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摘要： 根据以DNA为靶点抗肿瘤药物的作用机理,通过对天然产物呋喃香豆素、抗癌先导化合物amonafide和苊并吡咯杂环类化合物进行结构改造,本文设计、合成、表征了三系列以DNA为靶点的抗肿瘤化合物:
1.以具有良好DNA嵌入功能的光化治疗试剂呋哺喹啉酮为母体,通过在其喹啉酮环氮原子上引入柔性侧链,设计了一系列N-取代的角型呋哺喹啉酮衍生物。以间苯二胺为原料,经佩希曼缩合、重氮化、水解、取代、环合、偶联六步反应合成了十二个目标化合物（其中十一个未见报导）。体外抗肿瘤活性测试显示,碱性氨基侧链的引入有助于改善母体的抗肿瘤功效,其中活性最好的化合物1h(N-（2-dimethyl amino-ethyl）-2-（4,8,9-trimethyl-2-oxo-2H-furo-[2,3-h]quinolin-1-yl）-acetamide)对P388和A549肿瘤细胞的IC50值分别为14.45μM和20.54μM,同样测试条件下母体化合物的IC50值分别为＞100μM和99.29μM。
2.为了即保留萘酰亚胺类抗癌先导amonafide的生物活性,又降低其副作用,设计了5-位脂肪氨基和5-位芳香基团取代的萘酰亚胺衍生物。以1,8-萘酐为原料,经溴化、胺化和偶联三步反应合成目标化合物。在最后一步反应中,由于萘酰亚胺结构的特点,导致其5-位用传统的化学方法难以发生亲核取代反应。本论文首次应用碘化亚铜/脯氨酸和四三苯基膦钯催化的Suzuki偶联反应,合成八个新的5-位脂肪氨基取代的amonafide类似物和五个5-位芳香基团取代的萘酰亚胺衍生物（四个未见报导）。通过亲核取代反应得到了相应的八个6-位脂肪氨基取代的萘酰亚胺衍生物。这些新的萘酰亚胺化合物中有八个对HeLa和P388D1肿瘤细胞显示出优于amonafide(IC50值分别为6.02μM和0.68μM)的体外抗肿瘤活性,对HeLa细胞3a(5-（dimethylamino-ethylamino）-2-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-benzo[de]-isoquinoline-1,3（2H）-dione,IC50=0.69μM)、3b(5-（dimethylamino-propylamino）-2-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3（2H）-dione,IC50=0.71μM)、4b(6-（dimethylamino-propylamino）-2-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3（2H）-dione,IC50=0.64μM);对P388D1细胞3b(IC50=0.23μM)、4b(IC50=0.23μM)。由于结构中没有伯胺基团,可以避免类似amonafide的副作用。对比新合成的5-位氨基取代物和相对应的6-位氨基取代物体外抗肿瘤活性,发现6-位取代物的体外抗肿瘤活性普遍好于5-位取代物。这项研究不仅得到新的具有抗肿瘤活性的化合物,扩大临床药物筛选范围,而且丰富了萘酰亚胺类抗肿瘤化合物构效关系的研究。
3.设计、合成了新的苊并吡咯羧酸类衍生物。以苊醌为原料,经KnoevenagelCondensation,环构化、水解、芳香亲核氢取代四步反应合成九个目标化合物（未见报导）。其中5d(3-（3-dimethylamino-propylamino）-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carboxylicacid)对HL-60细胞的IC50为13.1μM,5g（3-Piperidin-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]-pyrrole-9-carboxylic acid）对HeLa、HL-60、HCT-8、A-3375和MCF-7细胞的IC50分别为20.6、20.5、24.4、18.4和14.5μM,具有较好的体外抗肿瘤活性。流势细胞术法检测发现对HeLa细胞,化合物5d可以引起细胞周期阻滞于S期和诱导凋亡,同样实验条件下5g诱导凋亡:光谱学方法和粘度测试显示这两个化合物以同样的方式与DNA结合。
4.利用紫外、荧光、圆二色谱及粘度测试方法研究了上述化合物与DNA之间的相互作用,结果显示这些化合物主要是通过嵌入结合的方式与DNA相互作用的。嵌入常数均达到10～5数量级,是中等强度DNA嵌入剂。
关键词: DNA ；抗肿瘤 ；呋喃喹啉酮 ；苊并吡咯羧酸 ；萘酰亚胺
被引量
7
【会议论文】 • 陈雅丽
会议时间： 2014-10-16
摘要： 含氮稠杂环化合物是一类重要的有机化合物,其种类多、数目庞大、用途广。如嘧啶类衍生物广泛用于抗肿瘤、抗菌、驱虫等新药的研究中;苯并咪唑类衍生物具有抗病毒、抗肿瘤的疗效;吲哚衍生物及吡啶并苯并咪唑衍生物等含氮稠杂环化合物表现出一定的生物活性。因此探索新颖的含氮稠杂环化合物的合成方法及应用引起了我们极大的兴趣。苯并咪唑并吲哚嗪衍生物是一类具有芳香性的物质。目前对于苯并咪唑并吲哚嗪衍生物的合成和应用的研究还较少。2010年,Cossio课题组报道了由咪唑并吡啶衍生物与苯炔反应合成苯并咪唑并吲哚嗪衍生物,这类物质是一类共轭蓝色荧光分子,它们的荧光量子产量比咪唑并吡啶衍生物有了提高。2014年,Gryko课题组研究了苯并咪唑并吲哚嗪衍生物的合成及光电性能,在功能性染料领域具有一定的应用前景。本论文主要研究以苯并双（氧二硅茂）1为苯炔前体,在温和的条件下形成的苯炔,与咪唑并吡啶衍生物4a-c在室温的条件下通过[8+2]环加成反应及芳构化反应,合成得到氧二硅基苯并咪唑并吲哚嗪衍生物5a-c和二氧三硅基苯并咪唑并吲哚嗪衍生物6a-c。
关键词: 苯炔 ；苯并咪唑并吲哚嗪衍生物 ；环加成
摘要： 在众多化合物中,含氮和含氮杂环化合物由于具有多种生物活性,因而成为非常引人瞩目的一类化合物。许多药物,如抗菌、抗癌药物等,分子结构中均含有吡唑环、异噁唑环等。因此,对化合物进行氮杂环或含氮侧链的改造、合成及活性研究成为了一个重要的研究领域。3,4-二氟苯腈是乙酰辅酶A羧化酶抑制剂氰氟草酯的前体药物,其分子中含有的氟原子和氰基,可提高药物结构的脂溶性和生物活性,因此以3,4-二氟苯腈为母核设计并合成一系列具有不同生物活性的药物分子是一个值得考虑的策略。本论文合成了一系列含吡唑环类和含异噁唑环类3,4-二氟苯腈衍生物,以及一个含双胍基团的衍生物,通过分子对接研究预先分析化合物对二氢叶酸还原酶和COX-2酶的抑制效果及构效关系,并通过抑菌实验、抗肿瘤细胞活性实验和杀虫实验分析验证推断。主要的内容如下:(1)以3,4-二氟苯腈为起始化合物,合成了一系列含吡唑环类化合物,以及在含有吡唑环化合物基础上拓展了异噁唑环侧链,同时还尝试了一个含双胍基团化合物的合成。用薄层色谱或高效液相对化合物进行初步判断和含量测定,用核磁共振氢谱、红外光谱对化合物的结构进行了表征。(2)使用MOE(2015.10版)软件将化合物分别与二氢叶酸还原酶、COX-2酶进行了分子对接模拟,为后续的抑菌活性评价和抗肿瘤活性评价提供理论基础。结果显示化合物5-6、化合物12-14和化合物15-17与二氢叶酸还原酶存在较高的结合率,可能具备较好的抑菌生物活性。化合物6和8、化合物12-14和化合物15-17与COX-2酶存在较高的结合率,可能具备较好的抗肿瘤细胞生物活性。(3)使用牛津杯法对合成化合物进行了大肠杆菌、金黄葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、伤寒沙门氏菌和白色念珠菌6种菌株的抑制活性评价,MIC显示在改造了苯环氰基的吡唑环化合物中6和8、改造了吡唑环的化合物中含有-3-烯-2-酮结构侧链的化合物12-14和含有异噁唑环的化合物15-17对6个所测菌种具有较低的MIC值,具有相对较高的抑菌活性。(4)使用MTT法对合成化合物进行了Hep G2肝癌细胞和A549肺癌细胞的细胞存活率评价,结果显示吡唑类化合物在低浓度下抑制作用或细胞毒性相对更强,异噁唑类化合物在高浓度抑制作用或细胞毒性会超越吡唑类化合物。(5)以氟虫腈为阳性对照药,评价了化合物1-17对小菜蛾的杀虫活性。结果显示含有异噁唑环的化合物15,16和17对小菜蛾的杀死率较高,具有-3-烯-2-酮结构侧链的吡唑环化合物12,13和14也具有不错的抑制活性。
关键词: 3,4-二氟苯腈 ；吡唑 ；异噁唑 ；分子对接 ；二氢叶酸还原酶 ；COX-2酶 ；抑菌 ；抗肿瘤 ；杀虫
摘要： 含氮杂环化合物是一类具有重要应用价值的有机化合物,其广泛存在于许多天然产物当中,通常具有良好的生物活性、独特的化学可修饰性和低毒性,因此在有机化学等领域有着广泛应用。其中氰基化合物因具有潜在的生理活性和药用价值受到人们的关注。一方面,氰基化合物是一类重要的含氮化合物,可作为重要的药物分子合成砌块;另一方面,由于氰基具有特殊的性质,使得氰基化合物具有更好的生理活性。基于此,我们合成了两类氰基杂环化合物。第一章:对含氮杂环化合物和氰基化合物,以及两类重要合成子的研究进展进行了简要的综述。第二章:建立了一种以易得N-苄基硝基烯胺酯为原料,采用绿色氧化剂Oxone一步转化法合成2-氰基嘧啶/咪唑类化合物的方法。(?)第三章:研究氰基芳基取代烯胺酯类杂环化合物的制备与性质。该方法以多卤代1,3-间苯二甲腈和吡啶乙酸乙酯衍生物为反应原料,以水作为绿色溶剂,Et3N作碱的条件下回流反应9小时,通过区域选择性亲核取代反应合成氰基芳基取代烯胺酯类杂环化合物,产率达71-93%。抗肿瘤活性筛选结果表明化合物3d和3n具有较好体外抗肿瘤细胞活性。(?)(?)
