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摘要： 以5-三苯甲基-5,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮为起始原料,依次经酯化、脱保护和亲核取代反应合成了17个新型的N-(2-氧代-2-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶酯(1a～1q);并以2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮合成了新的普拉格雷衍生物(6),其结构均经~1H NMR和MS(ESI)表征。并通过"ADP对大鼠血小板聚集的影响"的药效学模型初步评价了其抗血小板聚集活性。结果表明:1f,1p,1q和6对血小板聚集有一定的抑制作用,其中6在低剂量(3 mg·kg^(-1))下的活性优于阳性对照药氯吡格雷。
关键词: 噻吩并吡啶 ；P2Y ；12受体拮抗剂 ；药物合成 ；抗血小板聚集
摘要： 运用拼合设计原理,将噻吩并四氢吡啶盐酸盐和川芎嗪溴发生亲核取代反应,生成一种新型噻吩并四氢吡啶衍生物,其结构经IR、NMR、ESI-MS确证。采用Bron比浊法测定了目标化合物对二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate,ADP)及花生四稀酸(Arachidonic acid,AA)诱导的血小板聚集的抑制活性。初步药理结果显示,目标化合物对ADP和AA诱导的血小板聚集具有一定的抑制活性。
关键词: 噻吩并四氢吡啶 ；川芎嗪 ；合成 ；结构表征 ；抗血小板聚集
摘要： 采用前药设计原理,以普拉格雷代谢物为先导化合物,设计并合成了一系列2-羟基四氢噻吩并吡啶烷氧羰基酯类衍生物(1～8),结构均经IR、1H NMR、13C NMR、MS和HRMS确证。对目标化合物进行了抗血小板聚集的药理活性评价,活性测试结果显示除化合物5外,其余大部分化合物都显示出较好的抗血小板聚集活性,部分化合物显示了与普拉格雷相当的抗血小板聚集活性。
关键词: 普拉格雷 ；结构修饰 ；2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物 ；合成 ；抗血小板聚集
被引量
4
摘要： 运用生物电子等排及药物代谢原理,设计并合成了8个新型的含哌嗪的噻吩并四氢吡啶类衍生物(4a～4h),产率85.5%～91.3%,其结构经1H NMR和HR-MS表征。大鼠体内血小板聚集模型评价测试结果表明,4a～4h均有一定抗血小板聚集活性,其中4c和4e的活性明显优于阳性对照药噻氯匹定,抑制率分别为75.9%和67.4%。
关键词: 噻吩并四氢吡啶 ；哌嗪 ；合成 ；抗血小板聚集活性
被引量
9
摘要： 以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶为起始原料,设计并合成了一系列新型的含哌嗪结构的噻吩并吡啶类化合物(3a～3p),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-HR-MS表征。大鼠体内抗血小板聚集活性研究表明,3a～3p均具有一定的抗血小板聚集作用,其中3a,3c,3i和3j的抑制率分别为66.8%,69.5%,70.4%和65.2%。
关键词: 噻吩并吡啶 ；哌嗪 ；合成 ；抗血小板聚集活性
被引量
2
摘要： 噻吩并[3,2-c]四氢吡啶和噻吩并[2,3-c]四氢吡啶分别与取代苄溴(2a^2g)经取代反应后,用2 mol·L-1氯化氢乙醚溶液成盐合成了噻吩并四氢吡啶衍生物(3b^3e,3g和5a^5g);噻吩并[3,2-c]四氢吡啶酮与取代苄溴经取代反应,再与乙酸酐缩合,最后经2 mol·L-1氯化氢乙醚溶液成盐合成了噻吩并四氢吡啶衍生物(7d,7e,7g^7i)。3,5和7均为新化合物,其结构经1H NMR和ESI-MS表征。大鼠体内抗血小板聚集活性研究结果表明:3,5和7均有一定的抗血小板聚集活性,其中7d,7h和7i的抑制率分别为66.2%,86.8%和88.3%,活性优于阳性对照药噻氯匹啶。
关键词: 噻吩并四氢吡啶衍生物 ；合成 ；抗血小板聚集活性 ；血栓
