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摘要： 以2-苄硫基-5-甲基-7-羟基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶为原料,经醚化、肼解、成盐、关环和席夫碱反应合成了20个新型的含1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱的1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,通过IR,1H NMR,MS和元素分析对所合成的化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,部分化合物表现出一定的抑菌或较好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性.在500μg/mL浓度下,化合物6b,6f和6p对TMV的抑制率分别为41%,43%和40%.
关键词: 1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶 ；1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱 ；合成 ；生物活性
被引量
38
摘要： 首先分别以硫代甲酰肼与冰乙酸为原料合成了中间体4-氨基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-硫酮(M1);以取代苯甲酸为原料经过酯化、酰肼化、成盐和环化合成了中间体4-氨基-5-芳基-1,2,4-三唑-3-硫酮(M2).再将M1和M2分别与4,6-二氯-5-嘧啶甲醛进行加成-消除反应,合成了4种新型含嘧啶环的1,2,4-三唑席夫碱化合物M1-1,M2-1,M2-2和M2-3.通过元素分析、红外光谱分析及1H NMR对其进行结构表征.采用菌丝生长速率法及分子对接法研究目标化合物的生物活性及抑菌机理.结果表明,化合物对不同真菌均有一定的抑制作用.由EC50值可见,化合物M1-1,M2-2和M2-3对小麦赤霉菌的抑菌效果均优于标准药物(氟康唑),且与分子对接结果相一致.
关键词: 嘧啶 ；1,2,4-三唑 ；席夫碱 ；生物活性 ；分子对接
被引量
11
摘要： [目的]在1,2,4-三唑-3-硫酮母环中引入嘧啶环及亚氨基团,以期获得具有良好生物活性的候选药物。[方法]采用亚结构拼接原理获得了含嘧啶结构的1,2,4-三唑席夫碱衍生物,并通过元素分析及光谱分析对其结构进行表征。采用菌丝生长速率法研究了化合物对小麦赤霉病菌、葡萄黑痘病菌和苹果炭疽病菌的抑制活性。利用分子对接技术将合成的化合物与受体蛋白(5E9H)进行对接。[结果]目标化合物对小麦赤霉病菌的抑制效果最为显著,其EC值介于6.15~10.31 mg/L之间,小于对照药物氟康唑,且化合物FTP3-2的抑制效果约为对照药物的1.5倍。分子对接结果表明,化合物与受体蛋白(5E9H)的对接结合能越小,对小麦赤霉病菌的抑制作用越强。[结论]合成的化合物具有抗小麦赤霉病菌的潜力,其中化合物FTP3-2可作为先导化合物进行深入研究。
关键词: 1,2,4-三唑席夫碱 ；嘧啶 ；抗真菌活性 ；分子对接
被引量
2
摘要： 以2-苄硫基-5-甲基-7-羟基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶为起始原料,经过醚化、肼解、环化和硫醚化反应合成了10个新型的2-苄硫基-5-甲基-7-(5-取代苄硫基-1,3,4-噁二唑-2)-亚甲氧基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶类化合物5a～5j,并通过1H NMR,IR,MS和元素分析对目标化合物的结构进行了表征.初步生物活性测试结果表明,部分化合物表现出了较好的抗烟草花叶病毒(TMV)或一定的体外抑菌活性.在500μg/mL浓度下,化合物5b,5f和5j对烟草花叶病毒的抑制率分别为45%,45%和43%.
关键词: 1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶 ；1,3,4-噁二唑 ；硫醚 ；合成 ；生物活性
被引量
32
关键词: 嘧啶类衍生物 ；生物活性 ；华中师范大学 ；农药化学 ；三唑 ；生物活性测定 ；研究所 ；先导化合物 ；酶抑制剂 ；自然科学基金
被引量
1
摘要： 目的:在各种疾病中,恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病,其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势,人类因癌症而引起的死亡率仅次于心脑血管疾病而列第二位。因此,合成具有高生物活性、低毒抗肿瘤药物已成为科学家当前普遍关注的热点。在药物合成过程中,有机金属路易斯酸催化剂扮演着非常重要的角色。然而,目前大多数金属路易斯酸催化剂催化合成生物活性分子或药物分子时存在催化剂易潮解、酸性弱、产率低、反应条件苛刻、环境污染大和难以重复利用等不足。所以研制既对空气稳定,又具有强酸性的有机金属路易斯酸催化剂催化合成具有抗肿瘤活性的生物活性分子具有重要的应用价值。研究目的:1、针对目前金属路易斯酸易潮解,酸性弱等问题,利用含杂原子（N,O）的Salophen席夫碱配体与钛配位,增加配合物的空气稳定性。再引入强吸电子的全氟辛基（丁基）磺酸根阴离子,增加配合物的酸性,合成新型对空气稳定的席夫碱钛全氟烷基磺酸配合物。并对其热稳定性、溶解度、电导率和酸性等物理性质进行了研究。2、利用席夫碱钛全氟辛基磺酸配合物作为催化剂,催化醛（酮）和吲哚合成具有生物活性的二吲哚甲烷衍生物。研究催化剂的重复利用性。利用CCK-8法检测二吲哚衍生物对癌细胞（结肠癌细胞HCT-116和肝癌细胞Hep G2）的生长抑制活性。并初步确定二吲哚甲烷衍生物体外抗肿瘤活性的发生机制。3、利用席夫碱钛全氟丁基磺酸配合物与锌粉组成催化还原体系,催化二芳基二硫（硒）醚和溴代烷反应合成不对称硫（硒）醚。进一步,在该催化体系下,通过替加氟烷基磺酸酯与二芳基二硫（硒）醚反应,合成新型替加氟芳基硫（硒）醚衍生物。利用CCK-8法对目标化合物进行关于HCT116结肠癌细胞和SGC-7901胃癌细胞的体外抗肿瘤活性测试。并初步验证有机硫（硒）替加氟衍生物的体外抗肿瘤活性的发生机制。方法:1、本文采用Salophen席夫碱钛二氯化物为初始原料,与全氟辛基（丁基）磺酸银反应,通过置换反应法合成了双核席夫碱钛全氟辛基（丁基）磺酸配合物。利用核磁共振氢谱、氟谱、红外、高分辨质谱对配合物结构进行确证。通过热重分析（TG-DSC）法测试配合物热稳定性,电导仪测试两种配合物的摩尔电导率,利用荧光法和Hammett（哈密特）指示剂法对配合物的酸度进行检测。2、将新型席夫碱钛全氟辛基（丁基）磺酸配合物分别应用于催化合成二吲哚甲烷衍生物、不对称硫（硒）醚和有机硫（硒）替加氟衍生物。利用核磁共振氢谱、碳谱和质谱确证目标化合物的结构。采用CCK-8法对上述合成的目标化合物进行对癌细胞（结肠癌细胞HCT116和胃癌细胞SGC-7901）的体外抗肿瘤活性测试,筛选出抗肿瘤活性高的生物分子。利用DAPI对HCT116细胞染色实验和细胞流式定量实验验证了目标化合物的抗肿瘤活性发生机制。对有机硫（硒）替加氟衍生物作用于正常人胚胎肾细胞进行毒性分析。结果:1、通过1HNMR,19FNMR,IR,和HRMS结果分析,确证两种配合物为双核离子型结构,结构式分别为[{Ti（salophen）H2O}2O][OSO2C8F17]2（1a）和[{Ti（salophen）H2O}2O][OSO2C4F9]2（1b）。热重分析结果显示,两种配合物分别在220℃和200℃以下能够稳定存在。溶解度测试表明它们在常见的极性溶剂中具有好的溶解性,在二氯甲烷和非极性溶解性不溶解。电导率测试结果显示它们的摩尔电导率分别为136μScm-1和126μS·cm-1（乙腈作为溶剂）。此外,荧光光谱结果表明配合物1a的最大红移量为504nm,Hammett指示剂显示两种配合物的酸强均为0.8席夫碱钛配合物1a能够催化醛（酮）与吲哚反应生成二吲哚甲烷衍生物,共合成了24个目标化合物,产率为85%-99%。