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1. 认领

【期刊论文】 • 刘军虎刘勇蹇军友鲍小平 • 《有机化学》 • 2013年第2期 370 - 374，共5页

机构： [1] 贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室

摘要：以3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮、芳醛和4-氯喹唑啉为原料,经席夫碱和硫醚化反应合成了14个新型的含1,2,4-三唑席夫碱单元的喹唑啉类化合物6a～6n,通过IR,1H NMR,MS及元素分析对所合成的目标化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,部分化合物表现出一定的抗菌活性.在50μg/mL浓度下,化合物6g对辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌及马铃薯晚疫菌的抑制率分别为71%,72%和58%.

摘要译文

关键词: 1,2,4-三唑席夫碱 ；喹唑啉 ；合成；抗菌活性

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2. 认领

【学位/硕士】 • 王辉 • 西南大学 • 导师：周成合 • 2016年

摘要： 喹唑啉酮是一类含有苯并嘧啶酮骨架的重要含氮杂环化合物,存在于很多天然生物碱如常山碱、骆驼宁碱、山小桔宁碱等中。喹唑啉酮类化合物因其喹唑啉酮骨架易被多种功能基团修饰而呈现出广泛的应用潜能,尤其是在医药领域,喹唑啉酮类活性分子因其具有低毒、高效、作用方式独特等优点备受研究者关注。许多喹唑啉酮类药物如抗惊厥药物甲喹酮和吡甲苯喹酮、抗高血压药物酮色林及抗癌药物雷替曲塞等已被成功运用于临床,激励着越来越多的相关研究者从事新型喹唑啉酮类化合物的设计、合成与生物活性研究。在抗微生物领域,随着近些年来诸如喹诺酮类等抗生素的广泛使用甚至滥用,使得耐药菌株不断频发,导致许多临床抗微生物药物的药效大大降低甚至完全无效,因此对于新型高效抗微生物药物的研发迫在眉睫。喹唑啉酮作为抗菌药物喹诺酮的重要衍生结构,在抗微生物领域显示出巨大的开发潜力。研究显示出喹唑啉酮的2-和3-位是影响抗微生物活性的重要位点,同时也是较为容易修饰的部位,因此众多研究者针对其2-和3-位进行了大量的结构修饰以评估其抗微生物活性,并取得了许多优秀的成果。氮杂环唑类化合物如咪唑、三唑、四唑等能够与生物体内多种酶和受体通过非共价键发生相互作用,呈现出广泛的生物活性。基于唑环的抗微生物药物如咪唑类克霉唑、咪康唑、奥昔康唑等,三唑类氟康唑、特康唑、依曲康唑等以及含有四唑结构的头孢类药物等已广泛用于临床治疗多种感染性疾病,显示出了唑类化合物在抗微生物领域的巨大开发价值和潜在应用。鉴于此,综合喹唑啉酮类化合物在国内外抗菌领域的研究与开发现状以及本课题组对杂环化合物抗微生物活性研究的工作基础,本论文将唑环引入喹唑啉酮骨架的2-或3-位,设计合成了一系列新型的喹唑啉酮唑类抗菌化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,对其进行了体外抗菌活性以及构效关系的研究,并运用紫外、荧光等波谱手段探究了高活性目标化合物的抗菌作用机制,主要工作总结如下:(1)3-位席夫碱桥连的喹唑啉酮咪唑类新化合物的制备:以2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经环化反应高产率地得到化合物II–1,再与氯乙酸乙酯经亲核取代反应有效地制备氯化物中间体II–2,然后与水合肼经胺解反应高产率地得到酰肼中间体II–3,再在乙醇作溶剂的条件下与2-正丁基-4(5)-氯-5(4)-甲酰基咪唑缩合脱水得到席夫碱中间体II–4,最后在乙腈为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下分别和各种不同链长的溴化物、不同取代基的卤苄化合物反应得到喹唑啉酮席夫碱唑类化合物II–5a–h和II–6a–l。