被引量
2
摘要： 目的设计合成一系列新型的含取代哌嗪及哌啶的噻吩并吡啶类衍生物,并对其体内抗血小板聚集活性进行了初步评价。方法从噻吩并吡啶(1)出发,与氯乙酰氯连接得到关键中间体(2),再与一系列取代哌嗪及哌啶连接得到目标化合物(3-19)。结果得到17个新化合物,所有化合物结构都经过1HNMR及质谱确证。这些化合物都进行了大鼠体内抑制血小板聚集活性测试。其中化合物10-14具有较高活性。结论该类噻吩并吡啶衍生物有可能成为新型结构的具有抗血小板聚集活性的先导化合物,值得进一步研究。
关键词: 噻吩并吡啶 ；抗血小板聚集活性 ；P2Y12受体
被引量
8
【专利/发明】 • CN202311752500.6 •
+6位作者
•
申请日：2023-12-19,
公开日：2024-04-26
申请人： 仁合益康集团有限公司
公开（公告）号： CN117924313A
摘要： 本发明提供一种四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和应用，其结构如式(Ⅰ)所示。本发明以2‑氧代氯吡格雷和2‑氧代普拉格雷的经典结构为基础，设计合成了一系列新型四氢噻吩并吡啶衍生物，其具有稳定的化学性质，具有较优的抗血小板聚集活性，在减少用药剂量的同时，有效延缓了活性代谢产物的释放速度，提高了化合物的安全性，在一定程度上平衡了有效性和安全性，减少了出血风险，无氯吡格雷抵抗现象，同时，还改善了其成药性，是一种新颖安全的抗血小板聚集药物，具有很高的药用研究价值，在制备抗血小板聚集药物中具有广阔的应用前景。
摘要： 血栓形成或栓塞可导致组织缺血和坏死，是引发冠心病、肺血栓和脑梗死等血栓栓塞性疾病的主要因素。血栓栓塞性疾病致死和致残率高，且发病和死亡趋于年轻化，严重威胁人们的生命健康，因此研究和开发预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物具有十分重要的意义。 噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂，作为目前临床广泛应用的抗血小板药，其抑制血小板聚集作用主要是通过不可逆与 P2Y12受体结合从而阻断 ADP 介导的下游活动来实现的。代表性药物氯吡格雷和普拉格雷相比于阿司匹林具有药效强、口服吸收快、作用较持久、耐受性好等优势，是预防和治疗血栓的一线药物。临床上主要用于预防和治疗缺血性中风、脑梗塞、心肌梗塞、不稳定型心绞痛等动静脉血栓以及预防经皮冠脉内支架植入术后支架内血栓形成等。本文首先对盐酸普拉格雷的合成工艺进行了探索，确定了条件温和和成本较低的反应路线，并对每步反应的工艺条件进行了考察和优化，最终得到了新的合成工艺。与原有工艺相比，普拉格雷的成本由每公斤 27242.42 元降低为7177.28元;试剂更加环保、温和;普拉格雷的总收率由24.14%提高到77.83%;盐酸普拉格雷的总收率为75.05%;简化了后处理操作，有利于工业化。 近几年关于氯吡格雷和普拉格雷副作用的病例报道越来越多，氯吡格雷存在血栓性血小板减少性紫癜、骨髓再生不良等副作用，且最严重的是存在“氯吡格雷抵抗”现象;普拉格雷虽然个体差异小，却因太强的抗血栓活性而存在严重的出血倾向。因此疗效更好、更安全、更稳定的新型噻吩并吡啶类P2Y12受体药物亟待开发。本文通过对已上市以及文献报道的化合物进行分析研究，以氯吡格雷和普拉格雷为先导化合物，利用局部修饰和生物电子等排原理，设计并合成了19个噻吩并吡啶类化合物，其中18个为新化合物，其结构均经 1H-NMR和MS进行表征。以“ADP对大鼠血小板聚集的影响”为药效学模型的初步药理筛选表明，部分化合物有一定的抗血小板聚集活性，其中化合物A18在低剂量(3 mg/Kg)的活性优于阳性对照药氯吡格雷，值得进一步的研究和开发。
关键词: P2Y12受体拮抗剂 ；噻吩并吡啶 ；盐酸普拉格雷 ；抗血小板聚集