催化剂1a循环利用5次以后,产率没有明显下降。初步对6个二吲哚甲烷衍生物的进行抗肿瘤活性测试,结果表明,大多数化合物对HCT116细胞和SGC-7901细胞的抑制率超过50%。DAPI对HCT116细胞染色实验可明显观察到细胞染色质发生浓缩。3、双核钛全氟丁基磺酸配合物1b与锌粉体系能够催化二苯基二硫（硒）醚与溴代烷反应制备不对称硫（硒）醚,合成了11个目标化合物,产率为85%-94%,进一步,使用该催化体系催化替加氟磺酸酯衍生物与二芳基二硫（硒）醚反应,合成25个新型替加氟芳基硫（硒）醚衍生物。产率为81%-95%。对合成的有机硫（硒）替加氟衍生物进行抗肿瘤活性测试（HCT116和SGC-7901）,结果显示,替加氟硫（硒）衍生物对两种癌细胞均具有杀伤作用。DAPI对HCT116细胞染色实验显示,可明显观察到细胞染色质发生浓缩。采用Annexin V-FITC/PI染色结合流式细胞仪定量检测含三唑基替加氟衍生物11k诱导HCT116细胞的凋亡情况,结果表明化合物11k可浓度依赖性地诱导HCT116细胞凋亡。替加氟硫（硒）衍生物对正常人胚胎肾细胞（HEK293）抑制率低于替加氟（浓度为200μg/m L）。结论:1、本文成功合成了两种新型双核席夫碱钛全氟辛基（丁基）磺酸配合物,该配合物具有好的空气稳定性、高的热稳定性、良好的溶解性,及较强的酸性。2、双核席夫碱钛配合物1a能够高效催化醛（酮）与吲哚反应生成二吲哚甲烷衍生物合成,且催化剂能够回收利用5次以上。该衍生物对结肠癌细胞HCT116和胃癌细胞SGC-7901具有良好的抑制作用。DAPI对HCT116细胞染色实验表明,二吲哚甲烷衍生物可通过诱导细胞凋亡而抑制细胞生长。3、双核钛全氟丁基磺酸配合物1b与锌粉体系能够高效催化二苯基二硫（硒）醚与溴代烷或替加氟磺酸酯衍生物反应制备不对硫醚和替加氟芳基硫（硒）醚衍生物。由于烷基和含硫或硒基团的引入,绝大多数目标化合物对结肠癌细胞HCT116和胃癌细胞SGC-7901的抑制作用高于替加氟。细胞染色实验和流式细胞仪定量检测实验证实了替加氟衍生物可诱导HCT116细胞凋亡从而抑制细胞生长。替加氟芳基硫（硒）衍生物作用于正常人胚胎肾细胞（HEK293）的毒性比替加氟小（浓度为200μg/m L）。
关键词: 席夫碱钛配合物 ；全氟辛基(丁基)磺酸根 ；二吲哚甲烷衍生物 ；有机硫(硒)替加氟衍生物 ；抗肿瘤活性
被引量
1
摘要： 苯并噻唑是一类含特殊的硫氮共轭的芳杂环系统,该类化合物具有良好的药理特性和抗肿瘤、抗细菌、抗真菌和抗过敏能力,在药物设计中十分具有吸引力。而咪唑稠合的苯并噻唑衍生物是药物化学中一类新的生物活性分子,其特殊的结构在生物体内易于与各种阴阳离子、大小分子如DNA、酶和受体等通过氢键、配位键、?-?堆积、静电、疏水作用和范德华力等非共价键发生相互作用。咪唑[2,1-b]并苯并噻唑是一类稠合的苯并噻唑环结构,其新颖的结构为开发新型抗微生物药物提供了新希望,展现出巨大的开发价值。越来越多的研究工作致力于以咪唑[2,1-b]并苯并噻唑为先导化合物的药物研发,包括在抗细菌、抗癌、抗惊厥、消炎、抗阿尔茨海默病、抗精神病、抗糖尿病、利尿和抑制酪氨酸蛋白酶等多个方面的积极探索,通过对其基本骨架进行结构修饰,引入不同的活性药效团,期望获得生物活性高、毒副作用低、药代动力学性质好的咪唑并苯并噻唑类药物。这些表明咪唑[2,1-b]并苯并噻唑的医药研究将成为日益活跃的热门课题。唑类杂环化合物如咪唑、三唑、苯并咪唑、四唑等由于其作为药物的宽广应用潜力已受到特别关注。其特殊结构使得他们能够容易地通过弱相互作用与生物体中活性分子如酶与受体等相互作用,因此这类杂环分子具有广谱生物活性。已有大量深入的研究针对基于唑类化合物作为多靶点活性分子的发展,并且这也是近些年来的研究热点。因此,基于本课题组有关抗菌与抗真菌唑类分子的研究,参照近来国内外关于咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类药物的研究与开发现状,设计合成了一系列新型咪唑[2,1-b]并苯并噻唑化合物,并对其进行了体外抗菌抗真菌活性及构效关系的研究,讨论了化学结构片段对抗菌活性的影响。进一步评估了高活性分子的药效学、毒理学及药代动力学性质,并深入研究了高活性化合物的初步抗菌机制。主要工作总结如下:（1）唑醚类咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物的制备:以氨基苯并噻唑II-1a-b为起始原料,与溴乙酰苯缩合得到化合物II-2a-b。咪唑[2,1-b]并苯并噻唑衍生物II-2a-b进一步与醇钠、甲醛在甲醇溶剂中发生取代反应得到中间体羟甲基咪唑[2,1-b]并苯并噻唑II-3a-b,然后在II-3a-b的四氢呋喃溶液中加入氢化钠和多种卤代烷烃在室温回流得到烷基化咪唑[2,1-b]并苯并噻唑中间体咪唑[2,1-b]并苯并噻唑溴化物II-4a-f。最后不同的咪唑、三唑类化合物经取代反应得到目标分子5-硝基咪唑醚类咪唑[2,1-b]并苯并噻唑化合物II-5a-f、4-硝基咪唑醚类咪唑[2,1-b]并苯并噻唑化合物II-6a-f和三唑醚类咪唑[2,1-b]并苯并噻唑化合物II-7a-f。（2）咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类氟康唑杂合体的制备:以氨基苯并噻唑II-1a-b为起始原料,与溴乙酰苯缩合得到化合物II-2a-b。咪唑[2,1-b]并苯并噻唑衍生物II-2a-b进一步与保护的哌嗪、甲醛在乙醇与乙酸混合溶剂中发生曼尼希反应得到中间体哌嗪类咪唑[2,1-b]并苯并噻唑III-3a-b,其进一步脱保护得到化合物III-4a-b。最后不同的三唑、四唑、苯并咪唑类环氧化物经化合物III-4a-b开环得到目标分子III-5a-l。（3）苯并咪唑衍生的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑化合物的制备:以取代的氨基苯并噻唑为起始原料经缩合反应得到化合物IV-2a-b,再经威尔斯麦尔反应得到中间体IV-3a-b,其产率为70–74%。在70 ~oC条件下,化合物IV-3a-b与邻二苯胺环化反应得到苯并咪唑衍生物IV-4a-b。再将化合物IV-4a-b分别与不同长度的溴代烷基链及不同取代的苄卤发生亲核取代反应即可制得咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物IV-5-6。（4）席夫碱类咪唑[2,1-b]并苯并噻唑化合物的制备:以氨基苯并噻唑II-1a-b为起始原料,与溴乙酰苯缩合得到化合物II-2a-b,这与第二章合成步骤相同。化合物II-2a-b再经威尔斯麦尔反应得到重要中间体咪唑[2,1-b]并苯并噻唑醛IV-3a-b,这与第四章合成步骤相同。中间体IV-3a-b在无水乙醇中用冰醋酸作催化剂与2-氨基噻唑反应得到席夫碱键连的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑衍生物V-4a-b。此外,苯并噻唑及苯并咪唑席夫碱衍生的V-5a-d、三唑及四唑席夫碱衍生的V-6a-d、氨基硫脲席夫碱衍生的V-7a-b、萘酰亚胺席夫碱衍生的V-8a-d以及5-氟胞嘧啶衍生的V-8a-b均通过类似的合成方法得到。（5）用NMR、IR、HRMS等现代波谱手段确证了合成的新化合物结构。（6）体外抗菌活性测试表明系列II中一些中间体与目标化合物能够有效抑制所测微生物的生长。结果发现,2-甲基-5-硝基咪唑杂合体II-5a具有广谱抗菌活性,对耐甲氧西林葡萄球菌的抑制活性（MIC=2μg/mL）分别是氯霉素和诺氟沙星的8倍和4倍,对铜绿假单胞菌和伤寒杆菌（MIC=2μg/mL,MIC=1μg/mL）也具有较强的抑制作用,均优于诺氟沙星。化合物II-5a能嵌入DNA,进而有效的抑制DNA的复制,从而导致菌株的死亡。分子对接模型结果表明活性分子II-5a与CYP51酶可以通过非共价键发生相互作用。研究发现化合物II-5a的硝基咪唑中硝基与残基MET-1121发生π-π堆积作用,这有利于化合物-酶络合物的稳定,这也一定程度上解释了化合物II-5a的强抗菌活性。