关键词: 氰基化合物 ；N-苄基硝基烯胺酯 ；多卤代1,3-间苯二甲腈 ；吡啶乙酸乙酯
摘要： 1,4-戊二烯-3-酮类化合物,作为一种重要的姜黄素衍生物,具有抑菌、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、杀虫和抗病毒等广泛的生物活性,已成为药剂创制工作中的热点之一。近年来的研究发现此类化合物表现有明显的抗植物病毒活性。喹唑啉是一类含氮稠杂环类化合物,由于其结构的多变性和广泛的生物活性而逐渐成为药物创制工作中的热点。在农药方面喹唑啉类化合物具有抗菌、抗病毒、杀螨等生物活性。喹喔啉是一类重要的具有芳香性的苯并吡嗪类杂环化合物。许多喹喔啉衍生物具有抗癌、抗菌等活性。另一方面,肟醚类化合物不仅具有高效、广谱和作用方式较为独特的特点,还具有低毒、低残留等优点,在农业生产中对植物病害的控制也起到了重要的作用。因此,我们将1,4-戊二烯-3-酮结构中的羰基改变为肟醚结构,设计合成了46个分子中分别含有喹唑啉或喹喔啉结构的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物,所得化合物均通过了1H NMR、13C NMR和HRMS或ESI-MS验证。采用半叶枯斑法对所得化合物进行了抗植物病毒活性测试,生测结果表明:在药剂质量浓度为500μg/mL时,化合物M4、M6、M16、N10、N12、N13、N14、和N20对烟草花叶病毒拥有较好的治疗活性,其抑制率分别为62.5、55.5、57.9、68.2、57.2、61.0、53.6和54.5%,优于宁南霉素（52.9%）。化合物M1和N18有较好的保护作用,其抑制率分别为70.6%和65.3%,优于宁南霉素（64.8%）。在钝化活性方面抑制率从52.5%-82.4%之间略低于宁南霉素（90.5%）。采用浊度法,以商品化药剂叶枯唑为对照药剂,测试了化合物在质量浓度为100和50μg/mL下对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的体外抑制活性。结果表明:在药剂浓度为100和50μg/mL时,化合物均有一定的抑制活性,药剂浓度为100μg/mL下,化合物M1、M6、M10、M18和M21对柑橘溃疡病菌的抑制活性超过对照药剂叶枯唑（70.53%）,其抑制率分别为94.87、77.03、78.77、93.07、81.91%。在药剂浓度为50μg/mL下,化合物M1、M3、M6、M10和M19对柑橘溃疡病菌的抑制活性超过对照药剂叶枯唑（48.97%）,其抑制率分别为70.45、63.83、63.13、69.51、67.86%。在药剂浓度为100μg/mL下,化合物M2、M3和M24对水稻白叶枯病菌有较好的抑制活性,抑制率超过对照药剂叶枯唑（54.38%）,其抑制率分别为81.91、80.61、83.41%。其中化合物N4和N15对柑橘溃疡病菌有较好的抑制活性,化合物N4在浓度为100μg/mL和50μg/mL时其抑制率为99.72%和60.70%,超过对照药剂叶枯唑（70.53%,48.97%）。采用MTT法对部分目标化合物进行抗肿瘤活性测试,吉西他滨为对照药剂。测试结果表明:在测试浓度为1μM和10μM时,大部分目标化合物对肝癌SMMC-7721细胞表现有良好的抑制活性。在浓度为10μM时,其中化合物N3对肝癌SMMC-7721细胞的活性抑制达到100.00%,远远优于对照药剂吉西他滨（42.52%）;在浓度为1μM时,该系列化合物对肝癌SMMC-7721细胞表现有良好的抑制活性,其抑制率均高于对照药剂吉西他滨（20.16%）。尤其是化合物M1、M5、M6、M7、M9、M10、N3和N4在1μM和10μM时对肝癌SMMC-7721细胞表现有优异的抑制活性,其抑制活性>90.00%,远远优于吉西他滨（20.16%）。
关键词: 1,4-戊二烯-3-酮 ；肟醚 ；合成 ；生物活性
被引量
6
摘要： 不饱和酮酸酯在有机合成中有广泛的应用,尤其是β,γ-不饱和-α-酮酸酯由于其特殊的共轭结构,能作为C1、C2、C3、C4合成子参与反应,并且被广泛应用于不对称合成中,以优良的对映选择性合成各种手性化合物。吡咯并异喹啉衍生物是一类重要的含氮杂环化合物,这类生物碱具有很强的抗肿瘤细胞、抗病毒、抗菌活性。吡咯并异喹啉类化合物的合成已受到化学家的广泛关注,目前已经主要发展出两种策略来获得此类化合物:一种是由吡咯衍生物构建异喹啉环,另一种是由异喹啉衍生物构建吡咯环。随着吡咯并异喹啉类化合物在医药、材料等领域的潜在应用前景受到越来越多的关注,发展便捷、高效的合成方法合成多官能化的吡咯并异喹啉衍生物对它们的应用研究具有良好的意义。[3+2]反应已经成为合成五元含氮杂环化合物最常用、最有效的方法之一。在此研究中我们以四氢异喹啉和不饱和酮酸酯化合物作为原料,通过串联的[3+2]/芳构化反应来合成吡咯并异喹啉类衍生物。该方法可以通过一步操作构建吡咯环,同时在吡咯环上引入酯基,便于此类化合物的后续衍生化研究。在实验部分,我们以模板底物尝试了发生串联[3+2]/芳构化反应的可能性,并优化了反应条件,得到该反应的最适宜条件为:催化剂2,4-二氯苯甲酸(30 mol%)、溶剂1,2-二氯乙烷、反应温度100℃。在该条件下,反应进行6小时,以88%的产率得到目标产物。在优化的反应条件下,我们对该串联反应的普适性进行了研究,探讨了带有不同取代基的酮酸酯及四氢异喹啉衍生物对反应的影响,以中等至良好的产率合成了35个新的酯基取代吡咯并二氢异喹啉化合物;吡咯并二氢异喹啉化合物在DDQ氧化下可以转化为相应的吡咯并异喹啉。除此之外,我们对可能的反应机理进行了推测。本论文发展的反应生成水为副产物,具有原料廉价易得、操作简单、原子经济性高、环境友好等优点。我们的催化合成方法为带有酯基的吡咯并二氢异喹啉和吡咯并异喹啉类化合物的合成提供了一种新的途径,丰富了该类化合物的分子库,也为该类化合物的应用研究提供了一定的工作基础。
关键词: 吡咯并异喹啉衍生物 ；[3+2]反应 ；不饱和酮酸酯化合物 ；四氢异喹啉
摘要： 中药苦参（Sophora Flavescens）属于豆科（Leguminosae）槐属（Styphnolobium Schott）植物,具有清热去火、抗菌消炎的功效。苦参主要活性成分为生物碱、黄酮、多糖类、三萜类等,具有良好的抗氧化、抗菌、抗肿瘤等生物活性,尤其苦参生物碱作为其最重要的活性成分,已在临床上用于治疗慢性乙肝、癌症、滴虫性阴道炎等病症。为了进一步挖掘苦参中的新结构活性成分,本课题以抗肿瘤活性为导向,系统地对苦参中目标成分进行了提取分离,并结合计算机辅助药物筛选技术及细胞水平活性实验进行研究,得到了2个具有新颖二聚体结构骨架的新化合物,活性良好,是潜在的抗肿瘤先导化合物。具体研究内容如下:
1、苦参总生物碱提取工艺条件的优化
采用乙醇热回流法提取苦参总生物碱,以酸性染料比色法对苦参总生物碱进行定量分析。对主要影响因素乙醇浓度、提取温度、提取时间以及料液比等指标通过L9（34）正交试验设计表安排实验,获得最佳提取条件为:乙醇浓度85%,料液比为1:20,回流温度为75℃,提取时间2.0h,共提取3次,其苦参总生物碱含量达6.41%。影响总生物碱取率的因素主次排序为:乙醇浓度>料液比>提取时间>温度。
2、苦参化学成分的分离与结构鉴定
采用上述最佳提取工艺制备苦参总生物碱并取氯仿萃取部位,得到520g粗提物。将粗提物通过硅胶柱色谱、反相ODS-18柱色谱、Sephadex葡萄糖凝胶柱、重结晶、中压制备液相色谱等方法进行分离纯化,成功得到12个苦参单体化合物,经1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC、HR-ESI-MS等现代波谱及光谱技术确证了它们的结构。其中包括4个黄酮类化合物（2、7、8、10）以及8个生物碱类化合物（1、3、4、5、6、9、11、12）,鉴定为:Sophobikushenine（1）,Sophobiflavanone（2）,N-6-methyl-cytisine（3）,Sophoridine（4）,Oxy-sophoridine（5）,Lupanine（6）,Trifolirhizin（7）,Kuraridin（8）,Matrine（9）,Maackiain（10）,Cytisine（11）,
