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摘要： 通过三唑酰肼和芳醛的缩合反应,合成了20个含喹唑啉酮-4-酮片段的新型1,2,4-三唑酰腙类化合物,利用核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱对它们的结构进行了表征.体外抗菌测试表明,绝大部分目标化合物对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌都表现出良好的抑制活性,其中N'-(2-甲氧基亚苄基)-1-(2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-酰腙(7q)在100μg/m L下对上述两种病菌的抑制率均达100%.此外,1-(2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)-N'-(4-(三氟甲基)亚苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-酰腙(7i)、N'-(2-溴亚苄基)-1-(2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-酰腙(7j)、N'-(4-溴亚苄基)-1-(2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-酰腙(7l)和N'-(4-甲基亚苄基)-1-(2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-酰腙(7o)在50μg/m L下对番茄灰霉病菌的抑制率均超过55%.
关键词: 1,2,4-三唑酰腙 ；喹唑啉-4-酮 ；合成 ；抗菌活性
被引量
33
摘要： 为寻找高效农用抗菌先导化合物,通过活性亚结构拼接法设计合成了50个含6-氟喹唑啉片段的新型1,3,4-噁(噻)二唑类衍生物6 a〜6 y和8a〜8y,其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS手段进行了表征,且化合物6i和8x的结构最终由X射线单晶衍射法加以确认.初步抗菌测试表明,部分化合物表现出较好的体外抗真菌活性.在50μg/m L浓度下,化合物6b、6d、6t、6v和6x对小麦赤霉病菌的抑制率分别为58%、58%、55%、63%和60%,化合物6 v和8v对苹果腐烂病菌的抑制率分别为71%和64%,化合物6 v对油菜炭疽病菌的抑制率为72%,它们均优于对照药剂噁霉灵(分别为51%、61%和70%).此外,部分化合物在100μg/m L浓度下也表现出一定的体外抗细菌活性.
关键词: 1,3,4-噁二唑 ；1,3,4-噻二唑 ；6-氟喹唑啉 ；合成 ；抗菌活性
被引量
23
摘要： 以4-氯喹唑啉、3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯和芳醛为原料,合成了13个新型的N-[3-(4-喹唑啉基)氨基-1H-吡唑-4-甲酰基]醛腙类化合物,通过IR,1H NMR,13C NMR和元素分析对其结构进行了确认.初步生物活性测试结果表明,在50μg/mL浓度下,化合物5d对小麦赤霉菌和苹果腐烂菌的抑制率与对照药剂噁霉灵相当;化合物5k对小麦赤霉菌的抑制率则高于噁霉灵.
关键词: 喹唑啉 ；吡唑 ；酰腙 ；合成 ；抗菌活性
被引量
44
摘要： 采用活性单元拼接法设计并合成了10个含1,2,4-三唑硫醚单元的新型喹唑啉酮类衍生物(1a～1j),其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,部分化合物具有一定的抗菌活性。其中1a对小麦赤霉菌的抑制率为40%;1j对半夏立枯菌的抑制率为34%;1e,1f和1h对水稻纹枯菌的抑制率分别为35%,34%和34%。
关键词: 1,2,4-三唑硫醚 ；喹唑啉酮 ；合成 ；抗菌活性
被引量
15
摘要： 抗菌药物在保障人类生存,提高人类生命质量上做出了巨大的贡献。但抗菌药在全球范围内的长期使用以及滥用,导致了细菌耐药性的不断出现及日渐恶化。多重耐药细菌甚至超级细菌的出现,发展和传播,不断引发难以治愈的感染性疾病,极大地危害着人类的生命健康安全。特别是耐药的肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌,使得常规药物所对感染性疾病的抗菌效力不断降低甚至消失。世界卫生组织(WHO)报告称,多重耐药的革兰氏阴性菌已成为全球公共卫生的严重威胁。因此,开发研究具有新型作用机制或可增加传统抗菌药物抗菌效力的药物刻不容缓。近年来,细菌耐药机制得到不断地研究和确证,细菌外排泵所导致的药物外排被认为是细菌产生多药耐药的重要机制之一。而导致革兰氏阴性菌多重耐药的重要原因则是广泛分布于其细胞膜上的AcrAB-TolC外排泵的过表达。AcrAB-TolC外排系统中的AcrB蛋白在药物外排转运过程中发挥着关键作用。抑制AcrB外排蛋白的生物功能,可以增强耐药菌对抗菌药的敏感性,逆转细菌的耐药性,恢复抗菌药物的原有抗菌效力。AcrB已成为现如今开发新型对抗耐药细菌药物的理想靶点。本文中,我们以AcrB为靶点,以课题组前期发现的4-异戊氧基-2-萘苯甲酰胺为先导,参考吡喃并吡啶类MBX-2319的结构特征,综合这两个化合物的作用模式,根据作用靶点的结构以及与底物的结合特点,采用化合物优势片段骈和原理的合理设计手段,设计并合成了共44个新型的喹唑啉类AcrB抑制剂,并测定了它们的固有抗菌活性、抗菌增敏活性、尼罗红外排抑制活性以及对内外膜稳定性的影响,同时也测定了它们细胞毒性。在固有抗菌活性实验中,所有目标化合物对野生型E.coli BW25113菌株的MIC值均大于128 μg/mL,排除了化合物与抗菌剂联用时自身对抗菌活性的影响。在抗菌增敏活性的实验中,19个化合物表现出了对氯霉素,红霉素和四苯基膦对野生型E.coli BW25113菌株的增敏活性。在A系列中,有8个化合物对氯霉素,红霉素和四苯基膦表现出相应的增敏活性。其中A-GXJ-15表现出最好的活性,在128 μg/mL浓度下,能分别提高氯霉素,红霉素和四苯基膦增敏活性8倍;在B系列中,有11个化合物都表现出了相应的增敏活性,在128μg/mL浓度下,B-GXJ-7活性最好,能分别提高氯霉素,红霉素和四苯基膦增敏活性16,2和4倍;其余化合物能分别提氯霉素,红霉素和四苯基膦增敏活性2至4倍。尼罗红外排抑制活性实验结果表明,化合物A-GXJ-8、A-GXJ-15、A-GXJ-16和A-GXJ-21在50 μM浓度下就可以100%阻碍尼罗红的外排,优于于阳性对照4-异戊氧基-2-萘苯甲酰胺;化合物A-GXJ-10、A-GXJ-14、B-GXJ-5、B-GXJ-6、B-GXJ-7和B-GXJ-11在100μM浓度下可以完全抑制尼罗红的外排,与阳性对照化合物相当。对内外膜稳定性的影响实验结果表明,具有抗菌增敏活性和尼罗红外排抑制活性的目标化合物,均不对外膜渗透性产生影响;在128μg/mL的测定浓度下,化合物A-GXJ-12和B-GXJ-13对内膜稳定性没有影响。综合来看,化合物A-GXJ-12和B-GXJ-13在一定程度上符合AcrB抑制剂的条件:(1)能恢复抗菌药物对AcrB过表达菌株的抗菌效力;(2)对AcrB的外排底物具有外排抑制作用(如尼罗红);(3)对细菌内外膜稳定性不具影响。化合物A-GXJ-15和B-GXJ-7虽表现出强效的抗菌剂的增敏活性以及AcrB底物的外排抑制活性,也不会破坏外膜的渗透性,但是会对内膜质子梯度产生影响,说明除了具有抑制AcrB抑制作用外,还存在其他机制来使抗菌剂的增敏作用增强,极有可能是化合物切断了 AcrB运转的能量来源,阻碍其外排作用。同时,化合物A-GXJ-15和B-GXJ-7对Hela细胞的IC50值均大于128μg/mL,说明化合物在具有良好抗菌增敏活性的浓度下,对哺乳细胞不具备毒性。本文探讨的喹唑啉结构衍生物是全新结构的AcrB抑制剂,是我们首次发现,之前未见文献报道,它们作为AcrB抑制剂有着进一步优化的巨大潜力。该研究为新型的AcrB抑制剂的研究和发现提供了新的方向和思路,为治疗AcrB介导的多药耐药细菌所引起的感染做出了一定贡献。