（7）体外抗菌测试表明系列III中大多数化合物显示出好的抗微生物活性,其中咪唑[2,1-b]并苯并噻唑杂合体III-5c对白色念珠菌的抑制活性（MIC=1μg/mL）与氟康唑相当,对近平滑念珠ATCC 20019（MIC=4μg/mL）也具有较强的抑制作用,是参考药物氟康唑的两倍。对于烟曲霉菌,化合物III-5c（MIC=4μg/mL）也显示出优于氟康唑抑制活性（MIC>64μg/mL）。耐药性测试表明高活性分子III-5c诱导临床菌株产生耐药性的几率低于临床药物氟康唑,并且对白色念珠菌具有快速杀灭效果。抗菌作用机制研究表明,化合物III-5c能与DNA形成一种稳定的III-5c-DNA络合物,进而有效的抑制DNA的复制,从而导致菌株的死亡。（8）体外抗菌测试表明系列IV中大多数化合物显示出好的抗微生物活性,其中乙氧基修饰的庚基衍生物IV-5j能有效抑制鲍曼不动杆菌的生长,其MIC值为2μg/mL。ClogP分析研究表明大部分苯并咪唑衍生的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑化合物都是脂溶性分子（ClogP=8.157-12.401）。研究了化合物IV-5j与鲍曼不动杆菌DNA的相互作用。通过与中性红（NR）相互竞争作用得到了化合物IV-5j与DNA的作用方式是嵌入式。分子对接研究结果显示,化合物IV-5j能跟DNA回旋酶的GLY 1117残基通过氢键进行结合,从而有效抑制DNA复制。（9）抗细菌活性研究数据显示出部分目标化合物V-4a-b、V-5a-d、V-6a-d、V-7a-b、V-8a-b和V-9a-d具有中等或较强的抗细菌活性,其中活性最强的是目标化合物萘酰亚胺席夫碱衍生的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑V-8b,尤其对革兰阴性大肠肝菌标准菌具有较好的抑制活性,最小抑制浓度为2μg/mL,优于临床药物诺氟沙星。杀菌动力学与耐药性测试结果表明高活性分子V-8b显示出快速杀菌速率以及极低的耐药性诱导率。人血清白蛋白的相互作用表明高活性分子V-8b能够被人血清白蛋白有效运输。利用紫外光谱和DNA探针探索了高活性目标分子V-8b与大肠肝菌标准菌DNA的相互作用,结果表明化合物V-8b能以嵌入的方式与DNA碱基形成稳定的超分子络合物,从而影响细菌DNA的复制,起到抑菌作用。本论文共合成咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物及其中间体95个,其中新化合物72个,有50个新化合物抑制某些菌的生长能力强于诺氟沙星、氯霉素和/或氟康唑,强活性化合物能快速杀灭细菌且不产生耐药性,同时能够有效嵌入DNA,并能够被人血清白蛋白有效运输。该咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物作为新型抗微生物药物值得深入研究。
关键词: 唑醚 ；氟康唑 ；苯并咪唑 ；席夫碱 ；抗微生物
摘要： 近年来在新药研发过程中,小分子片段越来越受到药物化学家们的青睐。三唑既可以独立于结构外围,作为氢键受体与蛋白中的氢键供体相互作用,又能介于结构之间,作为键桥发挥连接作用。并且三唑类衍生物通常具有广泛生物活性,例如:抗惊厥,抗炎,抗菌,抗肿瘤活性。本文利用拼合原理,设计合成了 3,4-二氢异喹啉并三唑类衍生物Z-(1-3)、呸啶并三唑类衍生物Z4和花椒毒素接三唑类衍生物Z-(4-5)共84个新化合物,其结构经IR,1H-NMR,13C-NMR和MS光谱手段进行确证,以期得到低毒有效的抗惊厥,抗炎和抗肿瘤活性化合物。第一章节以6-甲氧基-1-茚酮为起始原料,经施密特重排、硫代、肼代、闭环和还原等反应,合成了三个系列3,4-二氢异喹啉并三唑杂环类衍生物,并用最大电惊厥(MES)实验和皮下戊四唑诱导惊厥模型以及旋转棒法评价了其抗惊厥活性和神经毒性。其中,化合物9-(己氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-3(2H)-酮(Z-3a)表现出显著的抗惊厥活性,其半数有效量(ED50)为63.31mg/kg,优于阳性对照药丙戊酸钠,同时其表现出较好的安全性,保护指数(PI)>7.9。另外,化合物Z-3a对皮下戊四唑诱导的惊厥模型有效。分子对接实验阐明了化合物Z-3a与GABAA受体上BZD-结合口袋的相互作用,推测其有可能通过作用于BZD-受体而发挥抗惊厥作用,对BZD受体的结合能力需要进一步研究;第二章节则将1,2,4-三唑与呸啶进行拼合,合成了一系列呸啶并三唑衍生物,首先采用体外LPS-诱导炎症模型筛选出具有抗炎活性的目标化合物,然后酶联免疫(ELISA)发现化合物7-(3-甲基苯基)-7H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]呸啶(ZZ4h)和7-(2-氟苯基1)-7H-[1,2,41三唑并[4,3-a]呸啶(Z-4n)在一定程度上可以降低RAW264.7细胞株炎症介导因子(肿瘤坏死因子(TNF)-a和白细胞介素)水平。在小鼠耳肿胀模型中,在50mg/kg剂量下,化合物Z-4n表现出显著的抗炎活性,其对耳肿胀炎症的抑制率为49.26%,优于阳性对照药布洛芬(28.13%),而稍弱于吲哚美辛(49.36%)。为进一步探究其可能的作用机制,又继续考察了 LPS-诱导的核因子-κB(NF-κB)激活作用和丝裂原激活的蛋白激酶磷酸化作用,结果显示化合物Z-4n能够明显抑制NF-κB激活和MAPKs的磷酸化,并且存在剂量相关性。分子对接模拟了化合物ZZ4n与COX-2结合位点间可能存在的相互作用力,推测化合物Z-4n的作用机制可能与萘普生相似,对COX-2有抑制活性,进而酶表达实验证实该化合物能够抑制COX-2的表达;第三章节主要合成和评价两个系列花椒毒素接三唑类衍生物的抑制细胞增殖活性。采用MTT实验测定其对AGS胃癌细胞及L02人正常肝细胞的抑制活性。其中化合物9-((1-(4-(三氟甲基)苯基1)-1H-1,2,3-三唑-4-基甲氧基)-7H-呋喃[3,2-g]香豆素(Z-5p)具有很强抑制AGS细胞增殖活性(IC50=7.5μM),并且远远高于先导化合物花椒毒素(xanthotoxin,ICso>100 μμM)和阳性对照药(5-氟尿嘧啶,ICs0 = 29.6μM)。而且其对AGS细胞株的抑制活性比对正常细胞L02的抑制活性高13.3倍,具有很高的选择性。因此,与阳性对照药5-FU相比,化合物Z-5p表现出更好抑制细胞增值活性。细胞周期实验表明化合物Z-5p能够将细胞阻滞在有丝分裂的S/G2期,可通过调控细胞周期来抑制细胞增殖。综上所述,本研究发现了三个新型化合物——安全性高的抗惊厥化合物(Z-3a)、能够抑制COX-2表达的抗炎化合物(Z-4n)以及对AGS细胞具有高选择性的抗肿瘤化合物(Z-5p)。本研究结果可作为先导物,为后续三唑类衍生物的活性研究提供有利参考,亦可为癫痫、炎症及肿瘤领域开发高效低毒的候选药物提供一定的实验依据。
关键词: 合成 ；三唑 ；抗惊厥 ；抗炎 ；抗肿瘤 ；异喹啉 ；呸啶 ；呋喃香豆素
被引量
2
摘要： 嘧啶并三唑并嘧啶衍生物具有抗菌、抗癌症、抗肿瘤、调节植物生长等生物生理活性,因而其已成为农药、医药、有机化学等领域的研究重点。随着科技的发展以及人类生活水平的提高,因此更迫切的要求开发出绿色无毒农药和医药化合物。本文以取代苯氧乙酰肼作亲核试剂与4-乙氧基亚甲基氨基-5-氰基-2,6-二烷基嘧啶反应,设计、合成了新型的嘧啶并三唑并嘧啶类衍生物,研究合成的化合物的波普性质和生物活性。具体研究内容如下:1.合成了下列三个系列总共102个新化合物,并研究了目标化合物的波普性质。其具体类型如下:I:2-(4-对氟苯氧亚甲基)-5-烷基-4,6-二氢-8-烷硫基-10-甲硫基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物(36个)II:2-(3-三氟甲基苯氧亚甲基)-5-烷基-4,6-二氢-8-烷硫基-10-甲硫基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物(48个)III:2-(取代苯氧亚甲基)-5-烷基-4,6-二氢-8-正戊硫基-10-甲硫基嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物(18个)2.对所合成的化合物进行了初步的除草活性实验,通过实验发现了一批具有较高的除草活性化合物,并对目标化合物的除草活性与结构的关系进行了研究。挑选其中一些化合物对黄瓜进行IC50的测试。3.嘧啶并三唑并嘧啶类衍生物与小牛胸腺DNA相互作用的研究