(2)2-位取代的喹唑啉酮唑类新化合物的制备:以2-氨基-4-氯苯甲酸和氯乙腈为起始原料,在醇钠作催化剂的条件下经环化反应高产率地得到氯甲基化合物中间体III–1,再经硝化反应在III–1的6-位引入硝基快捷有效地制备中间体III–2,最后中间体III–1和III–2分别用咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噻唑等唑类化合物进行亲核取代得到喹唑啉酮6-位无取代基的唑类化合物III–3a–i,6-位硝基取代的唑类化合物III–6a–c,氨基唑衍生的化合物III–4a–c和III–7a–c,巯基唑衍生的化合物III–5a–d和III–8a–d。(3)所有新化合物的结构均经1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱手段证实。(4)探索了溶剂和催化剂对喹唑啉酮唑类化合物III–3–8制备的影响:结果显示制备除咪唑、2-甲基咪唑、2-异丙基咪唑之外的其它单纯唑类化合物的最佳反应条件是以DMF作溶剂,等摩尔的K2CO3作催化剂,而咪唑、2-甲基咪唑、2-异丙基咪唑喹唑啉酮的制备则以DMF作溶剂,强碱氢化钠作催化剂效果较为理想。制备氨基唑类喹唑啉酮目标化合物的最佳反应条件则是以二氯甲烷作溶剂,催化量的DMAP和过量的三乙胺作催化剂。而制备巯基唑类喹唑啉酮目标化合物时,则以乙醇作溶剂、过量的三乙胺作催化剂产率最高。(5)研究了目标化合物及中间体的体外抗细菌、抗真菌活性,并初步探讨了其构效关系:结果显示,大部分目标化合物对4种革兰阳性菌、6种革兰阴性菌和5种真菌表现出较差或中等的抗细菌、抗真菌活性,部分目标化合物表现出与临床药物相当的抗微生物活性,值得进一步研究,这与理论脂水分配系数Clog P的模拟结果相吻合。构效关系显示咪唑环的引入在抗微生物活性中发挥着重要作用,其中化合物II–5d-e对真菌表现出中等的抑制活性,此外化合物II–6i抗细菌活性的MIC值达到0.02–0.8μmol/m L,与参考药物氯霉素相当。(6)利用紫外光谱法初步研究了高活性目标化合物II–6i的抗菌作用机制:结果显示化合物II–6i能与小牛胸腺DNA通过嵌入的方式发生相互作用形成II–6i–DNA复合物,进而阻碍DNA的复制,发挥抗微生物活性。(7)研究了目标化合物III及中间体的体外抗细菌、抗真菌活性,初步探讨了化合物结构与抗微生物活性间的关系:结果显示部分化合物如III–3e、III–3g–h、III–5c和III–8d对藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有很强的抑菌效果,MIC值达到2–8μg/m L。活性最好的目标化合物为巯基三唑喹唑啉酮III–8c,其对所测细菌和真菌均表现出很强的抑菌能力,MIC值达到2–16μg/m L。初步构效关系研究表明,在抗细菌方面,总体上是三唑类的活性强于咪唑类,而四唑类最差。此外,在6-位引入硝基有利于拓宽抗微生物谱。硫醚键和氮氢键的引入对抗细菌活性影响不大。在抗真菌方面,咪唑衍生的III–3a、III–3c–d和III–5a对白色念珠菌和啤酒酵母菌具有很好的抑菌效果,MIC值为1–8μg/m L,硝基、硫醚键和氮氢键的引入对抗真菌活性影响不大。(8)利用紫外光谱法初步研究了高活性目标化合物III–8c的抗菌作用机制:结果显示化合物III–8c能与小牛胸腺DNA发生相互作用。通过与中性红(NR)的竞争实验得出化合物III–8c能嵌入DNA进而阻碍DNA的复制,导致菌株的死亡。(9)利用荧光光谱法研究了活性分子III–8c与人血清白蛋白的相互作用:通过III–8c–HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出III–8c–HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为氢键和范德华力。本文总共合成52个化合物,其中新化合物47个。包括第二章中的中间体4个,氮烷基化目标化合物II–5a–h有8个,氮芳基化目标化合物II–6a–l有12个,第三章中的中间体2个,喹唑啉酮6-位无取代基的唑类化合物III–3a–i有9个;6-位硝基取代的唑类化合物III–6a–c有3个;氨基唑衍生的化合物III–4a–c和III–7a–c共计6个;巯基唑衍生的化合物III–5a–d和III–8a–d共计8个。