关键词: 多药耐药 ；外排泵 ；AcrB抑制剂 ；喹唑啉 ；抗菌增敏活性
被引量
1
摘要： 据报道,全球近10亿人受到真菌感染的侵害,真菌感染可分为浅表性感染和危及生命的侵袭性感染。随着感染艾滋病毒、肺结核、肺炎和癌症的人口越来越多,侵袭性真菌感染成为了这些免疫性缺陷患者死亡的主要原因。造成这种严重困境的主要因素在于当前抗真菌治疗的欠缺。临床用于侵袭性感染治疗主要是四类抗真菌药物（唑类、多烯类、嘧啶类和棘白菌素）,尽管它们存在一定的抗菌疗效,但这些药物具有内脏毒性和生物利用率低等缺点。因此抗真菌药物的稀缺,加上真菌耐药性的迅速蔓延,凸显了迫切需要新药来应对日益严重的真菌感染问题。
相比于人体细胞,真菌细胞中存在着一种特殊的细胞器-细胞壁。当药物靶向真菌细胞壁时,可能不会对宿主细胞产生不良副作用,这是开发新型抗真菌剂中最理想的结果。几丁质是真菌细胞壁的必要成分,细胞壁在维持细胞形态和功能方面起着重要作用,几丁质的合成必须有几丁质合成酶的参与。研究表明阻断几丁质合成酶对几丁质的合成会导致细胞壁发生变化和功能异常,最终导致真菌死亡。所以几丁质合成酶抑制剂被认为是理想的抗真菌药物。目前,尼可霉素类和多氧霉素类的化合物已被认为是几丁质合成酶的竞争性抑制剂,因为它们的结构类似于几丁质合成酶的底物UDP-Glc NAc。但是,这些化合物都没有被引入临床,因为它们极易在体内被肽酶降解。随着其他非核苷化合物,如查尔酮、香豆素、喹唑啉酮和喹啉酮衍生物被发现对几丁质合成酶具有抑制作用,这意味着有相当多具有不同结构的化合物可以作为几丁质合成酶抑制剂。
3,4-二氢喹啉-2（1H）酮衍生物代表着一类重要的含氮杂环化合物,广泛存在于天然产物和医药分子的骨架中,吡咯烷片段已广泛应用于抗菌药物领域。为了产生这两种支架的结构新颖性,将螺环引入其中,从而设计合成螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮类化合物,并测试它们的几丁质合成酶抑制活性、体外抗菌活性,选取部分化合物进行了山梨糖醇保护实验、联合用药实验,培养了5种耐药真菌并进行了体外抗耐药真菌实验。主要工作总结如下:
1.螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮的合成:以L-脯氨酸为起始原料,经与甲醇酯化、氨基保护、以LDA为碱的亲核取代、硝基还原、酯的氨解关环和TFA脱保护基等反应来合成中间体化合物5。
2.螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮哌嗪类衍生物的制备:以化合物5为原料,常温下和氯乙酰氯进行亲核取代反应,再与提前制备的哌嗪盐酸盐反应,所得化合物再与一系列不同取代基的羧酸苯反应得到目标产物8a-8o;螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮α,β-不饱和羰基类衍生物的制备:以马来酸酐为原料,以酰胺键连接不同取代基芳香环,最后与螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮经过酸胺缩合反应得到目标产物11a-11q。
3.论文中共合成化合物57个,其中未见报道的化合物40个,目标化合物32个,化合物的结构均经过1H NMR、13C NMR、HRMS（ESI）验证,纯度采用Easy Sep-1020HPLC测定。
4.对上述目标产物进行了几丁质合成酶抑制剂活性实验。结果表明所有化合物均显示出对CHS的抑制作用,在螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮哌嗪类衍生物中,浓度为300μg/mL时化合物的抑制率范围（IP）为46%～84%之间,其中化合物8k、8n和8o表现出最高的抑制效果,其抑制率分别为83.9%、82.9%和81.1%,计算得到它们的IC50值分别为0.11、0.10和0.12 m M,与其IP值一致。在螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮α,β-不饱和羰基类衍生物中,它们的抑制率范围（IP）为40%～85%之间,化合物11c、11g和11n在17种化合物中表现出最高的抑制效果,其抑制率分别为80.9%、82.6%和83.4%,计算得到它们的IC50值分别为0.11、0.11和0.10 m M,与其IP值一致。
5.测试了目标化合物的体外抗菌活性:实验结果表明,螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮哌嗪类衍生物中8d、8f、8k、8n对白色念珠菌（ATCC 76615）表现出极好的抑制活性,且均优于氟康唑和多氧霉素B;MIC值为4μg/m L的化合物8f、8n和8o对黄曲霉（ATCC16870）的效力最强,抑菌效果优于氟康唑和多氧霉素B;在对烟曲霉（GIMCC 3.19）中,化合物8d、8k和8n的MIC值为4μg/m L,抗真菌效力与氟康唑相同,且优于多氧霉素B;同时,MIC值为8μg/m L的化合物8d、8f和8l对新型隐球菌（ATCC 32719）显示出与和氟康唑相同的抗真菌活性。在螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮α,β-不饱和羰基类衍生物中,针对白色念珠菌（ATCC 76615）有7个化合物显示出极好的抗真菌活性,并且均优于多氧霉素B,其中化合物11g和11n表现出的抗真菌效果优于氟康唑（MIC=2μg/m L）;MIC值为4μg/m L的化合物11c、11g和11n对黄曲霉（ATCC 16870）的效力最强,抑菌效果优于氟康唑和多氧霉素B;在对烟曲霉（GIMCC 3.19）中,化合物11a、11c、11g、11n和11o的MIC值为4μg/m L,与氟康唑相比,具有同样优异的抗真菌效力;同时,MIC值为8μg/m L的化合物11a、11e、11g和11n对新型隐球菌（ATCC32719）显示出与氟康唑相同的抗真菌活性。
6.山梨糖醇保护实验:山梨糖醇是一类渗透稳定剂,能维持细胞壁破损的真菌在一段时间内存活,测试了具有优异抗真菌活性的化合物在恒定浓度中的山梨糖醇的抗菌试验,实验结果表明,加入山梨糖醇后化合物的MIC值均增加了8倍以上,表明山梨糖醇可以防止化合物对真菌细胞壁合成的干扰,证实了山梨糖醇对真菌细胞壁合成的影响。说明合成的化合物阻断了真菌细胞壁的合成。
7.酶促反应动力学参数的测定（几丁质合成酶的米氏常数Km和抑制常数Ki）,探究所制备的化合物与其CHS结合的能力,据试验数据分析,该类化合物是非竞争性抑制剂,对后续研究就有一定的启发。