关键词: 嘧啶并三唑并嘧啶 ；合成 ；除草活性 ；IC50 ；小牛胸腺DNA
被引量
2
摘要： 三唑并嘧啶类化合物一直是人们关注的热点,尤其在医药和农药等领域。它由三唑和嘧啶这两类重要的活性结构单元组成因而表现出了广谱的药理学特性,如抗菌、抗HBV、消炎、抗疟疾、抗痉挛和抗肿瘤性等。二茂铁类化合物具有可逆的氧化还原性、分子识别性和高度稳定性及其在生物体内低毒性,所以在生物、化学、医药等诸多领域有广泛应用。基于二茂铁和三唑并嘧啶类化合物单元自身各自优良的性质,本论文将二茂铁与三唑并嘧啶通过亚胺连接起来,合成了三个系列15个新型三唑并嘧啶类化合物,研究了它们的紫外性质、电化学性质和生物活性。1.以乙酰乙酸乙酯、苯乙酰乙酸乙酯、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、2-乙酰基吡啶和3-氨基-1,2,4-三氮唑为原料合成了三个系列共15个新型三唑并嘧啶衍生物下Fc L1Fc L5、Fc L6Fc L10和Fc L11Fc L15,通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱、元素分析、红外等方法对其进行了表征。得到其中两个目标化合物Fc L1、Fc L13的晶体结构。2.采用循环伏安法和常规脉冲法研究了三唑并嘧啶类化合物Fc L1Fc L15的电化学性质,研究表明这15个三唑并嘧啶衍生物在电极表面均可发生可逆的单电子氧化还原反应且氧化还原过程受扩散控制。通过高斯程序对目标化合物进行了结构优化和前线轨道计算。3.通过对15个目标化合物抗肿瘤活性测试,结果表明Fc L1Fc L5均对人体食管癌细胞EC-9706、人体食管癌细胞Eca-109、人胃癌细胞SGC-7901细胞株具有一定的选择性抑制作用。Fc L5对EC-9706、Eca-109抑制活性较为好,IC50值分别为13.69、8.98μM/L,Fc L2对SGC-7901抑制活性较为好,IC50值为5.79μM/L。Fc L1Fc L5的抗肿瘤效果要比Fc L6Fc L10、Fc L11Fc L15的效果好,其中发现含有甲基的化合物抗肿瘤性要优于其它化合物。
关键词: 三唑并嘧啶 ；二茂铁 ；电化学性质 ；抗肿瘤性
摘要： 萘酰亚胺类化合物是一类含氮芳香杂环、具有环双亚胺和萘环骨架的重要化合物。这类大共轭平面结构使萘酰亚胺衍生物容易与各种生物阳离子、阴离子、小分子和大分子如DNA、酶和受体等通过共价键结合,因此在医药领域表现出广泛的应用潜力。其中萘酰亚胺类化合物作为抗癌药物已经得到了广泛的研究,一些药物候选分子如氨萘非特（Amonafide）、米托萘胺（Mitonafide）、UNBS5162、依利萘法德（Elinafide）、双萘法德（Bisnafide）和双苯那酮（Bibenilone）等都曾进入了临床试验,显示出萘酰亚胺类化合物具有很大的临床应用潜力。耐药性、难治性病原微生物和新出现的病原体的日益增多,已成为全世界人类健康面临的一个日益严重和具有挑战性的公共卫生问题。这种情况促使人们迫切需要开发具有完全不同于临床药物化学结构的新型抗菌药物,可能具有与现有临床药物不同的作用机制。最近,一些研究针对萘酰亚胺类化合物多靶点活性分子的研发,为临床提供了越来越多的耐受性好、活性强、广谱、低毒性、生物利用度高、药代动力学性质好的萘酰亚胺类化合物作为候选药物,显示出了其在治疗抗菌和抗真菌感染方面具有很大的可能性。唑类化合物因其独特的结构骨架能与多种重要生物分子发生相互作用,被广泛应用于药物化学领域,并表现出优异的安全性、良好的药代动力学特点和宽广的生物活性,如甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑及氟康唑。基于近年来国内外关于萘酰亚胺类药物的研究与开发现状,以及课题组对萘酰亚胺类化合物抗微生物研究的工作基础,本论文基于以下思想设计合成了一系列结构新颖的萘酰亚胺类化合物,以期得到具有多靶向性且更好生物活性的新型萘酰亚胺类化合物。主要对其进行了体外抗细菌抗真菌活性评估及构效关系的研究,并对一些高活性化合物的细胞毒性、杀菌动力学、耐受性等药代动力学性质进行了初步研究,进一步探讨了高活性化合物与DNA超分子相互作用、细胞膜通透性等初步作用机制,评估了一些高活性分子对人类血清白蛋白（HSA）的运输能力。因此,主要开展了如下工作:1、目标分子的结构设计思想:（1）基于1,2,3-三唑萘酰亚胺化合物的设计:萘酰亚胺类化合物作为抗癌药物已经得到了广泛的研究,具有很大的临床应用潜力。一些研究也发现萘酰亚胺类化合物在治疗抗菌和抗真菌感染方面具有很大的可能性。这激发了我们研究萘酰亚胺类化合物作为一种新型抗菌剂的强烈兴趣。三唑是一种重要的杂环骨架,具有很强的生物活性。1,2,3-三唑类化合物是三唑类化合物的重要类别,具有多种药理学特性,而且1,2,3-三唑能作为一个有吸引力的桥基,将两个药理作用和（或）生物作用片段连接成一个分子,从而生成创新的多功能化合物。基于此,将1,2,3-三唑偶联萘酰亚胺,设计合成一系列新型的、具有全新的临床药物结构潜在抗菌剂。（2）基于氨基三唑萘酰亚胺化合物的设计:三唑是一种重要的含氮五元芳杂环骨架,具有多种生物活性。特别是1,2,4-三唑类药物如氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑等抗微生物领域广泛应用。基于此,将1,2,4-三唑引入到萘酰亚胺骨架,并通过哌嗪引入不同的取代基研究其对生物活性的影响,期望萘酰亚胺和1,2,4-三唑的杂合有利于克服耐药性、扩大抗菌谱,得到高活性且耐药性诱导率低的新型临床氨基三唑萘酰亚胺类候选药物分子。（3）基于腙基桥连的萘酰亚胺化合物的设计:肼类化合物可以与过渡金属、稀土金属等多种金属元素形成金属离子配合物从而展现出广泛的生物活性。咪唑类抗菌药物如甲硝唑、益康唑等优良药物也得到的开发和广泛的临床应用。我们之前的工作表明,在萘酰亚胺中引入唑类化合物有益于抗菌效果。基于此,通过腙基桥连将咪唑环引入萘酰亚胺的4位,研究其对生物活性的影响,也期望得到抗菌谱宽,耐药性低和毒副作用小的新型临床喹诺酮类候选药物分子。（4）基于二甲氨基萘酰亚胺唑类化合物的设计:唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物,具有多杂原子、芳香性和富电子等性质。它们很容易与生物体内的酶和受体结合。二甲氨基调节其理化性质和亲和力,提高其水溶性。席夫碱结构是抗菌,抗真菌和抗炎剂等有益的结构部分被广泛使用。基于此,设计并合成一系列新型二甲氨基萘酰亚胺唑类化合物,在考察不同的唑环抗微生物活性影响,期望得到安全性高、生物利用率好、耐受性好的候选药物分子。2、合成制备（1）1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物的合成:商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐常温下与80%的水合肼作用得到中间体N-氨基萘酰亚胺Ⅱ-4,然后与炔丙基溴作用得到重要中间体Ⅱ-5a-b。为考察为了考察不同的脂肪链以及芳香环取代基的引入对1,2,3-三唑萘酰亚胺化合物理化性质与抗微生物活性的影响,先用含不同的脂肪链以及芳香环取代基的卤代物与叠氮化钠反应制备中间体Ⅱ-6a-c、Ⅱ-7a-j,最后在抗坏血酸钠（2%mmol）和五水硫酸铜（1%mmol）的催化下Ⅱ-5与叠氮化合物发生“点击反应”得到目标产物Ⅱ-8、Ⅱ-9、Ⅱ-10。Ⅱ-9e与饱和的氯化氢四氢呋喃溶液作用得到盐酸盐Ⅱ-11。Ⅱ-9e与二乙醇胺作用制备得到4位修饰产物Ⅱ-12。（2）氨基三唑萘酰亚胺类化合物的合成,商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐与氨基-1,2,4-三唑在醋酸锌的催化下得到中间体Ⅲ-2,后者与水合肼反应高产率的得到重要中间体Ⅲ-3。同样的一系列脂肪链以及芳香环取代基的卤代物与中间体Ⅲ-3作用得到目标产物Ⅲ-4、Ⅲ-5、Ⅲ-6和Ⅲ-7。