化学转化。对于结构多变、种类丰富的含硫化合物而言,砜是一类重要的含硫(VI)药效团,而它的氮杂类似物亚砜亚胺以及二硫亚胺类化合物直到近年来才在药化领域引起重视。研究发现这两种官能团的N-芳基化或烷基化产物有重要的生物活性,而相关的合成研究较少。此外,与药物筛选、药物转运等研究密切相关的核酸适配体和DNA编码化合物库技术,均需要直接在DNA分子上引入功能有机分子,并依赖DNA兼容的化学方法。烯基砜类化合物在硫(VI)官能团中占据重要地位,但是在DNA分子中直接构建烯基砜的催化方法尚未见报道。
本论文设计了一种NH-二芳基亚砜亚胺和芳基硼酸之间的Chan-Lam偶联反应,用于制备N-芳基亚砜亚胺。该反应是光氧化还原铜催化的脱氢ChanLam偶联反应,利用光催化条件下金属到配体的电子转移过程(MLCT),代替了外加氧化剂的作用,实现了催化循环中Cu(I)到Cu(II)的转换。由于无需外加氧化剂,该方法对于氧化性条件敏感的官能团以及多种杂环,都具有良好的兼容性。所以在生产过程中减少物料成本的同时,也能够减少副产物的生成,从而降低废弃物后处理的繁琐程度,有效节约生产成本,并增加生产安全性。通过对机理的深入考察,本论文也发现了一种独特的脱氢自催化的反应机理,为Chan-Lam反应的经典机理提供了重要补充。
其次,本论文基于光催化氢胺化策略,设计并发展了一种以苯乙烯衍生物为烷基试剂,制备N-烷基亚砜亚胺和二硫亚胺类化合物的原子经济、绿色高效的合成方法。温和的条件和广泛的官能团兼容性,使其可以应用于多样化的亚砜亚胺和二硫亚胺骨架以及各种苯乙烯衍生物,成功实现了在氮原子上引入一级烷基、二级烷基、甚至三级烷基的重要突破。机理研究证实了光催化氢胺化的过程,并揭示了烯烃自由基阳离子中间体在转化过程中的关键作用。
本论文最后发展了一种有机光催化的硫代磺酸酯和炔烃的原子转移自由基加成(ATRA)反应,以优异的区域选择性和立体选择性成功制备出多种E-β-芳硫醇-乙烯基砜。更为重要的是,该方案可在DNA上同时修饰砜和硫醚骨架,构建烯基砜类化合物。基于此方法,本论文实现了在两种常用的核酸适配体(AS1411和Sgc8c)中标记一种氧化还原响应的变色荧光探针(ESAC),在一系列人肿瘤细胞株中进行后续成像研究,并且初步讨论了不同核酸适配体的转运效率。基于共聚焦显微镜和流式细胞术技术,本工作证明了探针标记的适配体进入细胞的过程中,大多数核酸适配体在细胞摄取后表现出绿色荧光,但一小部分留在膜外发出蓝色荧光。
关键词: 可见光催化 ；Chan-Lam偶联 ；亚砜亚胺 ；二硫亚胺 ；烯基砜 ；DNA兼容化学
摘要： 非核糖体肽是天然产物的一大家族,目前微生物来源的非核糖体肽类天然产物,例如短杆菌肽、青霉素、万古霉素、环孢菌素A、他克莫司等,在临床上都有着十分广泛的应用。然而随着非核糖体肽类天然产物分子库的不断扩大,结构新颖的非核糖体肽的挖掘越发困难,主要原因有两点。一方面,在常规的实验室培养条件下,大多数微生物的合成基因簇是沉默的,这导致大量的潜在非核糖体肽类化合物在发酵液中无法被发现;另一方面,由于天然产物分子库的不断丰富,以活性追踪为核心的天然产物挖掘策略越来越容易分离得到已知的化合物。