8.部分高活性的化合物与氟康唑和多氧霉素B联合使用。联合用药抗菌结果表明,联合药物能更好的抑制真菌的生长,这些化合物与氟康唑或多氧霉素B联合后对所试的菌株均没有显示出拮抗作用,进一步说明这些化合物的作用位点可能与对照药物不一致。
9.培养了5种耐药菌并探索了具有优异体外活性的化合物对耐氟康唑真菌和耐米卡芬净真菌的抑制能力,结果表明,这些化合物对耐药真菌的MIC值范围为16-128μg/mL,远低于对照药物,进一步证实了化合物与氟康唑和米卡芬净有着不同的靶点,也说明了靶点在于几丁质合成酶的药物可用于目前临床上出现的耐药性问题。
关键词: 螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮 ；抗真菌药物 ；几丁质 ；几丁质合成酶抑制剂
摘要： 在人类文明和全球化的进程中,由病毒引起的感染在全球范围内造成了数百万人的伤亡,病毒性疾病的预防和治疗仍旧是全球公共卫生面临的一大挑战。呼吸道合胞体病毒(RSV)是导致婴幼儿急性下呼吸道感染而住院的主要病原体,也是导致老年人群和患有心肺疾病或免疫缺陷的成年人群发病和死亡的重要的原因。流感病毒亦会引起急性呼吸道感染疾病,并且导致了多次世界大流行,使我们的生命健康受到了严重威胁,也给家庭和社会带来了极大的经济负担。但是迄今为止,全球尚无治疗呼吸道合胞病毒有效药物,且用于治疗季节性流感病毒的药物也极为有限,因此探索和寻找新型的抗病毒药物具有非常重要的现实意义。化合物6344B-E6是通过抗呼吸道合胞病毒高通量筛选平台得到的喹啉类化合物,其具有中等的抗RSV活性(IC50/CC50:55.75/539.5 μM),因此,本论文将以6344B-E6为初期先导化合物,对其C-2和C-8位进行修饰,设计了合成了一系列喹啉类化合物,在初步评价体外抗病毒活性的基础上总结其初步构效关系,同时选取活性较好的化合物进行了初步的抗流感病毒作用机制研究。除此之外,喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性和多变的结构类型而备受科研工作者们的青睐,所以我们利用骨架跃迁和电子等排等原理设计了一系列喹唑啉类化合物,并测试了其了体外抗甲型流感病毒活性,也初步研究了其抗流感病毒机制,期望能筛选得到对甲型流感病毒高度有效且毒性较低的候选化合物,为喹啉和喹唑啉类化合物的进一步的优化和在抗病毒领域的应用提供参考。革兰氏阴性菌耐药问题日益突出,目前还没有一种药物具有广谱的抗革兰氏阴性菌活性,这导致了发病率和死亡率的增加,对我们的生命健康和社会医疗系统提出了新的挑战。UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰化酶(LpxC)是革兰氏阴性菌外膜成分类脂A生物合成途径的一种关键酶,是其生存所必需的,且其不存在于哺乳动物(包括人)中,在革兰氏阴性菌中具有较高的同源性,这使其成为新型抗生素研究的理想靶标。本研究将立足于CHIR-090和ACHN-975与LpxC蛋白共晶复合物的作用模式,试图通过理性设计,引入不同的基团,探索和寻找具有研究价值的先导化合物,对LpxC抑制剂的进一步研究具有一定促进和指导作用。本论文研究工作分为以下三部分:一、设计合成了一系列8-位含O-乙酰胺结构片段的喹啉类衍生物。初步评价目标物体外抗呼吸道合胞病毒活性,并将活性最优的化合物Ⅰ-6g与RSV融合蛋白进行了分子对接,同时评价了此类化合物的体外抗甲型流感病毒活性以及Ⅰ-13e初步的抗流感病毒作用机制研究。结果表明,Ⅰ-6b、Ⅰ-6g、Ⅰ-6h、Ⅰ-13f和Ⅰ-13h(IC50:3.10-6.93 μM)具有较好的体外抗RSV活性,且优于先导物和利巴韦林;其中Ⅰ-6g呈现出了较低的细胞毒性(CC50:2490.33 μM)和较高的选择指数(SI=673.06),体内活性评价在进行中。目标物 Ⅰ-6a、Ⅰ-6m、Ⅰ-6v、Ⅰ-13d、Ⅰ-13e、Ⅰ-13f、Ⅰ-13h 和 Ⅰ-13i(IC50s:1.87-14.28 μM)体外抗IAV活性要优于对照药利巴韦林。通过初步的作用机制研究表明,此类化合物可能作用于流感病毒的转录复制阶段。二、设计合成了一系列2,4-二取代喹唑啉类衍生物,初步测定了其抗甲型流感病毒活性,结果表明,4-位含NH-乙酰胺结构片段化合物活性最优,含S、O原子的活性较弱;其中化合物Ⅱ-23e(IC50:1.29 μM)和Ⅱ-23r(IC50:3.43μM)具有较强的抗甲型流感病毒活性以及较大的选择指数,可以作为进一步研究的候选化合物;通过Ⅱ-23e对甲型流感病毒的初步作用机制研究表明此类化合物也作用于流感病毒的转录复制阶段。三、设计合成了一系列结构新颖的LpxC抑制剂,遗憾的是,所合成的目标物对革兰氏阴性菌并没有呈现出显著的抗菌活性,这也为本课题组之后的相关研究奠定基础。本部分仅完成了部分设计合成的任务(合成了 15个目标化合物),而对相关合成路线的探索为其他目标物的合成奠定了基础。通过以上研究工作,本论文共合成了未见文献报道的新化合物175个(共221个化合物),包括目标物1 11个,结构经HRMS、1H NMR和13C NMR确证。部分研究内容已发表于Bioorg Med Chem Lett。
关键词: 喹(唑)啉 ；抗呼吸道合胞病毒 ；抗流感病毒 ；LpxC抑制剂 ；抗菌
被引量
3
摘要： 手性对映体之间光学性质和生理作用存在较大的差异。“反应停”事件正是由于肽胺哌啶酮的右旋体的药理作用是镇静而左旋体却是致畸作用所致。因此,研究廉价、简便的方法得到单一的、光学纯的对映体具有重要的价值与意义。手性烯丙醇类化合物作为一类重要中间体,在医学、药学、天然产物全合成和精细化工产品合成中广泛应用。手性烯丙醇可以通过醛的不对称烯丙基化加成反应获得。基于C-3,C-3’位具有酯基的1,1’-双咔啉N,N’-双氧轴手性催化剂在催化烯丙基三氯硅烷对醛的不对称加成中取得的优良效果,为进一步探讨催化剂与醛的不对称烯丙基化反应之间的构效关系,本论文继续对C-3,C-3’位的酯基进行改造。将C-3,C-3’位酯基还原后,进行醚化,随后进行氮氧化,得到了一系列C-3,C-3’位R为直链、支链、环状烷烃、芳香醚基取代共14个轴手性双咔啉氮氧催化剂,通过高效液相色谱进行手性拆分,成功制备单一对映体,将其旋光数据与文献数据对比,确认其绝对构型。并将此类催化剂应用于醛的不对称烯丙基加成反应,实验结果显示此类催化剂具有较高的催化活性,在小底物醛的条件筛选中,在-80℃,以二氯甲烷(DCM)为溶剂,催化剂用量为1 mol%,催化剂(S)-12k催化获得91%ee,对大底物结构β-咔啉醛的催化活性最高获得96%ee。苯并呋喃及其衍生物具有良好的抗菌、细胞毒和杀虫活性,噁二唑与其他的药效团结合表现出广泛的生物学活性如抗菌、除草等,根据生物活性片段拼接原理,将苯并呋喃母核与噁二唑连接得到(E)-N'-苄基-2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)乙酰腙类衍生物及2-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑衍生物两个系列化合物,分别各自测试其抗菌活性,细胞毒活性及除草活性,结果显示噁二唑系列化合物具有较高的除草活性。综上所述,本文成功获得系列新型路易斯碱催化剂,在不对称烯丙基化反应中,获得高产率(96%)及高对映选择性(96%ee)。此外,以苯并呋喃为母核连接噁二唑片段得到的2-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑系列化合物具有较好的除草活性。