（3）腙基桥连的萘酰亚胺类化合物的合成,商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐用2-乙醇胺处理,得到中间产物6-溴-2-（2-羟乙基）-1H-苯并异喹啉-1,3（2H）-二酮Ⅳ-2。化合物Ⅳ-2与水合肼在的乙二醇甲醚中进一步反应生成中间体Ⅳ-3。另一类中间体Ⅳ-7和Ⅳ-8是由苄基或烷基卤化物与原料Ⅳ-6反应得到.最后,Ⅳ-3与咪唑醛衍生物反应得到目标产物Ⅳ-4和Ⅳ-5。（4）二甲氨基萘酰亚胺类化合物的合成,商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐常温下与80%的水合肼作用得到中间体N-氨基萘酰亚胺。然后在五氧化二磷催化下与DMF作用得到中间体Ⅴ-2,进一步与二乙醇胺在120 ~oC反应得到中间体Ⅴ-3,Ⅴ-3经溴化后得到溴化物Ⅴ-4,Ⅴ-4与不同的唑类化合物作用得到Ⅴ-9。目标产物Ⅴ-6是通过中间体N-氨基萘酰亚胺与二乙醇胺作用得到Ⅴ-5,再用二氯亚砜氯化得到。中间体Ⅴ-2目与乙二醇甲醚作用得到产物Ⅴ-7。Ⅴ-8则由中间体Ⅴ-2与不同巯基唑类作用制得。3、结构表征合成的新化合物的结构经1H NMR、13C NMR与HRMS等现代波谱证实。培养了中间体Ⅱ-5a、Ⅱ-5b,目标产物Ⅱ-10g、Ⅲ-7i、Ⅳ-4f和Ⅴ-6的单晶,通过单晶X-衍射确认其结构。4、抗微生物活性评估（1）体外生物活性测试表明系列Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中一些中间体与目标化合物能够有效地抑制所测细菌与真菌,包括临床耐药菌的繁殖。1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物连接取代苄基的化合物Ⅱ-9a-j显示对大肠杆菌（E.coli）优异活性,其中3,4-二氯苄基取代的目标产物Ⅱ-9e展出最优的抑制活性（MIC=1μg/mL）,分别为参考药物氯霉素和诺氟沙星的16倍和2倍。体外抗菌及杀菌活性评估显示氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j具有显著的杀菌特性,尤其对烟曲霉菌（MIC=1μg/Ml）,为参考药物氯霉素和诺氟沙星的4倍;腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h显示出比参考药物诺氟沙星更强的抗菌能力,尤其对热带假丝酵母菌（C.tropicals）(MIC=1μg/mL)。所有这些高活性化合物作为临床候选药物分子值得进一步研究。（2）杀菌动力学与耐药性测试结果表明以上高活性化合物均显示出快速杀菌速率以及极低的耐药性诱导率。（3）细胞毒性测试结果表明氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j与腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h对人体正常细胞或者癌细胞几乎没有毒性。（4）分子模拟表明氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j能够通过氢键与DNA回旋酶发生超分子作用,从而展现出较好的抗微生物活性;腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h通过氢键与疏水作用有效地与热带假丝酵母烯酰硫酯还原酶发生超分子相互作用表现出较好的活性。（5）研究发现,1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物Ⅱ-9e能够被人血清白蛋白有效运输,其驱动力主要是氢键与疏水超分子作用。氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j能够被人血清白蛋白有效运输,其驱动力主要是氢键与疏水超分子作用。5、初步的抗菌作用机制研究（1）细胞膜通透性测试结果表明氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j能够有效地破坏真菌株烟曲霉菌（A.fumigatus）的细胞膜,腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h能够有效地破坏真菌株热带假丝酵母菌（C.tropicals）的细胞膜。（2）DNA超分子相互作用表明高活性分子腙基桥连的氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j和萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h能够有效地嵌入DNA,从而抑制细菌的生长繁殖,发挥抗菌作用。本论文共合成124个化合物,其中新化合物84个,包括1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物27个,氨基三唑萘酰亚胺类化合物21个,腙基桥连的萘酰亚胺类化合物21个以及二甲氨基萘酰亚胺类化合物15个。多个新化合物抑制某些菌的生长能力强于诺氟沙星、氯霉素和/或氟康唑,强活性化合物对人体细胞无毒性,能快速杀死细菌且几乎不产生耐药性,同时能够有效嵌入DNA,破坏细胞膜,抑制酶活性,并能够被人血清白蛋白有效运输。所有这些高活性化合物作为临床候选药物分子值得进一步研究。
关键词: 萘酰亚胺 ；抗细菌 ；抗真菌 ；1,2,3-三唑 ；1,2,4-三唑 ；咪唑
摘要： 近年来,席夫碱化合物因其生物活性多样（尤其是抗真菌活性）而备受关注。因此,设计合成不同结构的席夫碱化合物,系统研究其结构与性质,是开发以及推广应用新型抗真菌药物的关键点。本文合成了两个系列共14种席夫碱衍生物,通过熔点、元素、红外光谱、核磁共振光谱及X-单晶衍射对其进行结构表征,分析晶体结构及分子间弱相互作用,测定抗真菌活性并进行分子对接研究。以二硫代钾盐为原料,通过与乙酸、丙酸、正丁酸在无水乙醇中回流反应,合成3种5-烷基取代-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮中间体;以4-甲氧基苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-甲基苯甲酸为原料,经四步反应（即酯化、酰肼化、成盐化、成环化）,合成4种5-烷基取代-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮中间体。所得7种中间体与2,4-二硝基苯甲醛（2,4,6-三甲基苯甲醛）在冰乙酸中回流得到14种席夫碱衍生物（依次命名为Ia-g,IIa-g）,并对其进行结构表征。采用缓慢溶剂挥发法获得了9种化合物（Ia-g、IIc及IIg）的单晶并分析了其晶体结构。采用Crystal Explorer软件,研究了晶体结构的分子间接触点和供体与受体基团之间的相互作用。通过对Hirshfeld表面(dnorm、形状指数及曲率)及2D指纹贡献率的分析,深入探讨了分子间氢键及其它弱相互作用,解释了晶体堆积模式的机理。同时,为药物设计提供一定的指导作用。测定了14种化合物对5种真菌(苹果轮纹菌（Botryosphaeria berengriana）、小麦赤霉菌（Wheat gibberellic）、马铃薯干腐菌（Potato dry rot fungus）、苹果干腐菌（Botryo sphaeria ribis）及玉米粗缩菌（Maize rough dwarf virus）)的生物活性。结果表明,所有化合物（Ia除外）对小麦赤霉菌抑菌效果最好。为更好理解该类物质的抗真菌机理,以小麦赤霉菌的致病基因—禾谷镰刀菌的蛋白CYP51为受体蛋白,采用分子对接方法对14种化合物进行对接模拟,在理论上为药物设计提供研究方向。
关键词: 抗真菌药物 ；席夫碱 ；生物活性 ；Hirshfeld表面分析 ；分子对接
被引量