摘要： 血管栓塞性疾病是世界上发病率和致死率较高的疾病之一,血小板活化、聚集引起的动脉血栓是这类疾病高发的一个重要病因,故血小板的功能对血栓性疾病的发生至关重要。目前临床主要采用氯吡格雷联用阿司匹林的方案,用于防治急性冠脉综合征、脑梗、脑卒中等心脑血管疾病。然而,随着临床应用的增多,该用药模式的弊端逐渐暴露出来,如氯吡格雷的生物利用度低、存在“氯吡格雷抵抗现象”等。21世纪初,研发的新一代药物——普拉格雷具有较强的抗血小板聚集活性,但却伴随着较大的出血风险。因此研制新型的药效强、副作用小的抗血小板药物已成为当下医药研究人员的首要任务。本课题基于噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂的抗血小板作用及临床应用现状,参照氯吡格雷、普拉格雷的药物结构,并通过选择性氘代技术和基团引入技术,研发出多种新型噻吩并吡啶类药物。前期药代动力学研究结果显示,氘代氯吡格雷衍生物的活性产物暴露量大,并且可避免CYP2C19代谢途径,克服氯吡格雷抵抗问题,表明该药物具有显著的药动学优势,本文将对其药效学活性进行深入研究。目的:本课题根据氘代氯吡格雷衍生物的药代动力学检测结果,对药物的抗血小板活性及其安全性进行研究,以期解决传统抗血小板药物生物利用度低、出血风险高等弊端,为将其开发成临床应用的新型抗血小板药物提供实验依据。方法:抗血小板活性评价:1.将Wistar大鼠随机分成5组,每组8只大鼠,分组包括溶媒组（0.5%CMC-Na）、氘代氯吡格雷衍生物的低剂量组（0.5mg/kg）、中剂量组（1.0mg/kg）、高剂量组（2.0mg/kg）、以及氯吡格雷组（10.0mg/kg）。通过光学比浊法测定加入ADP后1、3、5min内血小板的聚集率和最大聚集率,评估氘代氯吡格雷衍生物的抗血小板聚集作用。2.将雌雄各半的KM小鼠随机分成5组,每组10只小鼠,分组包括溶媒组（0.5%CMC-Na）、氘代氯吡格雷衍生物的低剂量组（0.75mg/kg）、中剂量组（1.50mg/kg）、高剂量组（3.00mg/kg）、以及氯吡格雷组（15.00mg/kg）。（1）通过毛细玻管法测定氘代氯吡格雷衍生物的抗凝活性;（2）采用断尾法测定出血时间,评估该药物的出血风险;（3）小鼠腹腔注射角叉菜胶,制备体内血栓模型,评估该药物对血栓形成的抑制作用;（4）通过酶联免疫吸附法测定小鼠血清中5-HT、P-选择素和cAMP的含量,评价该药物对血小板释放功能的影响,并初步探索该药物抗血小板活性的作用机制。初步安全性评价:将雌雄各半的KM小鼠随机分成3组,每组10只小鼠,分组包括空白组、溶媒组（0.5%CMC-Na）、氘代氯吡格雷衍生物组（300mg/kg）。通过急性系统毒性试验检测小鼠血清中LDH、ALB、ALT、AST、BUN、CRE、TG、T-CHO血液生化指标含量,利用HE染色对小鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃组织进行病理切片观察,对该药物的安全性进行初步评价。结果:（1）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物的中、高剂量组血小板的最大聚集率显著降低（P≤0.001）;与氯吡格雷组相比,受试药物高剂量组的最大聚集率无显著性差异。聚集实验1min、3min、5min,氘代氯吡格雷衍生物各剂量组的血小板聚集率呈剂量依赖性降低趋势。（2）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物的低、中、高剂量组的凝血时间均显著延长（P≤0.05、P≤0.01、P≤0.001）,并呈剂量依赖性;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物各剂量组的凝血时间均没有显著性差异。（3）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物三个剂量组的出血时间均明显延长（P≤0.001）;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物低、中剂量组的出血时间明显缩短（P≤0.01、P≤0.05）。（4）制备小鼠体内血栓模型24h后,与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物中、高剂量组的小鼠尾部血栓长度显著缩短（P≤0.05）;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物各剂量组的血栓长度均没有显著性差异;制备模型48h后的血栓长度与24h的相比没有显著性变化。