Oxy-lupanine（12）。Sophobikushenin是一个通过八元环连接的类金雀花碱型生物碱二聚体,而Sophobiflavanone则是一个含有薰衣草基的二聚体双黄酮,其结构中的两个黄酮通过含氮杂原子的杂环连接。这两种化合物均为新化合物且其二聚体结构骨架也是首次被发现。
3、利用计算机辅助技术的抗肿瘤活性虚拟筛选
将本次分离提取出的12个苦参单体化合物作为配体组,选择HER2、EGFR等15个与抗肿瘤活性密切相关的蛋白质酪氨酸激酶靶点作为受体组,以Drug Bank数据库中已获得FDA批准上市且对上述15个靶点有抑制作用的小分子药物作为阳性参照,应用Auto Dock Vina软件进行分子对接实验,以原配体、已上市药物、配体与酪氨酸激酶中的氨基酸残基的作用位点,分子结合能为评判指标共得到4个可作为酪氨酸激酶抑制剂的有潜在活性的化合物Maackiain,Trifolirhizin,Sophobikushenine,Sophobiflavanone,初步发现并揭示了潜在活性化合物的抗肿瘤活性分子作用机制。
4、细胞水平抗肿瘤活性验证
基于虚拟筛选的结果,对4个抗肿瘤活性成分Maackiain,Trifolirhizin,Sophobikushenine,Sophobiflavanone进行了的抗肿瘤细胞活性测定与验证。本文选取了具有酪氨酸激酶EGFR以及HER2高表达的人表皮癌细胞A431和人乳腺癌细胞BT474两种肿瘤细胞系,采用CCK-8法对4个活性化合物进行了细胞增殖毒性实验。结果表明,新化合物Sophobiflavanone对A431细胞IC50值为37.77μM,对BT474的IC50值为38.13μM,有中度抑制作用。基于细胞增殖实验的结果,对Sophobiflavanone进行小鼠乳腺癌细胞4T1的细胞划痕与迁移实验,证明Sophobiflavanone也具有抑制肿瘤细胞迁移的作用;由此可见,该细胞实验结果也与虚拟筛选实验的结果一致。
综上,本研究通过正交设计方法确定提取苦参根部生物碱的最优工艺,利用柱层析、重结晶、中压高效制备液相色谱等多种分离手段对苦参生物碱部位进行了系统的分离纯化研究,共计从苦参根部分离出12种单体化合物。其中包括一种新型二聚金雀花碱型生物碱Sophobikushenine和一种具有薰衣草基团的含氮杂原子的双黄酮Sophobiflavanone,这两种化合物均为首次发现。对上述12个化合物首先采用计算机辅助虚拟筛选的技术手段,筛选出4个对酪氨酸激酶有抑制作用的活性化合物。CCK-8测定法也进一步验证了4个活性化合物的肿瘤细胞毒性,新化合物Sophobiflavanone对肿瘤细胞有中度抑制作用并表现出很强的抗细胞迁移活性,有望成为潜在的新型抗肿瘤先导化合物。
关键词: 苦参 ；二聚体化合物 ；酪氨酸激酶抑制剂 ；虚拟筛选 ；抗肿瘤活性
摘要： 含氮稠杂环化合物是杂环化合物的一个重要组成部分,其中吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚和咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物存在于天然产物,现已广泛应用于医药、有机材料、农药等领域。本文采用串联反应策略,以快速高效、安全友好和原子经济性的方式,设计合成了一系列吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚和咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物。主要研究内容和结果如下:1.本文实现了可见光诱导的中氮茚与烯烃的分子间[3+2]烯基化-环化串联反应。该反应提供了一种新颖的无金属双C(Sp2)-H键氧化偶联反应,通过这种串联反应合成了一系列具有大π体系的吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚衍生物。研究表明,该方法具有原料易得、官能团耐受性好、步骤经济、效率高、条件温和等特点,为吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚的构建提供了一条绿色环保的新策略。此外,合成了吡啶环取代的吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚并初步研究了其光物理性质,发现其具有较强的蓝色荧光。2.本文发展了一种酸催化2-氨基吡啶和炔醛类化合物的三组分串联反应策略,高区域选择性地构建了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。该策略底物适用性广、反应条件温和、操作简单,为构建不同取代咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物提供了一种高效、绿色的途径。初步研究了此类化合物的生物活性,结果表明该类化合物对A549细胞具有较好抗肿瘤作用。
关键词: 氮稠杂环化合物 ；可见光 ；无金属催化 ；串联反应
被引量
2
摘要： 天然产物是发现各种药物先导化合物的重要来源,约50%以上的上市药物中含有天然产物的分子片段,或直接来源于天然产物。天然产物提供了广泛的多样性结构,这些结构可以作为设计新药的模板,通过结构修饰合成生物活性增强、药理性能改善的新药。芝麻素是从芝麻籽中分离得到的木脂素类天然产物,它具有多种生物活性,如抗氧化、抗炎、抗肿瘤等。但由于溶解性差严重影响了芝麻素的进一步研发,因此如何获得溶解性增强、生物活性改善的芝麻素类似物具有重要的意义。目前临床使用的大多数药物含有氮杂环结构（截止2018年,小分子药物中含氮杂环结构的比例约为61%）,含该结构可以合成水溶性的盐或季铵盐类化合物,因此我们拟在芝麻素结构中引入氮原子,合成含四氢吡咯结构的类似物。本文以芝麻素为原料,经醚键开环、Mitsunobu反应、Suzuki反应等设计合成了17个新的氮杂芝麻素类似物,并对芝麻素的开环机理进行了详细的研究。以芝麻素的开环产物10为原料,经水解反应、Dess-Martin氧化和Mitsunobu反应,得到4个全新结构的化合物。所有化合物均经过NMR、HRMS表征,并通过2D NMR和X-ray确定了开环反应的构型变化。随后通过微量肉汤稀释法和MTT法分别对化合物进行了抗真菌活性和抗肿瘤活性评价,研究发现部分化合物对真菌和肝癌细胞（Hep G2）的细胞生长具有明显的抑制活性。其中,化合物19k、22和25既有抗真菌活性又有抗肿瘤细胞活性。从17个氮杂芝麻素类似物的抗肿瘤评价结果可知,化合物19c和19k具有较好的抗肿瘤活性,其IC50值分别是6.492μM和4.727μM。由其它的芝麻素衍生物评价结果中可以看出,化合物10的衍生物具有较好的抗肿瘤活性,衍生物17b、22和25的IC50值分别为1.758μM、4.690μM和3.987μM。本文的研究结果表明,部分芝麻素类似物对真菌和肿瘤细胞均具有一定的抑制活性,为芝麻素进一步的研究提供了全新的思路。
关键词: 类似物 ；芝麻素 ；合成 ；抗菌活性 ；抗肿瘤活性
被引量
1