有文献报道红球菌的基因组中隐含着有数目众多的非核糖体肽合成酶(NRPS)基因簇,为挖掘红球菌来源的新结构非核糖体肽,实验室前期通过生物信息学软件对红串红球菌D-1基因组中的非核糖体肽合成酶基因簇REZU6进行分析,预测了其合成产物的分子骨架并合成了5个多肽化合物。本文在此前研究的基础上进一步设计基因簇REZU6产物的类似物,探究其生物活性以及结构与活性的关系。本文设计并合成8个环状的基因簇REZU6产物类似物分子,经检测4条环状多肽对多种革兰氏阳性菌有抑制作用,2条环状多肽对人结肠癌细胞HT29的增殖有一定的抑制效果。随后通过Schr?dinger Maestro软件将多肽与目前已知的抑菌作用靶点蛋白进行分子对接,初步探究这些活性多肽的可能作用靶点,结果显示PBP4、Clp P和Fab G是可能的作用靶点。此外,为探究基因簇REZU6的表达条件,本文用绿色荧光蛋白基因(egfp)替换基因簇REZU6中的结构基因,构建了一个含有egfp基因的红球菌菌株。随后将该菌株置于不同的培养基中进行发酵,通过酶标仪检测507nm处发射光的强度来判断基因簇REZU6是否表达以及表达量的高低,以寻找基因簇REZU6的最佳表达条件。但结果显示,在本文使用的几种培养条件下,基因簇REZU6均不表达。另一方面,本文运用生物信息学软件分析NCBI上收录的红球菌属的基因组数据,发掘了4个新的NRPS基因簇,预测并合成了4个多肽分子,表征了它们的铁载体活性、抑菌活性以及抑癌活性,结果表明分子骨架为Leu-Ile-Thr-Phe-Leu-Phe的化合物在较高浓度下对人结肠癌细胞HT29的增殖有抑制效果。
本文通过化学合成结合生物信息学的方法挖掘了4个新的红球菌来源的NRPS基因簇,合成得到了12个新结构的非核糖体肽类似物,其中4个小分子对革兰氏阳性菌展现出了一定的抑制活性,2个小分子展现出了对人结肠癌细胞HT29增殖的抑制效果。一方面,通过抑菌活性的比较发现多肽分子中的鸟氨酸残基对活性的保持起到了较为重要的作用;另一方面,通过分子对接发现PBP4、Clp P和Fab G是多肽分子可能的作用靶点。
关键词: 非核糖体多肽合成酶 ；红球菌属 ；生物信息学 ；生物活性 ；构效关系
摘要： 白藜芦醇是一种具有抗癌、抗氧化、诱导细胞凋亡等广泛的生物活性的天然二苯乙烯类化合物,但其成药性差、代谢快、靶点的选择性和生物利用度低,导致其进一步的应用价值和药理开发受到限制。对此类天然活性先导苷元进行结构修饰以改善其药理作用,是目前开发药物的一种新策略。如在二苯乙烯苷元上引入糖基片段,可保护苷元免受酶氧化,降低其毒性,从而提高其活性及生物利用度。此类化合物天然来源非常有限,极大限制了对其药物活性的深入研究,人工化学合成二苯乙烯氧糖苷类化合物就成为一种必需的途径。本课题通过对关键的酚氧糖苷化反应、酚羟基的选择性保护及其脱保护反应条件进行了筛选和优化,开展对天然二苯乙烯氧糖苷单体及其类似物的化学合成研究。本论文从以下几个章节进行分析和讨论:第一章介绍了不同的取代基对白藜芦醇分子结构中的酚羟基、双键和苯环等进行化学修饰,揭示各官能团之间的相互作用和构效关系。综述了白藜芦醇衍生物及其氧糖苷单体类似物的化学结构、合成方法、生物作用机制和相关治疗应用。第二章采取选择性保护-氧糖苷化-Wittig偶联-脱保护的合成策略,进行模板反应研究:首先通过合成3-甲氧基-5-羟基-苯甲醛,对脱甲基反应条件进行了筛选,优化了脱甲基保护的反应条件,为后续二苯乙烯氧糖苷单体的脱甲基保护奠定了基础。接着对氧糖苷化的催化体系进行了筛选,探讨了催化剂、温度、投料比、反应时间、溶剂等对反应的影响。最终确定在Ag2CO3催化的quinoline-CH3CN双溶剂条件下,通过Koenigs-Knorr糖苷法使3-甲氧基-5-羟基-苯甲醛与糖基供体乙酰溴-α-D-葡萄糖进行糖苷化反应,3-甲氧基-5-O-β-葡萄糖苷-苯甲醛的产率可达到79.11%。