（5）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物所有剂量组的5-HT含量均明显降低（P≤0.05、P≤0.05、P≤0.01）,受试药物中、高剂量组的P-选择素含量明显降低（P≤0.05、P≤0.01）,该药物中、高剂量组的cAMP含量明显升高（P≤0.05）;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物所有剂量组的5-HT含量和cAMP含量均无显著性差异,该药物中、高剂量组的P-选择素含量也无显著性变化。（6）急性系统毒性试验结果显示,空白组,溶媒组及氘代氯吡格雷衍生物组血清中LDH、ALB、ALT、AST、BUN、CRE、TG、T-CHO含量均无显著性差异;HE染色结果表明:各组动物的心、肝、脾、肺、肾、胃组织均没有明显的病理变化。结论:氘代氯吡格雷衍生物表现出较强的抗血小板活性和抑制血栓形成作用,发挥抗凝作用的同时,无增加出血风险的倾向,其作用机制可能与血清中5-HT、P-选择素释放减少和cAMP含量增加有关,并且该药物对心、肝、肾等主要器官没有明显影响,具有良好的应用前景。
关键词: 血栓性疾病 ；氘代氯吡格雷衍生物 ；血小板功能 ；P2Y12受体
被引量
2
【专利/发明】 • CN202311752500.6 •
+6位作者
•
申请日：2023-12-19,
公开日：2025-11-21
申请人： 仁合益康集团有限公司
公开（公告）号： CN117924313B
摘要： 本发明提供一种四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和应用，其结构如式(Ⅰ)所示。本发明以2‑氧代氯吡格雷和2‑氧代普拉格雷的经典结构为基础，设计合成了一系列新型四氢噻吩并吡啶衍生物，其具有稳定的化学性质，具有较优的抗血小板聚集活性，在减少用药剂量的同时，有效延缓了活性代谢产物的释放速度，提高了化合物的安全性，在一定程度上平衡了有效性和安全性，减少了出血风险，无氯吡格雷抵抗现象，同时，还改善了其成药性，是一种新颖安全的抗血小板聚集药物，具有很高的药用研究价值，在制备抗血小板聚集药物中具有广阔的应用前景。
摘要： 随着人口老龄化的加剧和人民生活水平的不断提高，心脑血管疾病的发病率和死亡率处于持续上升阶段。血栓的形成是心血管疾病的主要并发症和致死原因。故寻找更加安全有效的抗血栓药物仍具有重要意义。 目的：研究表明，血小板在血栓形成过程中起关键作用。临床广泛使用的抗血小板药物是噻吩并吡啶类药物。主要通过与ADP受体P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集。目前已经开发的三代噻吩并吡啶类药物,如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷均有明显的不足。噻氯吡啶起效慢，有严重的骨髓抑制等不良反应;氯吡格雷有胃肠道反应，并存在氯吡格雷抵抗现象;而第三代药物普拉格雷安全性存在不确定性因素，临床试验发现其有增加出血的风险。我们希望通过研究寻找安全性、耐受性更好的新型抗血栓药物。 方法：在查阅大量噻吩并吡啶类抗血栓药物研究文献基础上，本文对近年来抗血栓药物的研究进展作了全面的综述。对噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷结构及代谢特点进行了分析，设计并合成了5个系列共16个未见报道的噻吩并吡啶类衍生物：1，包括依据拼合原理，将氯吡格雷及普拉格雷分子与同样具有抗血小板活性的川芎嗪、莽草酸、呋咱氮氧化物偶联;2，将氯吡格雷及普拉格雷分子中的甲酯变为酰胺类;3，将氯吡格雷及普拉格雷分子中插入哌嗪;4，将氯吡格雷分子中的酯基倒置;5，将噻吩并吡啶环与联苯类结合。在此基础上，对这16个化合物进行了抗血栓活性研究。通过大鼠灌胃给药4h后断尾出血时间的测定评价化合物抗凝血活性。按照BORN比浊法测定大鼠灌胃给药4h后血小板最大聚集率，评价化合物抗血小板聚集活性。 结果：成功合成16个化合物并通过1H-NMR或质谱证实。大鼠断尾出血时间实验显示相对于阴性对照组，这16个化合物均显示出一定的抗血栓活性，A系列效果最好。抗血小板聚集率实验显示，除D1外的15个化合物均显示出一定的抑制血小板聚集活性，其中A1显示出比氯吡格雷与普拉格雷更好的抗血小板聚集活性。综合来看，A1化合物显示了较好的抗凝血活性和抗血小板聚集活性，有可能成为新一代抗血栓药物。 结论：本文合成了16个新型噻吩并吡啶类衍生物，通过大鼠剪尾出血时间和血小板聚集率实验筛选出一个具有较好抗血栓活性的药物。为寻找安全性和耐受性更好的抗血栓药物奠定了基础。