摘要： 癌症是威胁人类生命健康的重大疾病之一。临床上癌症的主要治疗方法是手术治疗联合化学药物治疗。目前,己有众多抗肿瘤药物用于临床治疗,但普遍存在耐药性及毒副作用等问题,因此急需研发新型抗癌药物运用到临床上。在过去的几十年中,由于特定的生理活性以及在结构上与吲哚、氮杂吲哚等的类似性,吡唑并吡啶类衍生物成为一类非常重要的含氮稠杂环化合物。C-末端酪氨酸激酶（CSK）是潜在的抗肿瘤靶点,吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物被报道具有CSK抑制作用。研究表明不少含有该结构的化合物在抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗结核、抗菌等方面都有较好的研究进展。化合物11是已报道的潜在CSK抑制剂,有较好的抗肿瘤活性,但在动物体内代谢不稳定,难以成药。本课题以化合物11为先导化合物,在保留关键基团的基础上,对侧链进行优化,并利用拼接原理将烷氧基片段引入到吡唑并[1,5-a]吡啶环上以提高该类化合物的抗肿瘤活性以及改善其代谢活性。通过逆合成分析,以4-甲氧基吡啶或4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料,经过环合、水解、还原、取代、缩合等反应,设计并合成了38个新型5-位烷氧基取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物。目标化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS进行表征和确证。采用MTT法,以人乳腺癌细胞（MCF-7）、人结肠癌细胞（HCT-116）和人肺癌细胞（A549）为测试细胞株,紫杉醇和5-氟尿嘧啶（5-FU）为阳性对照,对目标化合物进行体外细胞抑制活性测试。结果表明,大多数目标化合物对三株细胞均有较好的抑制活性。其中化合物C7对MCF-7和HCT-116细胞体外抗增殖作用最好,IC50值分别为8.28μM和31.18μM。初步构效关系表明:5位烷氧基长链取代活性优于短链;苄氧基上无取代基活性优于有取代基;3位N-甲基哌嗪取代更有利于增强目标化合物的抑制率。本研究可为CSK抑制剂的研究奠定基础。
关键词: 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物 ；结构设计 ；合成 ；抗肿瘤活性
摘要： 微管,是细胞骨架的主要成分,由微管蛋白和微管结合蛋白组成。微管具有聚合和解聚的动力学特性,在维持细胞形态,细胞的分裂和增殖,细胞器的组成和转运,以及信号物质的传导方面起着一定作用。靶向微管蛋白的抗癌药物就是利用微管蛋白的动力学特性,促进其解聚或抑制其聚合。研究表明,微管蛋白上主要存在三种不同的抑制性结合位点:紫杉醇位点,长春新碱位点和秋水仙碱位点。由于秋水仙碱位腔体积小,相应抑制剂结构简单,近年来对其抑制剂的研究备受关注。CA-4最初是从南非的Combretum Caffrum中分离得到的产物。构效关系研究表明两个芳香环的顺式构型和A环的三甲氧基是CA-4强抗肿瘤细胞活性的重要条件。然而,CA-4结构中的顺式双键在保存和使用过程中易于异构化为热动力学上更稳定的反式双键,从而降低了活性。因此,许多研究致力于用不同的连接桥,包括不同的杂环结构,取代CA-4的顺式双键,以避免CA-4的结构异构化问题。同时,改变CA-4的B环的取代基,以获得具有更好的药效和药代动力学特征的CA-4类似物。改进后的化合物结构,取代了 CA-4与杂环的双键,不仅稳定了顺式构型,而且提高了化合物的稳定性。苯并咪唑是最早的含氮杂环化合物之一,其结构作为一种优势基团已在药学领域得到广泛研究。含有苯并咪唑的化合物具有广泛的生物活性,如抗炎、抗高血压、抗凝血、抗肿瘤等,特别是作为抗癌药物具有良好的应用前景。已有文献报道,合成的含有苯并咪唑结构的新化合物,可以在秋水仙碱位点与微管蛋白结合,抑制微管蛋白聚合。在前期的研究基础上,我们设计并合成了一系列1,2-二芳基苯并咪唑衍生物并对其进行了生物活性评价。在微管抑制剂结构中加入苯并咪唑结构,增加结构稳定性和化合物的活性。阳性药物CA-4的结构被修改,保留了与CA-4结构中A环相同的3,4,5-三甲氧基,并且B环被不同的取代基取代。仅使用苯并咪唑作为A环和B环的连接桥,并且两个苯环分别在苯并咪唑的1和2位被取代。生物活性评价结果显示,它们中的大多数是具有潜力的抗肿瘤药物。其中,化合物c24表现出最高的抗肿瘤细胞活性,在HeLa、HepG2、A549和MCF-7细胞中,GI50=0.71-2.41 μM。且对正常细胞毒性较小,在293T细胞中CC50>100μM。微管蛋白聚合抑制实验中,c24显示优良的抑制微管蛋白聚合的能力(IC50=8.47μM)。通过分子动力学模拟对接实验,验证了化合物c24与微管蛋白结晶的结合能力。进一步对HepG2和HeLa细胞的研究表明,化合物c24可引起肿瘤细胞有丝分裂阻滞至G2/M期,并且诱导细胞凋亡。综上所述,化合物c24是一种很有前途的微管蛋白组装抑制剂。
关键词: 微管抑制剂 ；苯丙咪唑 ；细胞周期 ；细胞凋亡 ；分子对接
摘要： 氮杂环化合物是极具潜力开发新型治疗剂的化合物,特别是喹啉及喹喔啉骨架更是许多具有广泛药理活性的天然产物及合成产物的重要组成部分。基于此类化合物显著的生物活性,为了更好的发挥它们潜在的药用价值,有机化学家和药物学家围绕喹啉和喹喔啉环的结构多样化和官能团化已经开展了大量的合成工作。本论文分别以实验室自制的2-（溴甲基）喹啉-3,4-二羧酸二乙酯和2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯作为反应物与各种水杨醛、酚和芳杂醛进行反应,构建了42个新型结构的喹啉和喹喔啉类衍生物,其结构均已通过了IR、1H NMR、13C NMR得以确定。并且,我们还对部分化合物进行了抗菌活性和抗肿瘤活性测试,筛选出具有药物潜力的化合物。本论文分为以下四个部分:第一部分,首先查阅了关于喹啉及喹喔啉衍生物的相关文献,总结了含喹啉及喹喔啉骨架的含氮杂环化合物的生物活性研究。第二部分,以2-（溴甲基）喹啉-3,4-二羧酸二乙酯为原料,在乙腈溶液中以无水碳酸钾为缚酸剂,PEG-400为催化剂,分别与各种取代的水杨醛在回流条件下反应,以66.1%-70.8%的产率成功得到了一系列2-（2-苯并呋喃基）-3,4-喹啉二羧酸衍生物4a-4j。第三部分,以2-（溴甲基）喹啉-3,4-二羧酸二乙酯为原料,在乙腈溶液中以无水碳酸钾为缚酸剂,分别与各种取代的苯酚、萘酚和8-羟基喹啉等进行Williamson反应,以75.1%-81.2%的产率成功得到了一系列2-芳氧甲基-3,4-喹啉二羧酸衍生物6a-6o并对它们进行了抗菌活性测试,结果显示这些化合物对耻垢分枝杆菌亮氨酰-t RNA合成酶表现出不同程度的抑制作用,其中化合物6K的抑制率达到了83.49%。第四部分,我们以2-溴甲基-3-喹喔啉甲酸乙酯为原料,经一锅连续的Arbuzov反应/Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）反应/酯基水解反应,简便有效地合成一系列新型结构的乙烯基相连的双杂环化合物,即（E）2-吲哚乙烯基喹喔啉-3-甲酸衍生物8a-8g和（E）2-喹啉乙烯基喹喔啉-3-甲酸衍生物10a-10j,其收率为60.1%-71.6%。随后,对这类化合物进行了初步的抗肿瘤活性和抗结核杆菌活性实验。实验结果表明这类化合物对耻垢分枝杆菌亮氨酰-tRNA合成酶表现出一定的抑制活性,其中化合物8d的抑制率最好,达到了85.85%,但它们对所测试的抗肿瘤细胞A549和HT29表现出低的抑制活性。
关键词: 喹啉 ；喹喔啉 ；Williamson反应 ；Wittig-Horner反应 ；抗菌活性 ；抗肿瘤活性