关键词: 双咔啉N,N'-双氧化物 ；不对称烯丙基化 ；苯并呋喃衍生物 ；生物活性
摘要： 植物病原性真菌引发的植物病害给农业生产带来严重损失,而部分传统杀菌剂存在环境污染大、毒副作用强、抗菌谱窄等缺点,不能有效的解决农业生产中所遇到的困难。为研制新型绿色杀菌剂缓解此类难题,本文在课题组的工作基础上将4-氨基喹唑啉骨架与酰肼结构进行巧妙的活性拼接,展开了新型含4-氨基喹唑啉片段的酰肼类衍生物的设计、合成及抗菌活性研究,发现了高活性化合物A6可作为新型杀菌剂的候选药物。本文主要研究内容如下: 1.合成了38个含4-氨基喹唑啉片段的酰肼类衍生物,并通过1H NMR、13C NMR和HRMS进行了结构表征。 2.测试了目标化合物对8种植物病原真菌（立枯丝核菌、核盘菌、茄链格孢菌、茄子黄萎病菌、灰霉病菌、水稻稻瘟病菌、油菜炭疽病菌和小麦赤霉病菌）的体外抗菌活性,发现化合物A6在50μg/mL时对所测病原菌的平均抑制率为99.3%,EC50值为0.63～3.82μg/mL,展现出良好的广谱抗菌活性。 3.活体测试表明,化合物A6在200μg/mL时对水稻纹枯病的防治效果为72.6%（治疗）和78.9%（保护）,优于啶酰菌胺（治疗:70.7%,保护:65.2%）,对番茄早疫病的保护效果为71.2%,优于多菌灵（55.2%）。 4.相对电导率测定、细胞质内容物泄漏、PI染色荧光显微观察、SEM观察、SDH活性抑制试验等机制研究表明,化合物A6能够破坏真菌细胞膜的完整性和改变菌丝体的正常形态,而且潜在的作用靶点可能是SDH酶(IC50值为11.02μM)。 5.生物安全性试验表明,化合物A6对水稻比较安全,对蜜蜂的接触毒性为低毒(LD50>11μg/mL),对斑马鱼中毒(2.0生物安全性。
关键词: 4-氨基喹唑啉 ；酰肼 ；抗真菌活性 ；作用机制 ；生物安全性评价
摘要： 常山碱和异常山碱是中药常山中具有很高抗疟活性的喹唑啉酮类化合物。常山碱及其衍生物具有非常广泛的生物活性,如常山酮,广泛应用于鸡球虫病的预防和治疗,具有广谱高效、低交叉耐药性和低毒性等优点。随着对常山酮研究的深入,研究者们发现其在抗肿瘤方面表现出良好的活性,能够特异性的抑制血管生成,抑制病变细胞增殖,诱导其凋亡,对肝癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌等诸多癌症模型有明显的抑制作用。这些具有高药理活性化合物的结构可以为新型药物的设计和开发提供参考,如用于治疗心律失常的药物常咯啉就是对常山碱进行改造而得来的。由于常山酮与常山碱的结构差异仅在喹唑啉酮6,7位的取代基不同,所以本文利用常山碱的哌啶环关键中间体与6,7位含不同取代基的4（3H）-喹唑啉酮类衍生物进行偶合反应,从而得到一系列常山碱类似物,并且对其抗菌活性进行考察。在常山碱关键中间体哌啶环片段的合成过程中,α-位烯丙基的构建是整个合成过程中难度最大的一步,这是国内至今未能实现常山酮的产业化的原因之一。本文在文献报道的哌啶环中间体合成路线的基础上,选择了Takeuchi小组的合成方法,并对其进行了改进和优化研究,实现了哌啶环上α-位烯丙基的引入,进而在温和的条件下得到哌啶环关键中间体2-h。涉及中间体经1H NMR和ESI-MS表征得到确认。改进的工作包括:1、在合成2-c的过程中,添加了KI作为威廉姆森醚化反应的催化剂,使得反应时间从16 h减少到12 h。2、在合成2-d时,交换保护基与Claisen重排采用了一锅法进行,简化了反应的后处理,且避免了毒性较大的Lewis酸三氟化硼乙醚络合物的使用。以上的改进和优化对于实现常山碱类似物的关键中间体哌啶环片段的规模化生产提供了参考。经过前期多步合成反应得到哌啶环关键中间体2-f和2-h分别与6,7-不同取代的喹唑啉酮类衍生物1ae进行偶合反应,得到了5个常山碱类似物,这5个类似物脱去保护基再得到4个常山碱类似物。以上9个化合物中的8个化合物为本文合成的新型常山碱类似物。研究过程中考察了不同类似物脱保护反应的适宜的催化剂;所得常山碱类似物的收率在30%55%之间。此外,本文初步考察了以上8个新型常山碱类似物与课题组前期合成的其它10个常山碱类似物对大肠杆菌（E.coli）、金黄色葡萄球菌（S.aureus）和枯草芽孢菌（B.subtilis）的抗菌活性,以万古霉素、青霉素和环丙沙星进行对照实验。结果表明,该系列类似物的抗菌效果未达预期。基于有关抗菌机理,下一步考虑把类似物中的某些含氮基团转化为带正电荷的季铵基团进行研究。
关键词: 常山碱 ；常山酮 ；类似物 ；中间体 ；合成 ；抑菌活性
被引量
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摘要： 含氮杂环化合物由于其生物活性广、作用位点丰富等特点在农药的研究开发中占有重要的地位。喹唑啉酮是一类重要的苯并氮杂环生物碱,其衍生物有着诸多的生物活性;另一方面,1,2,4-三唑类化合物大量应用于药物的设计合成中。基于活性亚单元拼接,将两部分药效团构筑于同一小分子是发现具有优良生物活性先导化合物的有效手段;其中最有名的例子为氟喹唑,一种具有广谱杀菌活性的商品化药剂;该化合物结构特点为喹唑啉酮环的2位直接连接一个1,2,4-三唑环。本课题组在前期工作中,设计合成了一系列含1,2,4-三唑硫醚单元的新型喹唑啉酮类化合物,生物活性测试结果表明部分化合物表现出了一定的抗真菌活性。本文以喹唑啉-4（3H）-酮为先导化合物,在其3位N上通过亚甲基桥,分别引入1,2,4-三唑苄基硫醚、1,2,4-三唑曼尼希碱和1,2,4-三唑希夫碱三个具有抗菌活性的小分子片段,设计合成了A、B和C三个系列化合物,目标化合物均通过IR、1H NMR、13C NMR和元素分析进行结构表征,测试了它们的室内抗细菌和抗真菌活性,并进行了初步的构效关系分析。主要研究工作概述如下:1.设计合成了A1-A20、B1-B9和C1-C25三个系列的化合物,目标化合物均通过IR、1H NMR、13C NMR和元素进行结构表征。对A系列和B系列化合物进行单晶培养,有幸得到了化合物A9和B5的单晶,并通过X-ray得到了它们的晶体结构。2.从碱的类型、碱性强弱、反应时间和酸化后的pH值几个方面对中间体3-[（4-苯基-5-硫亚基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基）甲基]喹唑啉-4（3H）-酮（5）的合成条件进行了探索,确定了较优的反应条件:以5%的K2CO3水溶液为催化剂,回流反应为6 h,酸化调至中性。3.采用浑浊度法,在200及100μg/mL浓度下,以水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv.oryzae）、柑橘溃疡病菌（Xanthomonas axonopodis pv.citri）和烟草青枯病菌（Tobacco bacterial wilt）为测试对象,对目标化合物进行了初步的室内抗细菌活性筛选。实验结果表明:化合物A19、C1、C6、C10、C11、C19和C22对水稻白叶枯病菌表现出优良的抑制活性,两个浓度下的抑制率均接近100%,优于对照药剂叶枯唑（71.9%,54.1%）。同时,化合物A19、C1、C2、C7、C17和C20对柑橘溃疡病菌同样表现出了优良的抑菌活性,两个浓度下的抑制率均为100%,较对照药剂叶枯唑（99.9%,67.1%）抑制活性更好。