摘要译文

关键词: 喹唑啉酮；唑；抗细菌；抗真菌；DNA ；人血清白蛋白

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3. 认领

【学位/硕士】 • 杨汶 • 南京大学 • 导师：朱海亮 • 2013年

摘要：随着生活压力的增大和生活环境的恶化,癌症的发病率逐年攀升。1991年到2000年间,每年全球癌症发病率平均增长22%。癌症严重影响人们的生活质量和家庭幸福,成为全球最大的公共卫生问题。到2020年,癌症每年新发病人数将达到1500万。它将超越心、脑血管疾病,成为新世纪人类第一大杀手。癌症的种类有很多,其中在男性患者人群中,肺癌、胃癌、前列腺癌及结直肠癌发病率最高,而女性患者中患者多为乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌。我国目前癌症高发顺序是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌。随着科学技术的发展,现在对癌症治疗的方法很多。常用的外科手术和传统的放化疗法在预后上有了较大提高。但是,现有手段仍然存在诸如摘除不彻底、放化疗副作用大或者不敏感,从而疗效不佳。有时还需要服用抗癌药物加以辅助治疗以及定期复查。所以,不断开发出靶点特异性的新型肿瘤药物就具备了重要的实际意义。与癌症发生发展的相关靶点众多。其中关于表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor),即EGFR,作为一类酪氨酸激酶受体。它通过调控肿瘤的增殖状况,从而与肿瘤发生发展有着直接关系。部分已上市的抗癌药物,如厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)通常都是通过抑制EGFR的酪氨酸激酶受体活性,从而阻碍EGFR向其下游蛋白传递信号,以此抑制肿瘤细胞增殖并达到治疗癌症的目的。酰腙类化合物是由酰肼和醛或酮缩合而成的一类席夫碱类化合物,有很好的活性亚结构基团-C(O)NH-N=CH-,氧原子与氮原子可以参与生物体中氢键的形成,增加受体之间的亲和性。介于酰腙类化合物在生物的环境下表现出良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位方式,使得其在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注。近年来,研究人员发现,酰腙类化合物具有抗菌、消炎、抗癌和除草等多种生物活性,某些含有酰腙结构的化合物还具有对肿瘤细胞增殖抑制活性。然而,现阶段关于酰腙类化合物在抗癌方面的课题研究基本上停留在体外细胞水平,而至于其具体作用的生物靶点尚无报道。Geftinb、Erlotinib和Lapatinib等EGFR靶点特异性抑制剂属于4-苯胺喹唑啉类化合物。有文献报道称,在水杨酰胺结构内部,羟基-OH与羰基C=O中的O之间可以通过形成H键来模拟喹唑啉中的嘧啶环结构。其同样表现出对EGFR的抑制活性。与此同时,4-氨基-6-肟-嘧啶和4-氨基-6-酰腙-嘧啶结构也可以使其内部的HN2通过与酰腙结构中CH=NH中的N形成H键,来模拟喹唑啉中的嘧啶环结构。水杨醛(2-羟基苯甲醛)是一种香料,广泛应用于药物合成中；众多文献报道表明其具有抗癌活性。另外,1,4-苯并二噁烷一种二元杂环的,并且广泛分布在自然界中的化合结构。文献报道称具备该结构的化合物在抗癌、精神疾病等方面拥有较好的生物活性。因此,可以推测出：水杨醛酰腙结构或者1,4-苯并二嗯烷结构应该也可以通过作用于癌症靶点EGFR,从而抑制肿瘤细胞的增殖。基于此,为了得到具有更好的EGFR抑制活性的化合物,经过进一步的文献调研,借助于计算机模拟药物设计,设计合成了一系列水杨醛酰腙类衍生物,并且测试了它们的抗肿瘤细胞增殖活性和EGFR抑制活性。体外抗细胞增殖实验我们选择了两株肿瘤细胞系(人肺腺癌细胞系A549和人乳腺癌细胞系MCF-7)。实验结果表明,大部分化合物在体外细胞水平都有较强的抗肿瘤细胞增殖活性。其中化合物D4的活性最强,对A549和MCF-7测试细胞系的半数细胞生长抑制药物浓度GI50值分别为0.11 μM和0.12μM。EGFR抑制活性实验显示化合物D4的IC50值为0.04 μM。以此同时,实验结果显示EGFR抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性具有一定的相关性,说明该系列化合物的抗肿瘤细胞活性是通过抑制EGFR而产生的。以DD4为代表的酰腙类化合物有望成为以EGFR为靶点的新型抗癌药物先导化合物。

摘要译文

关键词: 抗癌；表皮细胞生长因子受体(EGFR) ；EGFR抑制剂；分子模拟；3D-QSAR ；酰腙；水杨醛；1,4-苯并二噁烷

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