摘要： 癌症是当今全球致死率最高的疾病之一,随着肿瘤耐药性的产生,临床一线用药很难有效杀灭患者体内的肿瘤细胞,达到预期治疗效果。因此,基于新机制、新靶点的抗肿瘤药物研发具有重大意义。众所周知,异常的细胞分裂是肿瘤细胞最显著的特征之一。Cdc25磷酸酶(cell division cyclin 25 phosphatase)是一种细胞分裂周期调控蛋白,其可促进肿瘤细胞的分裂与增值,并在多种肿瘤细胞中过量表达。因此,有效抑制Cdc25磷酸酶的活性可以有效抑制肿瘤细胞的分裂增殖。但现阶段还未有靶向于Cdc25磷酸酶的药物上市,因此靶向Cdc25磷酸酶的抗肿瘤新药研发具有重要研究价值。然而,Cdc25磷酸酶活性位点宽阔平坦且带正电荷,不利于小分子抑制剂的结合;同时,Cdc25磷酸酶三种亚型的催化域在进化过程中高度保守,不利于针对某种亚型的选择性抑制剂研发。所以,靶向Cdc25磷酸酶的高亲和力、高选择性抑制剂研发具有一定难度,曾一度被归类为“难成药靶标”之一。针对该“难成药靶标”,本论文综合运用基于片段的药物设计策略、微量合成和快速生物活性筛选技术、虚拟筛选等新技术、新方法来发现具有潜在活性与选择性的苗头或先导化合物,主要分为以下三部分:(Ⅰ)基于微量合成发现新型Cdc25磷酸酶抑制剂一般来说,药物研发需要多轮的化合物结构修饰和生物活性评价,该过程需要耗费大量的人力物力。如何快速构建兼具类药性与多样性的高品质化合物库成为新药研发中的瓶颈问题。基于微量合成构建片段组合库与快速筛选的策略综合了基于优势化合物片段的多样性合成理念、平行合成方法和快速生物活性筛选等新兴技术,已成为具有广阔应用前景的苗头或先导化合物发现的新技术。课题组前期以广泛报道的Cdc25磷酸酶醌类抑制剂NSC663284为先导化合物,提取其萘醌结构作为优势片段,利用CuAAC点击反应在该片段上引入结构和电性多样性的取代基,并通过快速抑酶活性筛选技术发现了 Cdc25C选择性抑制剂M2N12(Cdc25A:IC50=0.53±0.03 μM;Cdc25B:IC50=1.39±0.95 μM;Cdc25C:IC50=0.09±0.01 μM)。受此启发,本论文第二章继续对该萘醌优势片段进行结构改造,以期发现新型Cdc25磷酸酶选择性抑制剂,并进一步丰富该萘醌片段的构效关系(structure activity relationship,SAR)。据文献报道,萘醌类化合物的可能结合位点为催化位点。考虑到该位点富含苯丙氨酸和精氨酸,本章主要选取以芳环和芳杂环为母核且具有结构和电性多样性的叠氮片段和氨基片段构成优势片段库。而后,利用基于微量合成的模块化反应将优势萘醌片段与后期设计的优势片段两两组合,并通过TLC和LC-MS对反应进程实时监测。最终,本章快速构建了四个基于萘醌优势片段的聚焦型化合物库,共138个化合物。接着,通过快速筛选、扩大量合成与抑酶活性复筛发现了多个具有潜在开发价值的目标化合物。如化合物 M5N36(Cdc25A:IC50=0.15±0.05 μM;Cdc25B:IC50=0.19 ±0.06μM;Cdc25C:IC50=0.06±0.04 μM),其对Cdc25磷酸酶的抑酶活性均优于阳性对照 NSC663284(Cdc25A:IC50=0.27± 0.02 μM;Cdc25B:IC50=0.42± 0.01 μM;Cdc25C:IC50=0.23±0.01 μM)。同时,对比该化合物对Cdc25磷酸酶三种亚型的抑酶活性,可以发现其表现出一定的Cdc25C亚型选择性。而后,本章挑选了多种Cdc5磷酸酶过量表达的肿瘤细胞株(如:三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231、乳腺癌细胞MCF-7和他莫昔芬耐药性的乳腺癌细胞MCF-TAM等)对目标化合物进行抗肿瘤细胞活性测试,实验结果表明,化合物M5N36在多种肿瘤细胞中表现出了与阳性对照相当的抗肿瘤细胞活性。其在三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和淋巴瘤细胞(Raji)中活性最好,IC50值分别为2.00±0.81μM、1.20±0.47μM,与阳性对照NSC663284(MDA-MB-231:IC50=2.04±0.21μM;Raji:IC50=1.00±0.66 μM)相当。Western-blot 实验证明,M5N36在MDA-MB-231细胞中通过抑制Cdc25磷酸酶促使肿瘤细胞凋亡。随后,通过分子模拟对本章中的目标化合物结合模式与理化性质进行了预测。三个目标化合物均符合“类药五原则”,具有进一步开发的前景。(Ⅱ)基于优势萘醌片段的二聚体类新型Cdc25磷酸酶抑制剂发现前已述及,Cdc25磷酸酶活性位点宽阔且平坦,不利于小分子抑制剂的结合,但与其毗邻的“泳池位点”和相距20 (?)的底物识别位点空间较大且深,利于化合物的结合,同时,富含精氨酸、酪氨酸等,与活性位点氨基酸种类相似,因此利于萘醌优势片段的结合。基于以上对靶标结构的分析,提出针对Cdc25磷酸酶设计双位点结合抑制剂的思路,以期进一步提高抑制剂对Cdc25磷酸酶的亲和力。本论文第三章选取不同长度、柔性的链接基团(linker)将优势萘醌片段进行连接以期实现双位点抑制作用,从而发现抑酶活性优于先导化合物NSC663284的新型Cdc25磷酸酶抑制剂。同上,本章通过基于CuAAC点击反应的微量合成方法和快速筛选技术快速构建并完成了二聚体化合物库的抑酶活性测试。而后,通过扩大量合成与抑酶活性复筛发现了化合物M5N43(Cdc25A:IC50=0.14± 0.01 μM;Cdc25B:IC50=0.37± 0.06μM;Cdc25C:IC50=0.67±0.04 μM),其对Cdc25磷酸酶的抑制活性均优于NSC663284(Cdc25A:IC50=0.82±0.07μM;Cdc25B:IC50=1.31±0.14 μM;Cdc25C:IC50=1.44±0.37μM),并且对 Cdc25A的抑制活性接近NSC663284的6倍。然而不足的是,该化合物在肝癌细胞(A549)、三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和乳腺癌细胞(MCF-7)中的抗肿瘤细胞活性均低于NSC663284,该现象可能是由于化合物理化性质不佳,难于透过细胞膜而引起。因此,本章继续通过分子模拟对目标化合物的结合模式、透膜性与理化性质进行了预测,为后续化合物设计与结构优化提供了思路与研究基础,同时也为二聚体类化合物抗肿瘤细胞活性较弱的现象提供了可能的解释。最后,本章通过western-blot、ROS测试和细胞周期阻滞实验对二聚体类代表性化合物的作用机制进行了确证,为后续Cdc25磷酸酶二聚体类抑制剂的研究提供了理论基础。(Ⅲ)基于计算机虚拟筛选发现新型非醌类Cdc25磷酸酶抑制剂至今,Cdc25磷酸酶抑制剂已被广泛研究了 20多年,最具代表性的Cdc25磷酸酶抑制剂依旧是醌类化合物,其在细胞内发挥抗肿瘤活性的同时,也可能产生过量的活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)氧化正常蛋白质中的半胱氨酸,具有潜在的毒性。因此,开发非醌类结构的新型Cdc25磷酸酶抑制剂具有重要意义。本论文第四章首先将Cdc25B磷酸酶底物——磷酸化苏氨酸/酪氨酸分别进行对接,并比对其与蛋白晶体结构中的结合磷酸基团的叠合程度来确定该虚拟筛选模型的可靠性。最终,成功构建了针对Cdc25B活性位点的虚拟筛选模型,其磷酸化苏氨酸/酪氨酸对接模型可与蛋白晶体结构中的结合磷酸基团完美叠合(RMSD=0.18)。而后,通过该筛选模型从384万个化合物中发现了两个具有潜在开发价值和全新骨架的Cdc25B选择性抑制剂Y11和Y19。两个化合物对Cdc25B表现出了一定的抑制活性。化合物Y11对Cdc25磷酸酶三种亚型的活性分别为Cdc25A:IC50>500 μM;Cdc25B:IC50=156.30±7.19μM;Cdc25C:IC50>500μM;化合物Y19对Cdc25磷酸酶三种亚型的活性分别为 Cdc25A:IC50>500 μM;Cdc25B:IC50=1 18.85± 12.07 μM;Cdc25C:IC50>500μM。在抗肿瘤细胞活性中,仅化合物Y19表现出了对A549细胞系较弱的抑制活性,其IC50值为 193.60±4.27μM。综上所述,本文围绕未满足的抗肿瘤药物临床需求,以肿瘤增殖过程中的重要调控蛋白Cdc25磷酸酶为靶标,将新技术、新方法和新理念有机结合、综合运用,成功发现了极具开发前景的Cdc25C选择性抑制剂M5N36和对Cdc25A抑酶活性超阳性对照5倍的二聚体类抑制剂M5N43。同时,本论文成功建立了基于Cdc25B磷酸酶的虚拟筛选方法,并利用该方法发现了两个具有全新骨架的非醌类苗头化合物,为药物开发奠定了物质基础,并为后续Cdc25B磷酸酶选择性抑制剂的发现提供了新思路。