之后糖基取代的苯甲醛与膦盐经过Wittig反应构建二苯乙烯骨架,对双键顺反异构化后的反式二苯乙烯氧糖苷单体依次通过Al Cl3脱除苄基,Na OMe脱除乙酰基,成功合成了松芪氧糖苷单体Pinostilbene3-O-β-D-glucoside;采用BBr3直接脱除所有保护基团以得到白藜芦醇氧糖苷单体Piceid的类似物Resveratrol-3-O-α-D-glucoside,该产物结构还在进一步分离鉴定中。第三章设计两种路线合成3-苄氧基-5-O-β-葡萄糖苷-苯甲醛。首先以合成的3,5-二羟基-苯甲醛直接与乙酰溴-α-D-葡萄糖进行选择性糖苷化反应,然后对另一个裸露的酚羟基进行苄基保护;第二种是首先对3,5-二羟基-苯甲醛的酚羟基进行选择性苄基保护,之后与糖基供体进行糖苷化反应,两种路线中后者的糖苷化产率相对较高,可达到77.04%;糖苷化产物与膦盐经过Wittig反应构建双键,对双键顺反异构化后的反式二苯乙烯氧糖苷单体尝试了多种脱保护试剂,均能成功脱除所有的保护基团;在Al Cl3/DCM体系中分离到少量目标产物,氢谱数据与文献中报道的天然提取物Isorhapontin数据基本一致,但是反应副产物较多,产率较低使得进一步分离纯化较为困难;最后用10%Pd-C、1,4-环己二烯对乙酰基水解后的产物进行苄基的脱除,得到了双键被还原的产物Dihydro isorhapontigenin glucoside,分析原因是由于二苯乙烯类化合物中双键的共轭性好使得双键发生了还原。本课题以3,5-二羟基-苯甲醛为原料,引入苄基或甲基对其酚羟基进行选择性保护,之后与糖基供体通过Koenigs-Knorr糖苷法进行糖苷化反应,并优化了糖苷化反应的催化体系,提高了区域选择性,得到产率较高的氧糖苷产物;接着Wittig偶联构建双键,最后通过选择性脱保护首次合成了二苯乙烯氧糖苷单体Pinostilbene 3-O-β-D-glucoside、Isorhapontin及类似物Dihydro isorhapontigenin glucoside;在本课题中,保护基的选择和脱除依然存在非常大的困难和挑战,需要找到一种更高效、条件更为温和、产率更高、后处理更方便的脱甲基反应条件,才有望得到预期的天然产物Piceid和Astringin。氧糖苷单体的合成还处于初步研究阶段,二聚体的探索研究正在进行中。我们期望通过这一合成策略,能够更高效、高产率、高选择性的获得目标产物,去探索更多结构类似的二苯乙烯氧糖苷单体及二聚体的合成。
关键词: 二苯乙烯 ；糖苷化反应 ；氧糖苷 ；结构修饰 ；选择性脱保护
被引量
1
摘要： 抗生素的广泛使用导致了耐药性的日益严重,尤其是多重耐药菌的出现使现有临床药物的治疗效果逐渐降低,因此急需开发新型抗菌药物来保障人类健康安全。含有苯并吡喃酮的香豆素在结构上类似于临床抗菌药物喹诺酮(苯并吡啶酮),具有开发成为抗菌药物的潜力。此外,唑环能够通过非共价作用与生物体内的酶和受体结合,可改善生物活性,提高药代动力学性质,并广泛存在许多抗微生物药物中,对抗微生物感染做出了巨大贡献。鉴于此,本论文基于香豆素化合物在抗微生物领域的研究现状以及本课题组对唑类化合物的研究基础,设计合成了三个系列的香豆素唑类新化合物,并运用波谱技术对其结构进行表征,测定了所有目标化合物的抗微生物活性,筛选出了高活性分子,并通过一系列的化学生物实验研究了其成药潜力和抗菌机理,这可为临床提供新的抗菌候选分子。主要的研究工作如下:
1.香豆素噻唑烷酮类新化合物的合成及其抗微生物研究:以间氨基苯酚为起始原料,通过亲核反应、环化反应和缩合反应得到了31个亚胺共轭的香豆素噻唑烷酮类新化合物。大部分目标化合物能够有效地抑制细菌或真菌的生长,也表现出较好的抗鲍曼不动杆菌活性。其中吲哚衍生的噻唑烷酮共缀物II-14a对大部分细菌(MICs=0.25–2μg/m L)和真菌(MICs=0.25–4μg/m L)显示出较好的抑制效果,都分别强于临床药物诺氟沙星和氟康唑。高活性分子II-14a具有良好的药代动力学性质和生物利用度,不仅具有低的细胞毒性和溶血活性,而且对鲍曼不动杆菌的耐药性发展缓慢。此外,化合物II-14a可以破坏细菌细胞膜的完整性,通过活性氧介导的氧化应激抑制细菌生长,同时也能与DNA促旋酶发生相互作用和嵌入DNA发挥抗菌活性。
2.香豆素氨基膦酸酯类新化合物的合成及其抗微生物研究:在前面的基础上,将柔性的噻唑烷酮等排为刚性片段噻唑,得到了亚胺桥联的噻唑香豆素III-1,为改善其溶解度,引入磷酸酯片段得到了噻唑膦酸酯III-2。此外,通过不同的氨基香豆素、亚磷酸二乙酯和各种芳香醛在乙腈中经过Kabachnik-Fields反应得到了22个香豆素氨基膦酸酯化合物。部分化合物对金黄色葡萄球菌显示出优良的抗菌效果,其中3-羟基苯基膦酸酯衍生物III-4f(MIC=0.001 m M)的效果最好,是诺氟沙星(MIC=0.050 m M)的50倍。成药性评估发现化合物III-4f具有低溶血的性质,且能有效的清除生物膜从而降低细菌耐药性的产生。同时,化合物III-4f在与诺氟沙星联合使用时能够以协同作用对抗金黄色葡萄球菌感染。机理探索揭示了III-4f能靶向细菌细胞膜,破坏其完整性,导致蛋白质泄漏,而且能通过诱导活性氧和活性氮的产生破坏氧化还原平衡,阻止细菌生长。此外,化合物III-4f也能与DNA形成超分子络合物。
3.香豆素磺胺类新化合物的合成及其抗微生物研究:基于前一章基础,将氨基膦酸酯片段等排为磺胺片段,同时对香豆素环修饰合成了16个香豆素磺胺类化合物。大部分目标化合物的抗菌效果不明显,而硝基咪唑衍生的杂化物IV-7c能够在低浓度下(1μg/m L)有效的抑制大肠杆菌的生长,优于参考药物诺氟沙星和头孢唑肟。后续研究发现具有耐药性发展趋势缓慢的高活性化合物IV-7c能够通过多靶向作用如破坏细胞外膜和内膜、抑制正常代谢、诱导活性氧的产生和与二氢叶酸还原酶和DNA促旋酶结合来发挥抗菌功效。
本论文将香豆素与噻唑烷酮、氨基膦酸酯和磺胺杂合合成了三个系列的香豆素抗微生物分子,共合成了93个化合物,包括71个新目标化合物和22个中间体。生物活性评估发现部分目标化合物显示出强于临床药物或与之相当的抗菌效果;高活性化合物具有低毒性和低溶血性、低的耐药性发展趋势,与临床药物联用时也显示出协同作用;初步的抗菌机制显示高活性化合物能破坏细胞膜的完整性、导致细胞内容物泄露、打破细胞内氧化还原平衡、抑制正常代谢和插入DNA。以上研究表明高活性化合物II-14a和III-4f能够作为临床抗菌候选分子值得深入研究。
关键词: 香豆素 ；噻唑烷酮 ；咪唑 ；抗微生物 ；耐药性
摘要： 抗生素耐药性被世界卫生组织认为是21世纪最重要的三大公共卫生威胁之一。为了解决抗生素耐药性问题,开发新型抗生素或新的治疗方案迫在眉睫。抗菌肽由于其独特的膜溶解作用机制和不易产生耐药性的特点而引起了广泛关注。Mastoparan-C（MP-C）是从欧洲大黄蜂（Vespa crabro）的毒液中分离出来的一种典型的阳离子α-螺旋抗菌肽,具有很强的广谱抗菌活性。然而,MP-C对正常哺乳动物细胞的高细胞毒性,严重限制了其直接作为抗菌药物的应用。