关键词: 血栓 ；噻吩并吡啶类衍生物 ；药物合成 ；药理活性
摘要： 心脑血管疾病是威胁中老年人的常见病，其中血栓性疾病是发病率、致残率和死亡率最高的疾病。噻吩并吡啶类ADP P2Y12受体拮抗剂(主要包括氯吡格雷、普拉格雷)作为一类研发成功的抗血栓药物，具有口服性好、毒性低、稳定性较好的优点。但这些药物一方面被国外的技术垄断，价格昂贵;另一方面存在很多不足：如使用氯吡格雷的患者有三分之一无效，普拉格雷存在严重的出血风险等。
本研究目的在于设计、合成并筛选出新型的活性更高、安全性更好的噻吩并吡啶类化合物。实验通过对已上市的及文献报道的噻吩并吡啶类化合物的分析研究，采用“Me-Too”药物研究思路，利用拼合原理、前药原理、生物电子等排原理等，保留四氢噻吩并吡啶药效基团，设计合成A、B、C三类共17个新型化合物，其结构均经1H NMR和HRMS确证。A、B类化合物以噻吩并吡啶盐酸盐为原料，经过N-酰基化、N-烃基化反应制得，不同的是B类化合物的N-酰基化反应在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，反应结束后倒入冷水中即可析出产物，纯度大于85％，操作简单，节约能源，污染小。C类化合物以噻吩并吡啶酮盐酸盐为原料，经N-酰基化，氮气保护下N-烃基化、乙酰化反应而制得。乙酰化得到的粗产物经甲醇(或乙醇)重结晶提纯，HPLC达98％，省去了硅胶柱层析分离，工序简单，能够快速获得目标产物。大鼠体内抗血小板聚集活性测试结果显示：所有化合物均有一定抑制血小板聚集活性，其中A3、A5、C4的抑制效率优于阳性对照药噻氯匹定;化合物A1-A6的抗颈动脉血栓形成实验结果显示：化合物A1-A6均能不同程度的延缓血栓形成时间，A1、A4、A5延长血栓形成的时间百分率分别为50％、50.8％和49.6％，显现出一定的优势;与氯吡格雷相比，A1、A3、C4起效时间快;A1、A3、A4、A5、C4的毒性低;稳定性好。
关键词: 抗血栓药物 ；氯吡格雷 ；药物合成 ；制药化学
摘要： 心脑血管疾病是一类由于心脏或血管病变导致的循环系统功能紊乱的疾病的统称,是世界范围内尤其是亚洲地区的首要死亡原因,对人类的生命健康构成了严重威胁。在中国,每年死于心脑血管疾病约有300万人,为死亡人口总数的41%左右。因此对心脑血管疾病的预防和治疗是药物研发领域的迫切任务。
由于心脑血管系统的复杂性,其致病因素颇为繁杂,而血栓形成在心脑血管疾病的发病机制中起到关键作用；与血栓栓塞密切相关的血小板聚集和氧化应激也是心脑血管疾病发病的两种始动因素。迄今为止,临床上用于预防和治疗血栓的抗凝血剂主要有两种类型：肝素类及维生素K拮抗剂,然而这些药物存在给药不方便、起效慢、治疗窗窄、复杂的药物相互作用等诸多局限性。因此,研究和开发高效低毒、高选择性的新型抗凝血药物就成为心脑血管药物研发的热点。
本论文的研究内容分为两大部分：第一部分为新型凝血因子Xa (FXa)抑制剂的设计、合成与抗凝血及FXa抑制活性的研究；第二部分为新型川芎酸酚酯类衍生物的设计、合成与抗血小板聚集及抗内皮细胞氧化损伤生物活性评价。
1.新型FXa抑制剂的设计、合成与抗凝血活性和FXa抑制活性的研究