关键词: Cdc25磷酸酶 ；点击化学 ；模块化反应 ；微量合成 ；快速筛选 ；虚拟筛选
摘要： 相比于传统的仪器检测与成像技术,有机荧光探针因为合成简单可调控、检测灵敏度高、检测速度快、成像稳定、高时空分辨率和非侵入性等优点在荧光成像方面更胜一筹。此外,有机荧光探针还为医学领域提供了一种强大的可视化工具,因此在生物分析领域受到了广泛关注。其在分子生物学、细胞免疫学和肿瘤学等领域的应用潜力巨大,为这些领域的研究提供了新的视角和可能性。目前常见的荧光基团包括罗丹明、香豆素、萘酰亚胺、苯并噁二唑等,这远不能满足当下的成像需求,因此开发新颖结构的信号发射基团具有重要的研究意义。
作为一类表现良好生物活性的含氮稠杂环化合物,苯并呋喃并嘧啶酮因为含有类似嘌呤的结构而具有突出的抗炎、抗菌、抗病毒等生物作用。近年来,苯并呋喃并嘧啶酮衍生物更是因发展成为酶抑制剂与抗肿瘤药物而受到大众的广泛关注。然而具有长共轭结构的苯并呋喃并嘧啶酮衍生物在光谱成像方面,即作为有机荧光探针的潜力还尚未被报道。
作为在合成和筛选具有良好成像特性的新型杂环化合物领域研究的延续,在本论文中,探究了一系列不同的苯并呋喃[2,3-d]嘧啶酮衍生物的高效合成,并通过紫外光谱、荧光光谱与共聚焦成像等方法对其荧光成像性能进行了测试。具体的工作内容如下:
(1)基于苯并呋喃并嘧啶酮荧光团的有机荧光小分子探针的设计合成及其性能测试。从天然中药八角茴香中提取的3-脱氢莽草酸出发,经五步反应合成化合物2-氨基-3-氰基苯并呋喃乙酯-5-羧酸乙酯,随后与不同取代基的苯甲醛发生席夫碱反应合成了一系列含有苯并呋喃并嘧啶酮结构的有机荧光探针1-30,该合成路径具有经济、快速、简单且产出较高等优点,为苯并呋喃并嘧啶酮衍生物以低成本进入生物分析领域奠定了基础。通过紫外光谱与荧光光谱测试,有机荧光探针1-30均具有良好的成像功能,最大吸收波长在320～400 nm,发射波长在450～600 nm,斯托克位移在100 nm左右。之后,通过在琼脂糖凝胶中的扩散实验,发现具有可形成分子内/间氢键的取代基的有机荧光探针还具备良好的抗扩散性能,这为实现原位荧光成像提供了可能。
(2)具有强分子间氢键和转子的平面发光团可以通过调节分子间氢键实现可逆的聚集诱导猝灭(aggregation-induced quenching,ACQ)和聚集诱导发光(aggregation-induced emission,AIE)转换。作为概念验证,从工作(1)中选择了两个具有可逆ACQ-AIE转化的智能氢键二聚体(Qufu-1和Qufu-2)。Qufu-1和Qufu-2具有新型的4-氧-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-d]嘧啶酮结构,在固态下均表现出结晶诱导ACQ(CIACQ)和沉淀诱导AIE(PIAIE)。单晶分析表明,Qufu-1和Qufu-2的二聚体由于分子间氢键的存在形成了较大的平面构型,从而导致了晶体中强π-π堆积和ACQ。通过破坏分子间氢键,使聚集态由结晶变为沉淀,可以很容易地实现AIE态。此外,Qufu-1和Qufu-2在溶液中也可以通过调节分子间氢键与酸的关系实现ACQ向AIE的转化。此外,还利用Qufu-1进行了真实环境下的三级结构潜指纹识别和食品样品中有害生物胺的荧光检测。
(3)设计和应用纳米药物时,需要深入探究纳米载体进入细胞过程中,溶酶体介导的消解或者逃逸等生物学过程,方可更好地理解纳米药物的响应机制,优化药物设计和输送,从而实现精准载药、释药的最终目标。通过实时监测内吞过程来了解溶酶体对纳米药物的作用是一个有效的解决方案。在第三项工作中,开发了一种与纳米载体共响应的探针,探针基于扭转分子内电荷转移(TICT)原理,选择苯并呋喃[2,3-d]嘧啶结构具有黏度变化性(VAprobe),能够对环境黏度的变化做出灵敏荧光反应。VAprobe与不同的异物包裹在一起,构成纳米颗粒,在巨噬细胞内吞异物过程中,通过对纳米颗粒聚集-解聚状态变化引起的黏度变化实现对异物在溶酶体消解、逃逸过程的实时、准确监测和评估。通过研究溶酶体降解异物引起的限域空间黏度变化,本工作构建该普适性监控策略,有助于了解纳米药物在溶酶体中的降解和逃逸过程,对于理解不同载体药物的有效性和适用性有深刻意义。
关键词: 苯并呋喃并嘧啶酮 ；有机荧光探针 ；ACQ-AIE可逆转换 ；黏度响应 ；细胞内吞
摘要： 噻吩并嘧啶酮是一类含噻吩及嘧啶酮环的含氮稠杂环化合物。早在二十世纪七十年代就备受人们的关注，大量文献报道噻吩并嘧啶酮衍生物具有广泛的生物活性，已然成为医药化学品研究和开发的热点之一。从噻吩并嘧啶酮类衍生物的应用可以看出，探索这类化合物的合成方法对于寻找新型医药、农药等领域先导化合物具有极大的理论和应用价值。 本文首先详细介绍了噻吩[2，3-d]嘧啶酮衍生物的合成方法及其应用。 在此基础上，设计了一条原料易得、操作简单、合成路线较短且收率较高的合成路线:以草酸二乙酯、溴乙烷为原料，经四步反应合成氮杂环噻吩[2，3-d]嘧啶酮-3-甲酸化合物，然后，将脂肪胺和芳香胺引入到氮杂环噻吩[2，3-d]嘧啶酮-3-甲酸分子中，合成51个新型的氮杂环噻吩[2，3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺类衍生物，并对所合成的化合物进行了结构表征，初步研究了所有化合物对小鼠B16细胞中黑素生成的作用、体外抗菌活性及抗肿瘤活性。促黑素生成活性结果表明:有22个化合物对黑素生成的促进作用优于阳性对照（8-MOP）;抗菌活性结果表明:化合物8m、8q、9h、9m、9n、9q、和10q对白色念珠菌(Candida Albicans)有抑制作用;化合物8m、8q、9m、9q、10m和10q对金黄色葡萄球菌(StaphylococcusAureus)也表现出了抑制作用;抗肿瘤活性结果表明:与阳性对照（喜树碱）相比，所有化合物均没有表现出明显的抗肿瘤活性。 同时，以中间体氮杂环噻吩[2，3-d]嘧啶酮-3-甲酸类化合物为原料，通过两条不同的合成路线制备氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-胺类化合物，并对两条路线的关键反应步骤进行了条件优化实验，确定最佳合成路线及反应条件。并在此基础上，将磺胺分子引入到氮杂环噻吩[2，3-d]嘧啶酮-3-胺分子中，合成72个新型的氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物。并对所合成的化合物进行了结构表征，初步研究了所有化合物对小鼠B16细胞中黑素生成的作用、体外抗菌活性及抗肿瘤活性。促黑素生成活性结果表明:有25个化合物对黑素生成的促进作用优于阳性对照(8-MOP);抗菌活性结果表明:化合物14h和化合物14r对白色念珠菌(Candida albicans)有抑制作用，化合物14b对大肠杆菌(E.coli)也表现出了抑制作用;抗肿瘤活性结果表明:与阳性对照（喜树碱）相比，所有化合物没有表现出明显的抗肿瘤活性。此外，经培养得到化合物13o和13w的单晶结构。
关键词: 噻吩[2,3-d]嘧啶酮衍生物 ；合成工艺 ；单晶结构 ；抗肿瘤活性 ；抗菌活性