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摘要： 含氮杂环化合物是一类重要的有机化合物,在除草剂的研制以及创新中起着至关重要的作用,且许多含氮化合物广泛的分布于自然界中,而三唑和嘧啶及其衍生物则是极具吸引力的含氮杂环化合物。为了探究和开发具有优异除草以及生物活性的含氮杂环化合物,本文设计并合成了一系列的新型嘧啶并三唑并嘧啶衍生物,并对所有合成的化合物进行了表征以及生物活性测试。本论文的研究内容可分为以下三个部分:1.设计并合成了90个未经文献报道的新型嘧啶并三唑并嘧啶类衍生物,并利用核磁共振波谱、红外光谱、高分辨质谱等一系列的分析测试方法确定了目标化合物的结构。2.对所有合成的化合物进行了以双子叶及单子叶为代表的的植物的除草活性测试,并讨论了化合物结构与除草活性之间的构效关系,挑选了一些化合物进行了除草(盆栽法)、杀虫、抑菌活性筛选。3.对所有合成的化合物进行了乙酰乳酸合成酶的抑制活性测试,并讨论了化合物结构与其抑制活性的可能联系。
关键词: 嘧啶并三唑并嘧啶类衍生物 ；合成 ；除草活性 ；杀虫活性 ；杀菌活性 ；乙酰乳酸合成酶
摘要： 本文综述了近年包含1,3-硒唑、1,3-噻唑、1,2,4-三唑及其席夫碱等活性组块化合物的合成及其优良的生物活性。由于Cdc25B与PTP1B二者分别可作为癌症与糖尿病的治疗靶标,因此为了筛选出活性优良的Cdc25B和PTP1B抑制剂,本文首次通过酰胺硫醚键将1,3-硒唑环与1,2,4-三唑席夫碱拼合,设计合成了30个新型结构目标分子,并对其进行了结构表征。分别评价了30个目标分子对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,并选择具有代表性的两个目标分子STSE 1和STSE 28,利用MOE软件,将其分别与Cdc25B和PTP1B进行了分子对接模拟,确定了抑制剂与两种酶上活性位点之间相互作用的模式。一、通过汇聚合成法首次合成了30个新型目标分子,并通过IR和NMR等结构表征证实成功实现了目标分子的合成。合成工作中,一方面,以硒粉为起始原料,通过还原、加成、取代和环合等反应步骤,合成了4-苯基-2-氨基-1,3-硒唑（SZ）。另一方面,以3种芳香酸为起始原料,通过酯化和环合等方法合成了芳香族1,2,4-三唑（PTZ 1-3）;又以两种脂肪酸为起始原料,通过熔融法合成了脂肪族1,2,4-三唑（FTZ 1-2）,然后分别将PTZ 1-3和FTZ 1-2与6种不同的芳香醛缩合,合成了1,2,4-三唑席夫碱（TZS 1-30）。最后通过酰胺硫醚键将TZS 1-30分别与SZ拼合,得到30个新型的酰胺硫醚桥联1,3-硒唑和1,2,4-三唑衍生物目标分子（STSE 1-30）。二、为了筛选优良的Cdc25B抑制剂,并且为了验证目标分子整体结构设计的合理性,对比测试了目标分子和重要中间体对Cdc25B的抑制活性,结果表明,中间体的抑制活性均不佳,29个目标分子的抑制率达到92%以上,其中25个分子的抑制活性优于阳性参照物正钒酸钠(IC50=1.86±0.24μg/m L),有望成为Cdc25B抑制剂。与此同时,又利用目标分子和重要中间体对于PTP1B进行了抑制活性测试,结果发现,中间体的抑制活性同样均不佳,29个目标分子的抑制率达到82%以上,其中7个分子的抑制活性优于阳性参照物齐墩果酸(IC50=1.30±0.01μg/m L),也有望成为PTP1B抑制剂。三、为了进一步探究目标分子与Cdc25B和PTP1B间相互的作用模式,以更好地分析抑制活性产生的原因,选取具有代表性结构的分子STSE 1和STSE 28分别与Cdc25B和PTP1B进行了分子对接模拟。与Cdc25B分子对接结果显示:STSE 1分子中的羰基氧原子与热点残基Arg488和Arg492形成了氢键;STSE 28分子中的羰基氧原子和硒原子均与热点残基Arg492形成了氢键。与PTP1B分子对接模拟结果显示:STSE 1分子中的硒原子与活性位点Asp48形成了氢键,硒唑环还与Tyr46形成了π-H相互作用,1,2,4-三唑环与Lys120之间形成了π-阳离子相互作用,席夫碱上的苯环与Ala217形成了π-H相互作用;STSE 28分子中的硒原子与Asp181形成氢键,羰基氧原子与起主催化作用的Arg221形成了氢键,苯环上的羟基与Asp48形成了氢键。上述结果表明,目标分子结构中的不同活性组块,分别都与Cdc25B和PTP1B产生了较强烈的相互作用（氢键）,说明目标分子整体结构设计合理,实现了活性叠加,而且分子对接模拟理论结果与抑制活性实验测试结果相吻合,筛选出了Cdc25B和PTP1B潜在抑制剂,为抗癌和抗糖尿病药物先导物的研发提供了重要的参考,达到了预期研究目的。
关键词: 1,3-硒唑 ；1,2,4-三唑 ；1,2,4-三唑席夫碱 ；Cdc25B和PTP1B ；分子对接模拟
摘要： 癌症的预防与治疗已成为我国急需解决的公共健康问题。目前市场上的抗癌药物种类繁多,但传统的抗癌药物往往毒副作用明显、生物利用率低且有耐药性。肿瘤细胞中新靶点的发现以及靶向药物的应用,为设计开发新型抗肿瘤药物开拓了更广阔的领域。杂环化合物1,2,4-三唑和1,3,4-噻二唑被应用于多个领域,特别是在医药领域,已经引起了广泛关注。因此,以1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类稠环化合物为结构单元设计的抗癌药物,具有潜在的应用前景。硫氧还蛋白（thioredoxin,Trx）被发现在多种肿瘤细胞中高度表达,是抗癌药物设计的新靶点。目前国际上尚无以Trx为靶点的抗癌药物上市,因此,基于这种策略的分子构建对于发现新型抗肿瘤药物具有重要意义。二硫醚类化合物由于具有靶向抑制硫氧还蛋白的特性,也成为设计抗癌药物的研究重点。本文设计合成了23个未见文献报道的基于1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的二硫醚衍生物,并利用红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱对其结构进行了表征。在抗癌活性测试的实验中,采用了CCK-8法,以5-氟尿嘧啶（5-FU）以及1-甲基丙基-2-咪唑二硫醚（PX-12）为阳性对照药,测定了所有化合物对A549（肺癌细胞）、Hela（宫颈癌细胞）和SMMC-7721（肝癌细胞）的抗增殖活性以及对正常细胞L929（小鼠成纤维细胞）的细胞毒性。结果显示,对于A549细胞,化合物8b、8l、8n和8p显示了有效的抗增殖作用,IC50值分别为3.84、2.67、3.08和3.14μmol/L,且其活性优于阳性对照药PX-12和5-FU;对于Hela细胞,化合物8d、8l、8n、8s和8v显示了很好的增殖抑制效果,IC50值分别为2.23、2.84、3.34、3.41和3.42μmol/L,且其活性优于阳性对照药PX-12和5-FU;对于SMMC-7721细胞,化合物8a、8d、8g、8l和8w的IC50值分别为1.64、1.74、2.29、1.61和2.11μmol/L,表现了显著的抗增殖效果,且其活性优于对照药PX-12和5-FU;对于L929细胞,所有化合物均表现了低于5-FU的细胞毒性。综上所述,所合成的23个目标化合物对A549、Hela以及SMMC-7721均表现了有效的抗增殖活性,同时与阳性对照药5-FU相比,所有化合物对正常细胞L929表现了较低的细胞毒性。上述结果为研究其抗癌机制以及其它更广谱的生物活性奠定基础。
关键词: 二硫醚 ；抗癌活性 ；硫氧还蛋白系统