特别是化合物A19对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌均表现出了优良的抑制活性,EC50值分别为47.6μg/mL和22.1μg/mL。另一方面,部分A系列化合物对烟草青枯病菌的抑制活性与对照药剂噻菌铜相当,但总体而言该类化合物对烟草青枯病菌抑制活性一般。4.采用菌丝生长速率法,在50μg/mL浓度下,以小麦赤霉病菌（G.zeae）、马铃薯晚疫病菌（P.infestans）、苹果腐烂病菌（C.mandshurica）、水稻纹枯病菌（P.sasakii）、辣椒枯萎病菌（F.oxysporum）、黄瓜灰霉病菌（B.cinerea）、油菜菌核病菌（S.sclerotiorum）、番茄灰霉病菌（B.cinerea pers.）、苹果炭疽病菌（G.fructigenum）和辣椒炭疽病菌（C.capsici）为测试对象,对目标化合物进行了室内抗真菌活性筛选。实验结果表明,化合物A5、A8和A11对水稻纹枯病菌的抑制活性优于对照药剂恶霉灵（51.2%）,抑制率分别为51.3%、65.9%和75.4%;化合物A8、A12和A19对辣椒炭疽病菌的抑制活性优于恶霉灵（45.0%）,抑制率分别为65.1%、54.9%和56.2%。但是,B系列化合物对所测试真菌的抑制活性并不理想。C系列化合物对油菜菌核病菌抑制活性最佳,所有目标化合物抑制率均大于50%,其中化合物C14、C18、C20和C22抑制率均超过了90%。5.选取C系列化合物为研究对象,将该类化合物与水稻白叶枯病菌代号为3VZI的Cas5d蛋白酶进行分子对接,分析目标化合物与受体蛋白酶的结合模式以及结合能与抗菌活性之间的关系。结果表明,大部分该类化合物的结合自由能数值均低于对照药剂叶枯唑,这与实验测试中活性优于叶枯唑是一致的。其中化合物C22的结合自由能数值最低,对Cas5d蛋白酶的亲和力最高,与多个蛋白残基形成了疏水作用及氢键作用,能以其优势构象很好的与Cas5d蛋白酶的活性口袋结合。
关键词: 喹唑啉-4(3H)-酮 ；1,2,4-三唑硫醚 ；1,2,4-三唑曼尼希碱 ；1,2,4-三唑希夫碱 ；抗细菌活性 ；抗真菌活性 ；分子对接
被引量
2
摘要： 喹唑酮是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物,其母核存在于许多天然生物碱中,例如骆驼宁碱、常山碱、山小桔宁碱等。喹唑酮类化合物结构易于修饰,并且具有高效、低毒、作用方式独特、生物活性广谱等优点,因而作为医药和农药被广泛使用。甲喹酮和吡甲苯喹酮(抗惊厥药)、雷替曲塞(抗癌药)、酮色林(抗高血压药)等喹唑酮类化合物已广泛在临床使用。因而喹唑酮衍生物的设计、合成与生物活性研究已成为医药领域中热点之一。随着近些年来喹诺酮类抗生素的大量使用甚至滥用,细菌耐药性问题越发严重。开发新的且有效的抗微生物药物成已为全世界共同关注的课题。喹唑酮在结构上与喹诺酮类似,在抗微生物领域具有较大的开发潜力。研究表明唑醇类及亚胺类化合物展现出较好的抗微生物活性,因而许多努力集中于这些化合物的设计合成以开发高活性抗微生物分子。唑类化合物被报道具有潜在的生物活性,近些年来,基于咪唑、三唑、四唑等化合物的研究变为一个异常活跃的领域。因唑类化合物能够与生物体内的酶、受体、DNA、RNA等相互作用而具有巨大的医药开发潜力。尤其在抗微生物方面,如甲硝唑等咪唑衍生物;氟康唑、特康唑、依曲康唑等三唑类衍生物和头孢类四唑衍生物在治疗感染性疾病已取得了巨大的成功,这鼓舞着无数科研人员集中精力于唑类化合物的开发及医药应用。鉴于此,结合国内外喹唑酮类化合物在抗菌领域的研究现状以及本课题组对杂环化学的研究工作,设计合成了一系列新型喹唑酮唑类衍生物,并探索了目标化合物的制备方法与条件,同时对所有目标化合物进行了体外抗微生物活性以及构效关系的研究。运用紫外、荧光等波谱手段研究了高活性目标分子的抗菌作用机制,主要工作总结如下:(1)以醋酸甲脒和2-氨基-4-氯苯甲酸为起始原料,以乙二醇单甲醚作溶剂,一步成环得到化合物II-2,再与氯丙酮或α-氯代-2,4-二氟苯乙酮经亲核取代反应得到中间体II-3a–b,再与三甲基碘化亚砜经环化反应得到环氧化合物II-4a–b,再分别与不同唑类开环得到唑醇衍生物II-5–9,所有目标化合物结构经1H NMR,13C NMR,IR和HRMS确证;研究了目标分子体外抗真菌、抗细菌活性,初步探究了目标化合物的构效关系。结果显示,三唑醇衍生物II-5a对测试细菌表现出较弱的抑制活性,但将目标分子II-5a中的甲基替换为2,4-二氟苯基时得到阿巴康唑(Albaconazole)的结构类似物II-5b,其对细菌鲍氏不动杆菌的抑制活性明显提高。说明2,4-二氟苯基的引入可以改善其对抗鲍氏不动杆菌的抑制活性。苯并咪唑醇衍生物II-6a对细菌鲍氏不动杆菌表现出较好的抑制活性其MIC值分别为0.043μmol/mL。苯并咪唑衍生物II-6b(MIC=0.161μmol/mL)比唑醇衍生物II-6a(MIC=0.694μmol/mL)对细菌金黄色葡萄球菌ATCC 29213的抑制能力提高4倍。将化合物II-6a中的甲基替换为2,4-二氟苯基后得到衍生物II-6c,它对临床耐药细菌肺炎克雷伯氏杆菌及细菌铜绿假单胞菌ATCC 27853有较好的抑制效果,其MIC值分别为0.008和0.017μmol/mL。将化合物II-6c中苯并咪唑环5,6位的氢用甲基取代后得到类似物II-6d,其对细菌金黄色葡萄球菌ATCC 29213的抑制活性比唑醇衍生物II-6c提高了4倍,MIC值为0.008μmol/mL。咪唑衍生物II-7b对临床耐药细菌铜绿假单胞菌有较强的抑制活性其MIC值为0.002μmol/mL是参考药物诺氟沙星的12.5倍。化合物II-8b对临床耐药细菌肺炎克雷伯氏杆菌和铜绿假单胞菌具有较高的抑制活性(MIC=0.074μmol/mL)。苯并咪唑衍生物II-6a对真菌白色念珠菌ATCC 90023有较好的抑制活性其MIC值为0.174μmol/mL。在唑醇II-6a的苯并咪唑环5,6位引入甲基后得到的化合物II-6b对真菌白色念珠菌ATCC 90023的抑制活性变为原来的两倍,MIC值为0.081μmol/mL。将化合物II-6a中的甲基替换为2,4-二氟苯基后得到类似物II-6c,其对真菌白色念珠菌ATCC 90023的抑制活性是II-6a的22倍。化合物II-6c对真菌近平滑念珠菌ATCC 22019也具有较好的抑制活性,MIC达到0.017μmol/mL.研究了高活性目标分子II-7b与小牛胸腺DNA之间的相互作用。实验结果表明唑醇II-7b可嵌入到DNA形成II-7b–DNA复合物,从而抑制DNA的复制,展现出强的抗细菌抗真菌活性。分子对接研究表明目标化合物II-7b可与蛋白质残基ALA-1120形成氢键,同时与DNA碱基DG-10形成π-π堆积,该化合物与DNA的结合能为-6.33kcal/mol。目标分子II-7b与DNA的这种嵌入结合方式可以有效的抑制细菌DNA的复制,进而导致菌株的死亡。(2)以2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料,以乙二醇甲醚为溶剂,经环化反应得到喹唑酮中间体III-2,再与α-氯代-2,4-二氟苯乙酮发生亲核取代反应得到中间体III-3,然后与盐酸羟胺发生缩合反应生成亚胺衍生物III-4,再与不同卤代烃反应得到目标化合物III-5,III-6和III-7.