摘要： 研究发现表皮生长因子受体（Epidermal GrowthFactor Receptor,EGFR）信号通路在肿瘤的发生中起着重要作用,调控着众多肿瘤发生发展过程中的重要生物学过程,包括促进细胞增殖、分化、蛋白质合成、转移,抑制细胞凋亡及促进血管生成等。因此抑制该信号通路已经成为肿瘤预防和治疗的热点,吸引了许多研究机构和研究者的关注。本论文主要介绍了相关EGFR抑制剂的研究情况,并展开了新型EGFR抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究。通过分析阿法替尼及其类似物的构效关系发现4-苯胺喹唑啉结构是其主要的活性骨架,并且其结构中的α,β不饱和酰胺能与氨基酸残基Cys797形成不可逆的共价结合模式,从而发挥了抗肿瘤活性和抗耐药性。本论文以阿法替尼为先导化合物,及参考最新文献报道,保留了先导化合物的4-苯胺喹唑啉主体骨架以及迈克尔受体部分,将其结构中的小分子四氢呋喃部分替换成吉非替尼结构中的甲基,受LP-7的启发,除此之外我们用不同取代的芳基结构替换先导化合物中含氮侧链,来考察其对活性的影响,设计合成了22个未见文献报道的含肉桂酰胺结构的阿法替尼衍生物（T-1T-22）。其中,化合物T-11表现出了优异的体外生物活性,其抑制EGFR激酶IC50为3.6 nM,但是在后期试验中发现T-11酶活性不佳以及溶解性差等问题。因此我们在该类化合物的基础上,引入了酰腙的结构,通过引入更多氮原子来与受体结合,并且氮原子的增加可以提高溶解性,从而设计合成了30个含芳基酰腙结构的阿法替尼衍生物（T-23T-52）。除了芳基被羟基取代的化合物（T-37）外,其他化合物溶解性仍有待提高,其中溶解性好的化合物T-37的EGFR激酶抑制活性IC50为56 nM。受T-37的启发,改善溶解性可能对化合物的活性十分关键。因此,为了改善化合物的溶解性,运用生物电子等排体原理,将芳基替换成呋喃、噻吩、吡咯结构,从而合成了10个目标化合物（T-53T-62）。研究发现含吡咯结构的目标化合物T-56表现出了强效的体外抗肿瘤细胞活性。为了进一步研究水溶性与抗肿瘤活性的关系,我们在T-56的结构上引入了柔性链以及水溶性胺片段,从而合成了24个含吡咯胺结构的酰腙化合物（T-63T-86）。由于化合物T-63T-86分子量较大,考虑到成药性问题,最后,我们用小分子胺来替换吡咯胺片段,设计合成了14个小分子酰腙化合物（T-87T-100）。以期获得具有更好的抗肿瘤活性和药物代谢动力学性质的EGFR抑制剂。所有目标化合物的结构由1H-NMR和MS等谱图确证,部分化合物还进行了13C-NMR、HRMS确证。采用MTT比色法,以A549、PC-3、MCF-7、Hela和HepG2为测试细胞株,阿法替尼为阳性对照药,对100个目标化合物进行抗肿瘤活性测试。为考察其作用机制,采用HTRF激酶活性评价法,以阿法替尼和Staurosporine作为阳性对照,分别对多个活性优异的目标化合物进行了EGFR激酶抑制活性测试。含肉桂酰胺结构的目标化合物体外活性筛选结果显示,大部分化合物对四株肿瘤细胞表现出中等至优异的抑制活性。化合物T-11对肿瘤细胞A549、PC-3、MCF-7以及Hela的抑制活性IC50值分别为0.07±0.76μM、7.67±0.97μM、4.65±0.90μM以及4.83±1.28μM,与对照药阿法替尼相当（0.05±0.71μM、4.10±2.47μM、5.83±1.89μM以及6.81±1.77μM）。激酶活性测试结果显示,有甲氧基取代的肉桂酰胺结构的阿法替尼衍生物（T-5、T-11）为良好的EGFR抑制剂,其中活性最好的化合物T-11对EGFR的抑制活性(IC50=3.6 nM)与先导化合物阿法替尼(IC50=1.6 nM)处于同一水平。另外,剂量依赖实验数据表明四株肿瘤细胞对优选化合物T-5和T-11存在剂量依赖现象。含芳基酰腙结构的目标化合物体外活性筛选结果显示,大部分芳基酰腙类化合物对肿瘤细胞显示中等活性。其中最优化合物T-37对A549、HepG2、MCF-7以及PC-3都表现出了优异的抑制活性,其IC50值分别为1.32±0.38μM、0.07±0.61μM、0.91±0.29μM以及4.89±0.69μM。其对HepG2以及MCF-7的抑制活性甚至强于对照药阿法替尼（1.33±1.28μM、2.63±1.06μM）。化合物T-37对EGFR激酶也表现出较强的抑制活性,IC50值为56 nM。此外,流式细胞试验结果表明T-37可阻滞A549肿瘤细胞G2/M期增殖,并可诱导A549进行凋亡。含吡咯胺结构的目标化合物体外活性筛选结果显示,这类化合物有着强效的体外抗肿瘤细胞活性。尤其是对肿瘤细胞A549和HepG2,大部分化合物对这两株肿瘤细胞抑制活性强于对照药,有些甚至强于对照药将近20倍。部分优选化合物对EGFR的IC50值达到纳摩尔级别,与先导化合物阿法替尼相当或优于先导化合物,其中化合物T-64对EGFR的IC50值为先导化合物的10倍。含小分子酰腙结构的目标化合物体外活性筛选结果显示,这类化合物对肿瘤细胞A549、HepG2、PC-3和MCF-7表现出了与对照药相当的抑制活性,部分优选化合物的EGFR激酶抑制活性IC50达到纳摩尔级别,与先导化合物相当或优于先导化合物。其中化合物T-88对EGFR激酶的IC50值是先导化合物的5倍。流式细胞试验结果表明T-88可阻滞A549肿瘤细胞G2/M期增殖,并可诱导A549进行凋亡。根据化合物的细胞毒性与酶活性测试结果,我们对目标化合物的构效关系进行了初步的分析和探讨。发现肉桂酰胺类化合物侧链取代基的变化对化合物活性影响较大,取代基为吸电子基时细胞活性很低;其中4-位取代基的不同,对化合物活性影响尤其明显,当4位取代基为甲氧基时,活性显著增强。芳基酰腙结构的引入,使得活性显著下降。吡咯、小分子胺结构的引入,显著增加了化合物的体外抗肿瘤细胞活性以及EGFR激酶活性。此外,对接结果显示,各类目标化合物中4-苯胺喹唑啉结构对维持化合物的活性均起着重要作用,这是由于喹唑啉结构可以与EGFR激酶蛋白晶体上的氨基酸残基形成氢键使化合物与蛋白晶体紧密结合。构效关系的分析对EGFR抑剂的研究提供了优化、改造思路,为后期研究指明了方向。
关键词: EGFR抑制剂 ；阿法替尼衍生物 ；合成 ；抗肿瘤活性 ；构效关系
摘要： 乙内酰脲是具有明显药理活性的杂环体系,自发现以来一直是具有生物活性有机杂环化合物研究的热点。在自然界中存在着大量的含有乙内酰脲环状结构片断的天然产物,它们都有着独特的生物活性。乙内酰脲化合物有的是有用的中间体,有的可用作有价值的反位试剂,有的具有独特的药理或生理活性,被广泛应用于生物、农药、医药、化工以及纺织等行业。
螺环乙内酰脲化合物是众多乙内酰脲衍生物中具有代表性的化合物,含有螺环乙内酰脲结构单元的化合物,无论是天然产物或是非天然产物都具有广泛的生物活性。另外,螺环乙内酰脲衍生物具有很好的药理活性,例如有些螺环乙内酰脲化合物可用作醛醣还原酶抑制剂,M受体激动剂,抗糖尿病和抗炎药等,还有些可以作为除草剂,有些报道还发现哌啶螺环乙内酰脲具有抗心律失常作用。
环丙烷作为最小的环烷烃,其独特的分子结构和分子内环张力引起了科学家们的广泛关注。它是一种具有很好生物活性的结构单元,环丙烷结构广泛存在于天然化合物中,且大多都具有一定的生物活性。同时,环丙烷是药物设计中的“明星”分子,很多杂环药物、多肽类生物药物及农用杀虫剂(如天然除虫菊素和拟除虫菊酯类杀虫剂)的分子中都能见到它的身影。其中,螺环丙烷化合物在药物化学中也引起了广泛的重视,已知有大量的螺环丙烷化合物具有一定的生物活性,螺环环丙烷结构具有重要的研究价值和应用前景。
本课题拟通过化学手段,将偕二甲基环丙烷引入到乙内酰脲结构单元中,形成螺环乙内酰脲化合物,并以此结构为母核做结构改造,期望发现具有较高活性的先导化合物,为我国新药创制做一些基础性研究工作。
第一章,对乙内酰脲类化合物及其衍生物的合成及生物学意义作了简要的文献综述,并提出了本论文的设计思想和目的。
第二章,描述了一种全新而又易行的合成N-3-芳酰胺取代环丙烷螺环乙内酰脲衍生物的方法。该反应原料易得、安全,反应条件温和,操作简单,收率高。利用该方法成功合成了二十个N’-芳酰胺取代脲基环丙烷化合物和二十个N-3-芳酰胺取代环丙烷螺环乙内酰脲化合物,所有新合成的化合物均未见文献报道,它们的结构都通过IR,1HNMR,13CNMR, MS及元素分析得以证实。
第三章,合成了二十个N’-甲基取代脲基环丙烷化合物和二十个N-3-甲基-5-取代环丙烷螺环乙内酰脲化合物,这些新合成的化合物均未见文献报道。它们的结构都通过IR,1HNMR,13CNMR, MS及元素分析得以证实。