摘要： 人们对三唑类杀菌剂的研究时间较为久远,因三唑是一种重要的有机环状化合物,在自然界普遍存在,且种类繁多,在生物、医药、农药、材料及化工等领域有着广泛的应用。特别在农药领域,它具有抗菌、除草和杀虫等生理活性。近年来,人们对另一种杂环化合物——嘧啶类杀菌剂的研究也卓有成效,该类化合物之所以引起人们的关注是由于嘧啶衍生物扮演着构成核酸基本组成的重要角色。基于此,本论文将三唑和嘧啶两种杂环引入席夫碱结构设计中,合成了19种新型的1,2,4-三唑席夫碱化合物（FTP2-1、FTP2-2、FTP2-3、ATP2-1、ATP2-2、ATP2-3、ATP2-4、ATP2-5、ATP2-6、ATP2-7、A TP2-8;FTP3-1、FTP3-2、FTP3-3、ATP3-1、ATP3-2、ATP3-3、ATP3-4和ATP3-5）。并通过熔点测定、元素分析、红外光谱分析和核磁共振氢谱分析对其结构进行表征。采用菌丝生长速率法测试所合成的目标化合物的生物活性。选用的6种植物真菌分别为:葡萄黑豆病菌（Grape anthracnose）、小麦赤霉病菌（Wheat gibberellic）、苹果轮纹病菌（Botryosphaeria berengriana）、苹果干腐病菌（Botryo sphaeria ribis）、玉米粗缩病菌（Maize rough dwarf virus）和马铃薯干腐病菌（Fusarium sulphureum）。由计算所得抑菌率、EC50值和EC95值来分析抑菌效果,标准对照药物为氟康唑。结果表明:所有化合物对小麦赤霉菌的抑菌效果均优于标准药物氟康唑;虽然化合物对玉米粗缩病菌的抑菌效果较氟康唑差,但它们对治疗玉米粗缩病菌有很大的潜在功效,值得进一步研究;三唑环上5-甲基苯基的化合物抑菌效果较取代基为5-甲氧基苯基的化合物优;系列一大部分化合物的杀菌性能较系列二的强。化合物FTP2-1、FTP2-2、ATP2-1、ATP2-5、FTP3-2、ATP3-3和ATP3-5可作为进一步研究的新型杀菌剂。化合物的抑菌效果不同程度的受到不同取代基和取代位置的影响。从理论研究出发结合抑菌规律综合分析1,2,4-三唑席夫碱类化合物的性质。在Material Stedio（MS）的模块DMol3中对化合物进行结构优化、频率计算、Mulliken电荷和Fukui函数等研究。采用分子对接技术研究和分析目标化合物作为配体与受体蛋白禾谷镰刀菌的相互作用,初步评价化合物的药效性并预测具有抑菌潜能的化合物。
关键词: 三唑 ；嘧啶 ；席夫碱 ；抗真菌活性 ；理论研究
被引量
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摘要： 蛋白激酶（protein kinase）是细胞信号转导通路的关键因子,其异常调控在一些恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及心血管疾病的发病机制中起着重要作用,已成为21世纪最重要的药物靶点之一。然而由于激酶具有高度保守的结构,针对特定激酶靶标研发特异性小分子抑制剂是一项极具挑战的任务。本人在攻读博士期间,针对RIPK1、TRK和TNIK三种激酶开展了特异性小分子抑制剂的发现、生物活性和作用机制研究,具体内容介绍如下: 第一部分:RIPK1特异性小分子抑制剂的发现、抗炎活性和作用机制研究 RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与多种与细胞存活有关的信号通路的调控,是细胞程序性坏死（necroptosis）的关键调节因子。RIPK1介导的细胞程序性坏死在炎症、缺血再灌注损伤、神经系统疾病和癌症等疾病的发病和进展中发挥着重要作用,故而被认为是治疗程序性坏死相关疾病的一个有潜力的靶点。虽然目前已有RIPK1抑制剂报道,其中部分抑制剂对RIPK1具有较高抑制效果,但大都存在核心骨架类似、特异性不高、药代动力学性质不理想等问题,严重影响了后期的药物开发。因此,研发新型高活性、特异性并具有良好成药性的RIPK1小分子抑制剂对程序性坏死相关疾病的治疗具有重要意义。 在本研究中,我们首先构建了基于深度学习的分子生成模型,并将其用于靶向RIPK1的虚拟筛选库的分子生成;进一步,通过多层次虚拟筛选与化学合成,得到了具有全新骨架的靶向RIPK1的苗头化合物,并通过激酶活性、细胞活性和细胞毒性筛选,得到了靶向RIPK1的先导化合物5-（2-异丁酰氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基）-1-甲基-N-（1-苯乙基）-1H-吲哚-3-甲酰胺（RI-962）。RI-962对RIPK1激酶的抑制活性IC50值为35.0 n M,同时显示了极高的激酶选择性。细胞水平上,RI-962可以剂量依赖地保护HT29、L929、J774A.1和U937细胞免受程序性坏死,EC50分别为10.0 n M、4.2 n M、11.4 n M和17.8 n M。我们进一步对其作用机制进行了探索,CRISPR/Cas9和Western Blot实验表明,RI-962通过抑制RIPK1的激酶活性来阻断程序性坏死通路信号传导,从而保护细胞免于程序性坏死。体内实验结果表明RI-962对TNFα诱导的小鼠全身炎症反应综合征（SIRS）模型和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的炎症性肠病（IBD）模型均有保护作用,显示出了良好的抗炎效果。但RI-962的活性还有进一步提升的空间,另外,该化合物的药代动力学性质还不理想,例如口服生物利用度还较低（F=8.8%）。 为进一步提升RI-962的活性,我们解析了RI-962与人RIPK1激酶结构域的复合物晶体结构,并基于此对RI-962进行改构优化,得到了一系列靶向RIPK1的RI-962衍生物,并从中挑选出活性较高和口服生物利用度较好（F=35.0%）的候选药物（S）-N-(7-(3-(2-（4-氟苯基）吡咯-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙甲酰胺（1326）进行深入研究。1326具有良好的RIPK1激酶抑制活性和细胞抗程序性坏死活性(RIPK1,IC50=33.0 n M;HT29,EC50=20.6 p M)。激酶选择性研究表明,化合物1326具有较好的RIPK1选择性,除对MLK1-4有轻微脱靶效应外,对其他测试的402种激酶没有显著的抑制活性。SIRS模型和胶原诱导的关节炎（CIA）模型结果显示,1326体内抗炎症效果显著,能剂量依赖性缓解小鼠全身炎症或局部炎症的发展进程,改善模型小鼠的器官损伤症状。此外,初步成药性评价显示,1326具有较高的口服药物暴露量和生物利用度,同时具有良好的安全性,药物安全窗口大。综上所述,化合物1326是一个新型高效高特异性且具有良好成药性的RIPK1抑制剂,具有进一步开发成为临床候选药物的潜力和价值。 第二部分:TRK特异性小分子抑制剂的发现、抗肿瘤活性和作用机制研究 TRK（原肌球蛋白受体激酶）属于受体酪氨酸激酶家族,由TRKA、TRKB和TRKC三个成员组成,并分别由神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）1、2和3基因编码。TRK的失调与多种癌症的发生发展密切相关,因此TRK被认为是多种癌症的有吸引力的治疗靶点。NTRK融合引起的TRK受体激活被认为是最常见的致癌因素,由于TRK蛋白经跨膜融合后,经常会缺乏细胞外结构域,所以基于单克隆抗体的靶向治疗难以见效。因此,使用TRK激酶小分子抑制剂是治疗具有NTRK融合基因的癌症主要方法。目前已有两种第一代TRK抑制剂（larotrectinib和entrectinib）被批准上市,但患者用药一段时间后会产生获得性耐药,这严重限制它们在临床上的应用。目前已有多家公司布局开发第二代TRK抑制剂来克服一代抑制剂治疗产生的获得性耐药,但结构相对单一,大多为大环类化合物。另外据报道,进入临床研究的第二代抑制剂LOXO-195和TPX-0005也产生了耐药。因此,发现具有新骨架、高活性、高选择性和可克服多重耐药的新一代TRK抑制剂是一项重要且有价值的工作。 在本研究中,我们建立了Ba F3-TEL-TRKA和Ba F3-TEL-TRKCG623R(TRKCG623R是第一代TRK抑制剂临床使用中主要的获得性耐药突变之一)两种细胞筛选模型,筛选了我们内部的激酶抑制剂化合物库（约200种化合物）,发现一个苗头化合物1-(4-氯-3-（三氟甲基）苯基)-3-(4-(（6,6-二甲基-7-羰基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基）-氨基)苯基)脲（Cpd-1）,该化合物对这两种细胞均有抑制活性,IC50值分别为1.126μM和1.352μM。激酶测试结果显示Cpd-1能够有效抑制TRKA/B/C,IC50值分别为0.211μM、0.381μM和0.516μM。接下来我们通过分子对接和化学合成对Cpd-1进行了结构优化和构效关系（SAR）研究,以提高对野生型TRK及其耐药突变体的抑制活性。