本研究的第一部分工作为了降低MP-C的细胞毒性并探究其构效关系,采用氨基酸替换和肽链截短策略合理设计、合成了24条MP-C类似物。实验结果表明,大部分类似物都保留了MP-C的广谱抗菌活性,且毒性显著降低。研究发现,疏水性是控制类似物生物活性的主要因素,疏水性降低,抗菌活性和细胞毒性随之降低。随后,我们筛选出了3条最具潜力的类似物L1G、L7A和L1GA5K并进行了安全性、稳定性和作用机制等系统评估。结果显示,3条类似物都具有较低的细胞毒性和低诱导耐药性,并在生理盐和蛋白酶环境中具有较高的稳定性。此外,3条类似物与传统抗生素联合用药对抗革兰氏阴性菌均表现出协同或增效作用。杀菌动力学、内外膜渗透性、扫描电镜和PI摄取结果表明,3条类似物能以浓度和时间依赖性方式破坏细胞膜,导致膜渗透性改变和细胞内容物泄露,在短时间内快速杀灭细菌。另外,治疗指数最高的类似物L1GA5K对利福平耐药大肠杆菌（RRE）表现出较强的抗菌活性。L1GA5K与利福平联用使用可抑制大肠杆菌对利福平耐药性的产生,并能通过增强细菌外膜通透性逆转RRE对利福平的耐药性。总之,MP-C类似物不仅自身具有较强的广谱抗菌活性,而且还能作为抗生素佐剂抑制和逆转抗生素的耐药性。本研究的第二部分工作进一步探索了L1GA5K作为抗生素佐剂抑制和逆转抗生素耐药性的作用。实验结果表明,L1GA5K可以抑制利福平在革兰阴性菌中耐药性的产生,也可抑制庆大霉素在革兰阴性菌中（除铜绿假单胞菌之外）耐药性的产生。另外,L1GA5K对一系列利福平和庆大霉素耐药菌株具有较强的抗菌活性,并且能够在亚抑制浓度下逆转耐药菌对利福平或庆大霉素的耐药性,使细菌对已耐药抗生素重新敏感。初步作用机制研究显示,L1GA5K主要通过增强细菌外膜渗透性,使细胞内抗生素浓度增加,从而抑制和逆转抗生素耐药性,而与外排泵抑制作用无关。除了抑制和逆转抗生素耐药性之外,L1GA5K与不同抗生素联合使用还具有协同或增效作用,能显著增强抗生素的抗菌活性。杀菌动力学实验表明,L1GA5K能够在短时间内快速杀死抗生素耐药菌,且杀菌速度明显优于传统抗生素,与传统抗生素联合使用后还可加快抗生素的杀菌速度。除此之外,L1GA5K还能抑制细菌生物膜的形成,这将有利于L1GA5K抑制和逆转抗生素耐药性。总之,L1GA5K与抗生素联合用药能增强抗生素的抗菌活性、提升抗生素的杀菌速度,还能通过增强细菌外膜渗透性抑制和逆转抗生素在革兰阴性菌中的耐药性,是较理想的抗生素佐剂候选化合物。本研究的第三部分工作采用不同电荷排列模式和不同带电氨基酸种类的修饰策略设计、合成了11条L1GA5K类似物,对L1GA5K进行了进一步优化,期望得到具有更高细胞选择性的类似物。实验结果表明,类似物K-1具有比L1GA5K更强的抗菌活性、更低的细胞毒性,说明电荷聚集于肽链N端的排列模式可能是降低抗菌肽细胞毒性并保留抗菌活性的一种可行方法。另外,酶解稳定性实验结果表明,K-1在胰蛋白酶中的稳定性相比L1GA5K提高了10倍。K-1与传统抗生素联合对抗大肠杆菌和铜绿假单胞菌均具有协同或增效作用,并能在短时间内将细菌杀死,表现出快速杀菌作用。内外膜渗透性、扫描电镜、PI摄取和DNA泄露实验结果表明,K-1能破坏细菌细胞膜,增强细菌外膜渗透性,导致细胞内容物泄露而发挥抗菌作用。然而,K-1对细菌内膜渗透性仅表现出微弱的影响,说明电荷排列模式不同可能会导致抗菌肽作用机制的改变。综上所述,为了降低MP-C的毒性、研究其构效关系,我们递进式设计合成了一系列类似物,筛选出了3条具有较高抗菌活性和低溶血活性的类似物,并进行了安全性、稳定性、作用机制等系统评估。然后,考察了最优类似物L1GA5K作为抗生素佐剂抑制和逆转抗生素耐药性的潜能。同时,通过对L1GA5K进一步优化,得到了活性和稳定性更强、毒性更低的类似物K-1。本研究为今后抗菌肽设计改造提供了新的思路和方法,也为抗菌肽作为抗生素佐剂抑制和逆转抗生素耐药性提供了一定的依据和参考。