所有目标化合物经1H NMR,13C NMR,IR和HRMS波谱确证。中间体III-3和III-4显示出低的抗菌活性。亚胺衍生物III-5b对金黄色葡萄球菌ATCC 29213也具有中等的抗菌能力,对其他测试细菌的抑制效果较差。化合物III-5c对临床耐药细菌肺炎克雷伯氏菌具有良好的抑制效果,MIC值为0.17μmol/mL。喹唑啉酮衍生物III-5d对临床耐药细菌大肠杆菌具有中等的抗菌活性,MIC值为0.08μmol/mL。化合物III-5e对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌具有一定的抑制作用(MIC=0.16μmol/mL),同时对革兰氏阴性细菌鲍氏不动杆菌抑菌效果较好,MIC值为0.04μmol/mL。化合物III-5f显示出较好的抑制鲍氏不动杆菌作用,MIC值为0.04μmol/mL的。此外庚衍生物III-5g和辛基衍生物III-5h对鲍氏不动杆菌也具有潜在的抑制活性。苄基取代的化合物III-6a显示出潜在的抗鲍氏不动杆菌的活性(MIC=0.07μmol/mL)。4-氯苄基喹唑啉酮III-6b显示出潜在的抗鲍氏不动杆菌的作用(MIC=0.02μmol/mL),同时它对绿脓杆菌也具有较好的抑制作用MIC值为0.13μmol/mL。苯并咪唑衍生物III-7对的铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌具有好的抗菌活性,MIC值为0.12和0.06μmol/mL。中间体3对真菌热带假丝酵母菌显示出较好的抑制能力MIC值为0.19μmol/mL。肟衍生物III-4对白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假丝酵母菌ATCC22019显示出中等的抗真菌效力,MIC值分别0.18和0.09μmol/mL。亚胺衍生物III-5d对白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假丝酵母菌ATCC 22019显示出良好的抗真菌活性,MIC值为0.16μmol/mL。苯并咪唑III-7被发现对真菌热带假丝酵母菌及近平滑假丝酵母菌ATCC 22019也具有一定的抑制活性,MIC值分别为0.12和0.06μmol/mL。使用紫外光谱法研究了高活性目标分子III-6b与鲍氏不动杆菌DNA之间的相互作用。研究结果表明活性分子III-6b可嵌DNA螺旋结构当中。利用荧光光谱法研究了喹唑酮III-6b–HSA的荧光猝灭机理、结合常数、结合位点数、及其他热力学参数,得出化合物III-6b与HSA的结合方式是自发进行的。细胞膜通透性实验表明化合物III-6b可有效透过临床耐药菌鲍氏不动杆菌的细胞膜。
关键词: 喹唑酮 ；唑醇 ；亚胺 ；抗细菌 ；抗真菌 ；DNA
被引量
1
摘要： 含氮杂环喹唑啉-2,4-二酮类衍生物具有杀菌、杀虫和除草等广泛的生物活性,已在农药和医药领域得到了广泛的应用。1,2,4-三唑席夫碱(或酰腙)类衍生物因同时具有三唑含氮杂环和-C=N片段,也表现出广谱的生物活性。本论文根据活性亚结构拼接原理,在喹唑啉-2,4-二酮的1-位通过正丁基桥引入含-C=N或-(C=O)-NHN=C-片段的1,2,4-三唑杂环单元,获得了一系列含1,2,4-三唑亚胺的喹唑啉-2,4-二酮类衍生物。本论文完成的工作概括如下:1.以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经过脲化、闭环、N-烷基化、硫醚化及席夫碱反应合成了18个新型的含1,2,4-三唑席夫碱结构单元的喹唑啉-2,4-二酮类衍生物7a–7r,这些化合物均通过1H NMR、13C NMR、MS、IR和元素分析进行了结构表征。采用浊度法,以商品化药剂噻菌铜(Thiodiazole copper)和叶枯唑(Bismerthiazol)为阳性对照药剂,测试了它们在样品浓度200和100μg/m L下对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)和烟草青枯病菌(Ralstonia solanacearum)的体外抑制活性。初筛结果表明,所有目标化合物在200μg/m L浓度下对水稻白叶枯病原菌都表现出优良的抑制活性(抑制率≥93.4%),明显高于对照药剂噻菌铜(50.1%)和叶枯唑(72.8%);值得一提的是,化合物7a、7c–7g和7j–7l在100μg/m L浓度下对水稻白叶枯病原菌的抑制率仍达100%,基于初筛结果得到了上述9个化合物对水稻白叶枯病菌的EC50值。其中,化合物7g和7l对水稻白叶枯病菌的EC50分别为35.58和30.59μg/m L,远低于叶枯唑(92.61μg/m L)。2.以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料,通过成脲、闭环、N-烷基化、肼解和缩合反应合成了17个新型的含1,2,4-三唑酰腙结构单元的喹唑啉-2,4-二酮类衍生物7a'–7r',所合成化合物均通过1H NMR、13C NMR、MS、IR和元素分析进行了结构表征。采用生长速率法,以商品化药剂恶霉灵为阳性对照,测试了它们对小麦赤霉病菌(G.zeae)、马铃薯晚疫病菌(P.infestans)、茄子黄萎病菌(V.dahlia)、烟草灰霉病菌(B.cinerea)、水稻纹枯病菌(P.sasakii)和苹果腐烂病菌(C.mandshurica)等六种植物病原真菌的体外抑制活性。结果表明,所有测试化合物在50μg/m L测试浓度下对六种植物病原真菌未表现出显著的抑制活性。采用浊度法,以商品化药剂噻菌铜(Thiodiazole copper)为阳性对照,测试了它们在样品浓度200和100μg/m L下对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)和烟草青枯病菌(Ralstonia solanacearum)的体外抑制活性。结果表明,化合物7a'、7d'、7f'和7h'在100μg/m L下对水稻白叶枯病菌的抑制率分别为81.1%、61.3%、87.6%和58.9%,活性优于对照药剂噻菌铜(46.9%)。此外,化合物7b'–7c'、7e'–7i'和7o'在100μg/m L下对柑橘溃疡病菌的抑制率分别为71.2%、78.2%、73.1%、63.3%、61.7%、61.2%、84.4%和51.3%,活性较噻菌铜(32.6%)好。化合物7h'在供试浓度200和100μg/m L下对烟草青枯病菌的抑制率分别为95.5%和66.5%,活性也要明显优于阳性对照噻菌铜(分别为53.9%和32.3%)。基于初筛结果建立的线性毒力回归方程得到的EC50结果显示,化合物7b'–7c'、7e'–7i'和7o'对柑橘溃疡病菌的EC50值分别为44.67、44.59、53.83、62.84、59.87、71.05、42.85和89.05μg/m L。3.基于对柑橘溃疡病菌的EC50值,使用比较分子场分析方法中的三维定量构效关系模型研究了喹唑啉-2,4-二酮类衍生物7a'–7r'的定量构效关系。以13个化合物为训练集,剩余的4个化合物作测试集,将化合物对柑橘溃疡病菌抑制作用的EC50值进行计算,构建了Co MFA模型,进行了定量构效关系分析。此模型的r2和q2分别为0.998和0.579,表现出较好的预测能力。
关键词: 喹唑啉-2,4-二酮 ；合成 ；植物病原真菌 ；三维定量构效关系
被引量