最终得到了一系列Cpd-1衍生物,其中活性最高的是1-(3-（叔-丁基）-1-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(（6,6-二甲基-7-羰基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基）氨基)-3-甲苯基)脲（11g）,我们进一步对该化合物进行了体内外的抗肿瘤活性研究。 化合物11g对TRKA/B/C以及各种耐药突变体表现出高抑制活性并显示出良好的激酶选择性。在细胞中11g表现出优异的体外抗肿瘤活性。机制研究表明11g可以抑制TRK及其下游信号分子ERK、AKT和PLCγ1的磷酸化,同时可剂量依赖的将细胞阻断于G0-G1期,并诱导细胞发生凋亡。在体内研究中,化合物11g在Ba F3-TEL-TRKA和Ba F3-TEL-TRKCG623R同种异体移植小鼠模型中表现出良好的抗肿瘤活性,并可降低肿瘤组织中p-TRK、p-ERK和p-AKT的水平,且没有表现出明显的毒性。总之,化合物11g是一个新型可克服耐药的靶向TRK的先导化合物,值得进一步研究。 第三部分:TNIK特异性小分子抑制剂的发现、抗结直肠癌活性和作用机制研究 TNIK（Traf2和Nck相互作用激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,是Wnt/β-catenin通路中的下游信号蛋白,也是TCF4和β-连环蛋白转录复合物的重要调节成分,与多种癌症的发生发展密切相关,故而被认为是治疗Wnt通路相关癌症（如结直肠癌）的一个有潜力的靶点。到目前为止,虽然已有多个TNIK抑制剂报道,但大多存在特异性不高、药代性质差、抗肿瘤效果不理想等问题,严重影响了后期的药物开发。因此,研发新型高活性、特异性并具有良好抗肿瘤效果的TNIK小分子抑制剂对结直肠癌的治疗具有重要意义。 本研究中,我们基于计算机辅助药物设计,利用TNIK的晶体结构（PDB:5AX9）设计对接模型对本课题组的内部化学库（包含大约30000种化合物）进行了虚拟筛选,并经化学合成获得了30种化合物,随后在10μM的固定浓度下进行TNIK激酶抑制活性测定,发现了苗头化合物2-甲氧基-N-（3-甲氧苯基）-4-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺（1）。化合物1对TNIK表现出中等活性,IC50值为1.337μM。我们进一步通过分子对接和化学合成对其进行改构优化,最终获得高活性的TNIK小分子抑制剂苯并氧氮杂?酮类衍生物（21k）,并对其进行了深入的生物活性和作用机制研究。 21k在体外激酶抑制活性测试中,对TNIK激酶的IC50值为0.026μM,且显示出良好的激酶选择性,并在结直肠癌细胞系HCT116和DLD-1及其他测试细胞系的增殖活性测定中显示出较好的细胞选择性。化合物21k还以浓度依赖的方式抑制结直肠癌细胞系HCT116和DLD-1的克隆形成与迁移。此外,化合物21k在HCT116异种移植小鼠模型中显示出较好的抗肿瘤效果,且在小鼠上展示出良好的药代动力学特性。总之,我们发现了一个具有新骨架、高选择性和良好药代动力学特性的TNIK抑制剂21k,为结肠癌的靶向治疗提供有效的先导化合物。 综上所述,本人在攻读博士期间开展了靶向RIPK1、TRK及TNIK三种激酶的特异性小分子抑制剂的发现、生物活性及作用机制研究,主要取得了以下成果:（1）获得了一个新型高效高特异性且具有良好成药性的RIPK1抑制剂1326,该化合物在体内外显示出了优秀的抗程序性坏死活性,并在动物模型上具有显著的抗炎效果;（2）获得了一个新型高活性的可克服耐药的TRK抑制剂11g,体内外均具有较好的抗肿瘤活性;（3）获得了一个具有新骨架、高选择性和良好药代动力学特性的TNIK抑制剂21k,体内外均具有较好的抗结直肠癌活性。总之,本研究为靶向RIPK1、TRK及TNIK的抗炎、抗肿瘤的创新药物研发奠定了良好基础。
关键词: 激酶抑制剂 ；RIPK1 ；TRK ；TNIK ；生物活性 ；作用机制 ；成药性
摘要： 近十几年,有机合成方法学迅猛发展,许多条件温和、原子经济性好、原料简单易得、底物适用性广、合成产率高的有机化学反应被开发出来,例如Ugi反应、Click反应和钯催化反应等,为探索新型结构的化合物打下基础。本文应用有机合成方法学,合成了一些新型三唑等杂环化合物,并对其进行了初期的活性评价。本文按研究方式分为两大部分,第一部分利用适当的有机合成策略,合成未见报道的含氮杂环类化合物,并初步评价其生物活性,为后续寻找高活性化合物打下基础,例如利用a za-wittig反应合成喹唑啉酮并嘧啶酮类化合物(第二章)；分子内Ugi反应合成二氮杂卓并吡咯类化合物(第三章)；Ugi-4CC与炔键和叠氮基环加成反应的串联合成二氮杂卓并三唑类化合物(第四章)；磷酸催化Ugi-3CC反应合成异吲哚类化合物(第五章)。第二部分通过分析已有农药分子结构,在其基础上设计新的结构,并利用较新的有机合成反应合成出来后,对其生物活性进行一系列测试,如设计并合成含有1,2,3-三氮唑和1,2,4-三氮唑的醇类衍生物,其杀菌活性与商品化的三唑酮相当(第六章);设计并合成含有1,2,3-三氮唑和炔键的醇类衍生物,其杀菌活性超过了商品化的烯唑醇(第七章)。具体内容如下：1.对近几年aza-Wittig反应、Baylis-Hillman反应、Ugi反应的研究进展和三唑类杀菌剂做了综述。2.利用Baylis-Hillman反应和aza-Wittig反应合成多功能团的中间体5,再通过连续的aza-Wittig/亲核加成/分子内环化／异构化反应,合成了15种未见报道过的1H-嘧啶[2,1-b]喹唑啉-2,6-二酮类化合物10,并对其进行了结构表征和活性评价,为今后研究此类多环化合物提供了可能。3.利用Baylis-Hillman反应合成出同时含有醛基和羧基的中间体13,通过其分子内的Ugi-3CC反应,一步合成了13种未见报道过的2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a]-1,4-二氮杂卓类化合物14,并对其进行了结构表征和活性评价,为今后研究此类双环化合物提供了可能。4.利用第一章的中间体3水解,得到同时含有羧基和叠氮基的中间体15,与1-炔丙胺、醛和异腈发生连续的Ugi/炔键-叠氮基环加成反应,生成未见报道的19种目标产物4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]-1,4-二氮杂卓类化合物17。并对其进行了结构表征和活性评价,为今后研究此类双环化合物提供了可能。5.研究了2-醛基苯甲酸甲酯18的酸催化Ugi反应,在磷酸的催化下,18与胺和异腈发生三组分Ugi反应并直接关环,一步合成了异吲哚酮类化合物22。并对其进行了结构表征和活性评价,为今后研究此类杂环化合物提供了可能。6.通过click反应一锅两步合成了含有1,2,3-三氮唑和1,2,4-三氮唑的醇类衍生物25,并对其进行了结构表征和活性评价,结果显示该类化合物的杀菌活性较好,部分化合物超过了商品化的三唑酮,如化合物25o(R1=t-Bu,R2=2-Br)。这些化合物结构新颖,未见报导,可作为农药先导化合物进一步研究。7.利用上章的中间体23,通过Sonogashira反应一锅两步合成了三唑戊炔醇类衍生物27,并对其进行了结构表征和活性评价,结果显示该类化合物的杀菌活性非常好,部分化合物甚至超过了商品化的杀菌剂烯唑醇,如化合物27e(R1=t-Bu,R2=2-C1)和27g(R1=t-Bu,R2=2-Br),在50μg/mL浓度下,对柑橘绿霉菌(Penicilium digitatum)、小麦赤霉病(Fusarium graminearum)、稻瘟病(Magnaporthe gris ea)和棉花枯萎病(Fusarium oxysporum)这四种菌的抑制活性都达到了100%; 在1μg/mL浓度下,对柑橘绿霉菌(Penicilium digitatum)抑制活性达到了90%和100%。这些化合物结构新颖,未见报导,均可作为农药先导化合物,具有广阔的应用前景。
关键词: aza-Wittig反应 ；Baylis-Hillman反应 ；Ugi反应 ；1,2,4-三氮唑 ；1,2,3-三氮唑
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