关键词: 抗菌肽 ；Mastoparan-C ；抗菌活性 ；细胞毒性 ；抗生素耐药性 ；抗生素佐剂
被引量
4
摘要： 选题依据:百部作为药用植物在我国已有上千年的应用历史,作为其主要活性成分的是一类具有结构独特和复杂骨架的百部生物碱。但是,由于该类天然产物在植物中含量少且结构复杂,导致分离鉴定和合成难度均很大,由此限制了进一步对此类天然产物的生物活性系统的深入研究。课题组前期研究中,完成了多个百部生物碱的合成,建立了高效且灵活的合成路线。在本课题中,继续围绕百部生物碱及其类似物的合成进行研究,完成了基于百部生物碱骨架的小分子化合物库的初步构建。结肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一,晚期结肠癌的治疗效果十分有限,因此,开发高效的小分子靶向药物,对CRC的治疗具有十分重要的意义。基于前期的研究,我们测试了百部生物碱及其类似物对CRC细胞及其耐药株的抑制活性,创新性地发现多个百部生物碱类似物对其具有显著的抑制活性,并对其作用机制进行了探索。目的:从百部生物碱天然产物及其类似物中,筛选具有显著抗CRC活性的小分子,并对其生物作用机制进行探索,旨在发现具有显著活性且作用机制明确的抗CRC先导化合物。研究内容和方法:1.基于前期合成基础,应用Clauson-Kass吡咯合成反应、傅克-内酯化串联反应等构建三环中间体3-1,在3-1的内酯环羰基的α位和吡咯环上引入其他官能团以及应用开环扩环策略设计具有百部生物碱基本骨架的类似物。2.在人结肠癌细胞HCT-8/5-FU上对所合成的化合物进行生物活性测试,筛选出具有较好的细胞毒性活性化合物3-11。研究了化合物3-11的体内外抗肿瘤活性。3.检查化合物3-11对Wnt/β-catenin信号通路的影响,测试属于β-catenin靶向基因的c-myc,survivin和cyclin D1蛋白的表达。4.设计并合成相关的阳性探针5-11和阴性探针5-13,研究化合物3-11的相关作用靶点,并对探针进行初步活性测试。研究结果:1.对化合物3-1进行结构修饰和改造合成了18个百部生物碱类似物。2.通过MTT实验、克隆形成实验以及细胞凋亡表明3-11在体外具有较好的抗肿瘤活性。在小鼠移植瘤模型上,结果表明化合物3-11具有一定的体内抗肿瘤活性。3.在化合物3-11处理的HCT-8和HCT-8/5-FU细胞中,β-catenin的过表达显著提高了细胞活力。结果表明,Wnt/β-catenin途径的抑制与化合物3-11的抗肿瘤活性有关。4.完成了阳性探针5-11和阴性探针5-13的合成。活性测试结果表明阳性探针5-11具有较好的细胞毒性活性。结论:完成了18个百部生物碱类似物的合成并测定它们的生物活性;初步发现化合物3-11的抗结肠癌活性;进一步研究作用机制,结果表明化合物3-11通过调控Wnt/β-cateni信号通路来发挥抗肿瘤作用;在此基础上完成了探针的设计与合成并测定生物活性对进一步深入研究作用机制奠定基础。
关键词: 百部生物碱 ；类似物 ；结肠癌 ；Wnt/β-catenin信号通路 ；作用机制
被引量
2
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