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摘要： 喹唑啉酮是一类重要的具有苯并嘧啶酮结构的芳香杂环化合物,具有低毒、高效、作用方式独特等优点,该类化合物的设计、合成与生物活性研究已成为医药研究中一个十分活跃的领域,受到人们的广泛关注。许多喹唑啉酮类化合物如甲喹酮和吡甲苯喹酮(抗惊厥药物)、雷替曲塞(抗癌药物)以及酮色林(抗高血压药物)等已被广泛运用于临床。近年来,在抗细菌和抗真菌领域喹唑啉酮类化合物显示出巨大的开发潜力。与此同时,唑类化合物如咪唑、三唑、四唑以及苯环稠合的苯并咪唑和苯并三唑等含氮芳杂环以其独特的结构能和多种生物体内的酶和受体等作用靶点发生相互作用,并且能够调节和改善活性分子的物理化学性质和药代动力学性质。相关研究工作众多,且已取得丰硕的科研成果。鉴于此,综合喹唑啉酮类化合物在国内外抗菌领域的研究与开发现状,设计合成了一系列新型的喹唑啉酮类抗菌化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,并对其进行了体外抗菌活性以及构效关系的研究,运用紫外、荧光等波谱手段对高活性的目标分子进行了人血清白蛋白的体外运输研究,同时还探究了高活性目标分子的抗菌作用机制,主要工作总结如下：(1)喹唑啉酮唑类新化合物的制备：分别以2-氨基-4-氟苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经环化反应高产率地得到化合物Ⅱ-1a-b,再与不同链长的二溴化合物经亲核取代反应快捷有效地制备溴化物中间体Ⅱ-2a-j,最后在乙腈为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下分别和各种唑类化合物反应得到喹唑啉酮唑类化合物Ⅱ-3a-j、Ⅱ-4a-j、Ⅱ-5a-d、Ⅱ-6a-d、 Ⅱ-7a-b、Ⅱ-8a-b、Ⅱ-9a-b、Ⅱ-10a-d和Ⅱ-11a-b。(2)喹唑啉酮唑醇类新化合物的制备：分别以2-氨基-4-氟苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经环化反应高产率地得到化合物Ⅲ-1a-b,再与环氧氯丙烷经亲核取代反应快捷有效地制备环氧化合物中间体Ⅲ-2a-b,最后在乙醇为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下分别用各种唑类化合物开环得到喹唑啉酮唑醇类化合物Ⅲ-3a-b、Ⅲ-4a-h、Ⅲ-5a-b、 Ⅲ-6a-b、Ⅲ-7a-d、Ⅲ-8a-b、和Ⅲ-9a-d。(3)喹唑啉酮非唑类新化合物的制备：以2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经环化反应高产率地得到化合物Ⅳ-1。在丙酮为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下化合物Ⅳ-1分别与1-溴代烷、卤苄、3-溴-1-丙炔和对乙酰氨基苯磺酰氯经亲核取代反应制备新型结构喹唑啉酮类化合物Ⅳ-2a-i、Ⅳ-3a-i、Ⅳ-4和Ⅳ-5。化合物Ⅳ-5在乙醇回流碱性条件下经脱保护得到磺胺化合物Ⅳ-6。(4)探索了溶剂和催化剂对喹唑啉酮唑醇类化合物Ⅲ-3a-b制备的影响,研究结果发现以碳酸钾为催化剂且乙醇为溶剂反应时化合物Ⅲ-3a-b的产率最高。原因是由于诸如氢氧化钠、三乙胺等易导致体系中副产物的增加,而以碳酸钾为催化剂,乙醇为溶剂时反应速度快,副产物少。(5)用1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱手段确证了目标化合物的结构。(6)研究了中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明,所合成的一些喹唑啉酮唑类化合物可有效抑制被测微生物的生长,部分目标化合物显示出与参考药物相当或更优的抑制能力。其中,2-甲基-5-硝基咪唑衍生物Ⅱ-3a对所有测试的细菌和真菌(除铜绿假单胞菌外)表现出相等或优于氯霉素的抑制能力。此外,三唑醇衍生物Ⅲ-3a对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA, MIC=8μg/mL)表现出优于氯霉素的抑制能力(MIC=16 μg/mL)。(7)初步构效关系研究表明,烷基链的链长对喹唑啉酮唑类化合物的抗微生物能力有重要影响；7-位氟或氯原子对化合物的活性影响差别不大；硫醚键的引入对化合物的活性帮助不大；唑环对生物活性的发挥起着重要的作用。(8)利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了目标活性分子Ⅱ-3a与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白的相互作用。通过与中性红(NR)相互竞争作用得到了化合物Ⅱ-3a与DNA的作用方式是嵌入式。通过Ⅱ-3a-HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出Ⅱ-3a-HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为氢键和范德华力。(9)利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了目标活性分子Ⅲ-3a与MRSADNA的相互作用。实验结果表明化合物Ⅲ-3a与MRSA DNA的相互作用方式是嵌入式。分子对接模型结果表明活性分子Ⅲ-3a与MRSA DNA可以通过形成多种氢键发生相互作用。用琼脂糖凝胶电泳测定了Ⅲ-3a-Cu2+络合物和Ⅲ-3a-Zn2+络合物切割DNA的性质,实验结果表明这两种络合物都能够有效的切割DNA。初步的抗菌作用机制是嵌入以及切割DNA这两种方式的协同作用,这种作用方式可以有效的抑制DNA的复制,进而导致菌株的死亡。本论文共合成99个化合物,其中新化合物88个,包括溴化物和环氧化合物中间体12个、目标分子烷基链化合物9个、卤代苄基化合物9个,炔类化合物1个、磺胺化合物2个、咪唑化合物32个、三唑化合物6个、巯基三唑化合物2个、四唑化合物4个、巯基四唑化合物4个、苯并咪唑化合物8个、巯基苯并咪唑化合物4个和苯并三唑化合物4个。
关键词: 喹唑啉酮 ；唑 ；抗细菌 ；抗真菌 ；小牛胸腺DNA ；人血清白蛋白 ；MRSA