第四章,选用两种经典的实验模型—最大电惊厥(MES test)和戊四唑诱发惊厥(scPTZ test)模型,对所合成的环丙烷螺杂环化合物(N-3-芳酰胺取代环丙烷螺环乙内酰脲化合物和N-3-甲基-5-取代环丙烷螺环乙内酰脲化合物)进行抗惊厥活性研究。
第五章,运用MTT法对所合成的N-3-芳酰胺取代环丙烷螺环乙内酰脲化合物和N-3-甲基-5-取代环丙烷螺环乙内酰脲化合物进行抗肿瘤细胞活性测定。
关键词: N-3-芳酰胺取代环丙烷螺环乙内酰脲 ；N-3-甲基-5-取代环丙烷螺环乙内酰脲 ；抗惊厥活性 ；抗肿瘤活性
被引量
1
摘要： 嘧啶并喹啉类杂环化合物由于具有杀菌、抗炎止痛、抗病毒、抗疟疾及抗癌等多种生物活性，受到有机化学家和医药学家的广泛关注。本研究主要运用条件温和的aza-Wittig反应来设计、合成嘧啶并喹啉类杂环化合物，并探索了此类化合物的成环条件、波谱性质以及生物活性，发现部分化合物具有一定的抗癌细胞活性和杀菌活性。
具体研究内容如下：
1、 总结了近年来嘧啶并喹啉类杂环化合物的合成研究进展。
2、 应用aza-Wittig反应方法合成了39个新的未见文献报道的嘧啶并[5,4-c]喹啉-4-(3H)-酮衍生物，其结构经IR、1H NMR、13C NMR、MS表征，部分化合物结构经2D-NMR的归属确认。
3、 部分目标化合物进行初步的生物活性筛选，包括体外抗肿瘤细胞活性测试和体外抗菌活性测试。
结果表明：目标化合物10b [MGC-803 IC50(μM)=14.7]、6a [MGC-803 IC50(μM)=15.8]、6j [MGC-803 IC50(μM)=15.3]和6m [KB IC50(μM)=4.9，CNE2 IC50(μM)=13.8，MGC-803 IC50(μM)=4.8，GLC-82 IC50(μM)=7.88，MDA-MB-453 IC50(μM)=18.2，MCF-7 IC50(μM)=10.1]对某些细胞表现出较好肿瘤细胞抑制作用，这4个化合物可作为先导化合物，进一步进行结构修饰和改造，以期获得抗肿瘤活性更好和选择性更高的化合物;化合物6g表现出较好的抑制枯草芽孢杆菌的抑菌效果，可作为先导化合物进一步进行结构修饰和改造，以期获得较理想的具有抗菌活性的化合物。
4、 初步探索了目标化合物与PTK的对接，结果显示，化合物6m与PTK连接良好。
关键词: 嘧啶并[5 ；4-c]喹啉-4-(3H)-酮衍生物 ；aza-Wittig反应 ；杀菌活性 ；抗肿瘤活性
摘要： 目的:槐定碱(Sophoridine,SR)是从豆科槐属植物苦豆子(Sophora alopecaroides L.)中提取出的一种单体生物碱,其基本结构是由两个三价氮原子稠和的双哌啶环,为白色或淡黄色结晶,分子式C5H24N2O,相对分子质量248.37,m.p.108～112℃。其制剂盐酸槐定碱注射液,是国内外第一个被批准上市的含喹诺里西啶结构的抗癌新药,临床上对恶性滋养细胞肿瘤的治疗具有显著疗效,对恶性淋巴瘤和消化道肿瘤也有一定疗效。槐定碱具有结构简单,安全性好,毒副作用小等优点。本实验的目的是在综合国内外大量文献与研究的基础上,设计、合成新结构类型的槐定碱的衍生物,并进行生物活性筛选,以期得到具有良好抗肿瘤活性的化合物,同时为新药的设计与开发提供有价值的信息。方法:在综合国内外大量文献与研究的基础上,由于槐定碱含有内酰胺结构,其水解产物槐定酸的抗肿瘤活性与槐定碱相当且可修饰的基团较多,故本实验以槐定酸作为先导化合物;同时设计并合成了一些含氮芥基团的化合物,包括脂肪氮芥、芳香氮芥,如氮芥盐酸盐、苯甲醇氮芥、苯甲酸氮芥、间甲氧苯甲酸氮芥、苯胺氮芥。然后利用药物的结构拼合原理,通过两条合成路线,合成了一系列槐定碱衍生物。第一条路线是先对槐定酸的羧基通过成酯的方法进行保护,再将各种含氮芥基团的中间体通过酰胺键与槐定酸的12位N相连,合成了一系列氮芥型槐定酸酯系列化合物,并进行结构表征和体外抗肿瘤活性测试,以期得到活性更好的氮芥型槐定酸酯衍生物。第二条路线是先对槐定酸的12位N进行保护,通过经典的苄基保护法,将其结构修饰成苄基槐定酸,再将氮芥中间体通过酯键或酰胺键与槐定酸的羧基相连,合成了含氮芥基团的苄基槐定酸结构衍生物,并进行结构表征和体外抗肿瘤活性测试,以期得到活性更好的苄基槐定碱衍生物。结果:本实验第一阶段实验成功设计并合成了 20种槐定酸酯衍生物,其中包括10种氮芥型槐定酸酯衍生物和10种非氮芥型槐定酸酯衍生物,所有化合物均未见文献报道,其结构经元素分析、1H-NMR和MS测试确证。体外抗肿瘤活性表明,化合物14e抗肿瘤细胞活性最强,但弱于美法仑。第二阶段成功设计并合成了 3种含有氮芥基团的苄基槐定酸结构衍生物,3种化合物未有文献报道,其结构经元素分析、1H-NMR和MS测试确证。并进行了体外抗肿瘤活性测试,化合物22的抗肿瘤活性与商品药物美法仑相当。结论:通过查阅国内外大量文献我们发现,目前对于槐定碱药理作用的研究比较多,而对于槐定碱结构修饰的研究较少。本实验以槐定碱为原料,依据结构拼合原理,成功设计合成了23种槐定碱衍生物,并采用MTT法测试体外抗人体肝癌细胞HepG2的活性,初步筛选结果看出,化合物22的体外抗肿瘤活性与商品药物美法仑相当,化合物14e的体外抗肿瘤活性稍弱于美法仑;槐定酸成酯之后抗肿瘤活性稍有提高,其活性增大程度与引入的R基团有关,R基团越大,支链越多,其抗肿瘤活性越强;氮芥型槐定酸酯的抗肿瘤活性强于槐定酸酯,可见氮芥基团的引入可有效增强母体的抗肿瘤活性;氮芥型苄基槐定酸结构衍生物的抗肿瘤活性最好,且芳香氮芥的引入比脂肪氮芥的引入具有更好的抗肿瘤活性,推断苄基槐定酸结构更有利于其与靶部位的结合。由此可见,氮芥基团和脂肪族R基的引入都不同程度的增强了槐定碱的抗肿瘤活性,尤其是氮芥基团,这可能是由于这两种基团与槐定碱协同作用而达到增效作用,具体原因有待进一步考察。
关键词: 槐定碱 ；衍生物 ；氮芥 ；体外抗肿瘤
摘要： 恶性肿瘤正逐渐成为威胁人类健康的主要杀手之一，药物治疗在肿瘤治疗过程中发挥着极其重要的作用。因此，抗肿瘤活性化合物的合成方法研究日益活跃，新的抗肿瘤化合物不断涌现。天麻苷素类似物和含氮杂环类化合物因其表现出良好的抗肿瘤活性而逐渐成为该研究领域的热点。 本文基于合理分子设计原理，采用微波技术、多组分反应、活性亚结构拼接等方法合成了一系列以天麻苷素类似物为糖半体的糖基含氮杂环类新化合物40个。通过抗肿瘤活性筛选，发现了10个具有较好抗肿瘤细胞活性的新化合物。主要内容如下: 1.综述了酰肼片段在合成含氮杂环化合物中的应用，设计合成了新的以天麻苷素类似物为糖半体的糖基含氮前体—糖基苯酰肼，并对其结构进行了1HNMR，13C NMR，IR,HRMS等手段的表征。 2.研究了4种合成糖基含氮杂环类化合物的方法。通过活性单元拼接的方法，合成了9个糖基吡啶类新化合物，8个糖基吲哚类新化合物和8个糖基酰腙类化合物，共计25个。利用微波技术、多组分反应、分子内环合等方法，合成了糖基吡唑类新化合物7个，糖基噁二唑类新化合物8个，共计15个。对所有合成的化合物都采用了1H NMR，13C NMR，IR，HRMS等手段进行了表征。 3.采用MTT法，测试了合成的38个化合物的抗乳腺肿瘤活性，从中发现了一批具有较好活性的化合物。其中糖基吡啶类化合物3i和糖基吡唑类化合物5a对NSCLC细胞株A-549的IC50值分别为4.63μM和5.43μM,糖基吲哚类化合物4a，4b，4e,4f，4g对NSCLC细胞株A-549的IC50均在5-15μM之间，糖基噁二唑类化合物中6i，6k，6l对乳腺肿瘤细胞株MDA-MB-231的IC50值分别为5.97μM，0.89μM和0.26μM. 总之，本文探究了4种合成糖基含氮杂环化合物的新方法，合成了糖基含氮新化合物40个，通过抗肿瘤活性测试，筛选出了10个具有较好抗肿瘤活性的新化合物。
关键词: 糖基化合物 ；天麻苷素 ；含氮杂环 ；多组分反应 ；抗肿瘤活性 ；分子设计
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