摘要： 本论文主要进行了两部分内容的论述：(1)喹唑啉类VEGFR2激酶抑制剂的设计、合成和构效关系研究；(2)双氧环Schiff碱衍生物作为FabH抑制剂的设计,合成和构效关系研究。对肿瘤而言,新生血管的生成是其发生、发展和转移的基础。而血管内皮生长因子(VEGF)是众多血管调控因子中最强正调控因子之一,而VEGFR2为其介导的信号转导通路中至关重要的关键信号分子,抑制其VEGFR2活性,可以有效抑制肿瘤的增殖、扩散以及转移等,因此开发新型小分子VEGRF2抑制剂已经成为药物化学领域的研究热点。本课题以VEGFR2为靶点,设计、合成了以4-羟基喹唑啉为母核骨架的小分子化合物作为VEGFR2抑制剂,同时通过利用片段药物设计以及计算机虚拟对接筛选等手段,设计并合成了两个系列共47个化合物,所有这些化合物结构均经过1H-NMR、MS-ESI与元素分析手段鉴定,部分化合物也进行了’3C-NMR鉴定。对第一系列化合物进行体外细胞抗增殖活性测试,该系列大多数化合物具有显著的抗细胞增殖活性,含有哌嗪片段的化合物(3a-3p)其活性尤为突出,同时苯基哌嗪片段化合物(3a～3m)活性优于烷基哌嗪化合物(3n～3p)。对三种细胞株测试中,对MCF-7的抑制作用最好。同时进行了与其他三种与癌症相关的EGFR、bFGF和PDGFR激酶抑制活性测试,结果显示该类化合物不仅有着显著的VEGFR2抑制活性,还具有很好的选择性。在所有22个化合物中,化合物3h (IC50= 0.25μM for MCF-7, IC50=2.89nM for VEGFR2)展现出最强的细胞抗增殖活性,同时该化合物具有较低的细胞毒性,其CC50为299.73μM。以上都表明了化合物3h可能是一个潜在的抗癌抑制剂。第二系列化合物进行体外细胞抗增殖活性测试结果显示,除了少数例外,该类衍生物具有显著的抗肿瘤活性,化合物6t显示最好的生物活性(IC5o=0.22μg/ml forHela,IC50=0.15μg/ml for A549和IC50=0.34μg/ml for MCF-7)。其双取代化合物(6r-6y)活性优于单取代化合物(6a-6q),同时给电子基团可以显著的提高该类化合物活性。另发现,取代基团的位置对活性也有着影响,4位或是3位的给电子取代基化合物优于其邻位取代化合物。该系列化合物的激酶抑制测试结果显示,其不仅具有显著的激酶抑制活性,同时也具有良好的选择性。并且还同过线性关系验证了,该系列化合物可以抑制VEGFR2的作用和抗增殖作用部分是通过VEGFR2蛋白和分子抑制剂相互作用产生。FabH小分子抑制剂一直是新型抗菌药物研究的热点,并且对其构效关系的深入研究也已进行了很多年。本课题在此基础之上,以YKAs3003结构为基础,设计了两个系列Schiff碱类FabH抑制剂共51个化合物,并且通过已报导的化合物建立了FabH蛋白药效团模型,并以此来确定了需要合成的Schiff碱化合物的类别。对第一个系列合成的Schiff碱类化合物生活活性测试,结果显示,该系列化合物除了少数(9q,9f,9g)以外,大多数化合物具有很好的抗革兰氏阴性菌活性。其中,化合物9e具有最好的抑制活性(MIC=1.56～3.13 μM),其对大肠杆菌FabH抑制活性最高,其IC50为2.1μM,其抗菌活性略优于阳性对照药卡那霉素。此外,我们还通过分子对接模拟化合物9e与大肠杆菌FabH(PDB:1HNJ)活性位点结合,以确定9e可能的结合构象。根据以上实验数据结果,化合物9e可作为潜在大肠杆菌FabH抑制剂的抗生素。完成了对第二系列36个FabH小分子抑制剂的设计与合成,活性测试正在进行中。
关键词: VEGFR2抑制剂 ；喹唑啉类衍生物 ；小分子抑制剂 ；Schiff碱 ；FabH抑制剂 ；构效关系
被引量
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摘要： 随着生活压力的增大和生活环境的恶化,癌症的发病率逐年攀升。1991年到2000年间,每年全球癌症发病率平均增长22%。癌症严重影响人们的生活质量和家庭幸福,成为全球最大的公共卫生问题。到2020年,癌症每年新发病人数将达到1500万。它将超越心、脑血管疾病,成为新世纪人类第一大杀手。癌症的种类有很多,其中在男性患者人群中,肺癌、胃癌、前列腺癌及结直肠癌发病率最高,而女性患者中患者多为乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌。我国目前癌症高发顺序是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌。随着科学技术的发展,现在对癌症治疗的方法很多。常用的外科手术和传统的放化疗法在预后上有了较大提高。但是,现有手段仍然存在诸如摘除不彻底、放化疗副作用大或者不敏感,从而疗效不佳。有时还需要服用抗癌药物加以辅助治疗以及定期复查。所以,不断开发出靶点特异性的新型肿瘤药物就具备了重要的实际意义。与癌症发生发展的相关靶点众多。其中关于表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor),即EGFR,作为一类酪氨酸激酶受体。它通过调控肿瘤的增殖状况,从而与肿瘤发生发展有着直接关系。部分已上市的抗癌药物,如厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)通常都是通过抑制EGFR的酪氨酸激酶受体活性,从而阻碍EGFR向其下游蛋白传递信号,以此抑制肿瘤细胞增殖并达到治疗癌症的目的。酰腙类化合物是由酰肼和醛或酮缩合而成的一类席夫碱类化合物,有很好的活性亚结构基团-C(O)NH-N=CH-,氧原子与氮原子可以参与生物体中氢键的形成,增加受体之间的亲和性。介于酰腙类化合物在生物的环境下表现出良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位方式,使得其在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注。近年来,研究人员发现,酰腙类化合物具有抗菌、消炎、抗癌和除草等多种生物活性,某些含有酰腙结构的化合物还具有对肿瘤细胞增殖抑制活性。然而,现阶段关于酰腙类化合物在抗癌方面的课题研究基本上停留在体外细胞水平,而至于其具体作用的生物靶点尚无报道。Geftinb、Erlotinib和Lapatinib等EGFR靶点特异性抑制剂属于4-苯胺喹唑啉类化合物。有文献报道称,在水杨酰胺结构内部,羟基-OH与羰基C=O中的O之间可以通过形成H键来模拟喹唑啉中的嘧啶环结构。其同样表现出对EGFR的抑制活性。与此同时,4-氨基-6-肟-嘧啶和4-氨基-6-酰腙-嘧啶结构也可以使其内部的HN2通过与酰腙结构中CH=NH中的N形成H键,来模拟喹唑啉中的嘧啶环结构。水杨醛(2-羟基苯甲醛)是一种香料,广泛应用于药物合成中；众多文献报道表明其具有抗癌活性。另外,1,4-苯并二噁烷一种二元杂环的,并且广泛分布在自然界中的化合结构。文献报道称具备该结构的化合物在抗癌、精神疾病等方面拥有较好的生物活性。因此,可以推测出：水杨醛酰腙结构或者1,4-苯并二嗯烷结构应该也可以通过作用于癌症靶点EGFR,从而抑制肿瘤细胞的增殖。基于此,为了得到具有更好的EGFR抑制活性的化合物,经过进一步的文献调研,借助于计算机模拟药物设计,设计合成了一系列水杨醛酰腙类衍生物,并且测试了它们的抗肿瘤细胞增殖活性和EGFR抑制活性。体外抗细胞增殖实验我们选择了两株肿瘤细胞系(人肺腺癌细胞系A549和人乳腺癌细胞系MCF-7)。实验结果表明,大部分化合物在体外细胞水平都有较强的抗肿瘤细胞增殖活性。其中化合物D4的活性最强,对A549和MCF-7测试细胞系的半数细胞生长抑制药物浓度GI50值分别为0.11 μM和0.12μM。EGFR抑制活性实验显示化合物D4的IC50值为0.04 μM。以此同时,实验结果显示EGFR抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性具有一定的相关性,说明该系列化合物的抗肿瘤细胞活性是通过抑制EGFR而产生的。以DD4为代表的酰腙类化合物有望成为以EGFR为靶点的新型抗癌药物先导化合物。
关键词: 抗癌 ；表皮细胞生长因子受体(EGFR) ；EGFR抑制剂 ；分子模拟 ；3D-QSAR ；酰腙 ；水杨醛 ；1,4-苯并二噁烷
被引量
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