FXa位于人体内、外两条凝血途径的交汇点,抑制FXa能够同时切断两条凝血途径,因此FXa已经成为抗凝血药物研发的一个有吸引力的靶点。目前已经有三种FXa抑制剂：利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)在美国、欧洲和日本上市。以利伐沙班为活性先导化合物,通过分析“利伐沙班-FXa复合体”的晶体结构,发现FXa中存在S1、S4两个结合口袋,两口袋之间存在一定的夹角；利伐沙班分子也可分为三部分：P1区、P4区和两者之间的linker。FXa的S1口袋为较小的疏水口袋,容纳利伐沙班的P1区5-氯噻吩；S4口袋为大的疏水口袋,与利伐沙班的P4区苯环形成π-π堆积作用；两口袋之间的Gly219与利伐沙班的linker形成两个氢键。根据先导化合物与FXa的结合模式,对先导化合物的P4区、linker进行结构改造,通过变换linker的角度和P4区的体积、疏水性等,设计了双酰基哌嗪类FXa抑制剂和氨基苄胺类FXa抑制剂,以期得到活性改善的新型FXa抑制剂。为验证设计思想的合理性,用计算机辅助药物设计软件对所设计的化合物进行了对接分析和虚拟筛选,分析结果表明目标分子的结构修饰具有理论上的合理性。
对设计的化合物进行了定向合成,通过成环反应、重氮化反应、酰化反应等实验步骤,共合成了两个系列40个FXa抑制剂。所合成的双酰基哌嗪类FXa抑制剂和氨基苄胺类FXa抑制剂的结构经光谱确证。
对所合成的FXa抑制剂进行了抗凝血试验。以利伐沙班作为对照药,用STAGO凝血酶原时间试剂盒,与凝血酶原时间测定仪中测定化合物对贫血小板血浆的凝血酶原时间的影响,以“致凝血时间加倍浓度”(PTCT2, clotting time doubling concentration for prothrombin time)评价化合物抗凝血活性。其中部分化合物表现出良好的抗凝血活性,化合物H10, H13, H14, H17, PTCT2值分别为1.3,3.1,2.7,1.0μM,其中化合物H17抗凝血活性优于先导化合物利伐沙班(PTCT2=1.3μM)。
与此同时,对化合物的FXa抑制活性进行了测定。FXa可以催化发色底物S-2222生成对硝基苯胺,在405nm下有紫外吸收峰。以利伐沙班作为对照药,通过酶标仪测定FXa抑制剂对405nm下吸光度的影响,得到化合物对FXa的抑制活性IC50值。活性结果显示部分化合物显示出良好活性。其中化合物H17对FXa的抑制活性(IC50=1.9μM)略高于阳性对照药利伐沙班(IC50=3.3μM)。
总之,通过合理药物设计和虚拟筛选设计了两个系列的FXa抑制剂,并通过定向合成得到40个化合物,通过活性测定发现了活性先导化合物,为进一步研究开发奠定了基础。
2.新型川芎酸酚酯类衍生物的设计、合成与抗血小板和抗内皮细胞氧化损伤生物活性评价
川芎嗪是川芎的主要活性物质之一。药理学研究证明,川芎嗪表现出多种心脑血管药理活性,如清除自由基、抗血小板聚集与血栓形成、保护内皮细胞等。然而,川芎嗪药理活性不强、体内代谢快、生物利用度低,因此对其进行结构改造,改善其药效学和药代动力学性质,以研发高效抗心脑血管疾病药物有重要的意义。本课题组对川芎嗪进行了长期、大量的结构改造工作,对川芎嗪衍生物的结构改造和构效关系有深入的认识。
川芎嗪的代谢产物3,5,6三甲基吡嗪甲酸的药理活性研究表明其具有抗凝血活性和降低血浆低密度脂蛋白水平等作用。川芎所含的另一种活性成分肉桂酸类化合物具有较好的抗氧化、清除自由基的作用。肉桂酸衍生物奥扎格雷(ozagrel)是选择性的血栓烷A2合成酶抑制剂,具有抗血小板聚集活性。依据药物化学中的拼合原理,将3,5,6三甲基吡嗪甲酸的结构和肉桂酸的结构拼合,设计了一系列新型川芎酸酚酯类衍生物。
对所合成川芎酸酚酯类衍生物进行了体外抗血小板聚集活性测定保护过氧化损伤的血管内皮细胞的活性试验。以奥扎格雷和氯吡格雷作为阳性对照药,用微量反应板酶标仪比浊法测定所合成的化合物对血小板聚集率的影响。活性实验结果表明：川芎酸酚酯类衍生物F'1, F2, F3, F5, F'7和F'9表现出良好的活性(IC50分别为24.4,26.4,9.6,41.8,28.2和37.5μM),均超过了阳性对照药奥扎格雷(IC50=144.1μM),尤其是化合物F3活性最为显著,为阳性对照药奥扎格雷活性的15倍以上,接近氯毗格雷活性(IC50=7.6pM)。
以MTT比色法对所合成的川芎酸酚酯类衍生物进行了保护血管内皮细胞过氧化损伤活性试验,以药物硫辛酸和常用抗氧化剂丁基羟基茴香醚(BHA)为阳性对照。活性试验数据显示：化合物F2,F5,F'5,F'9,F10,F'10表现出了较好的内皮细胞保护作用(EC50分别为24.0,8.8,29.9,21.4,2.2和1.7μM)。尤其是化合物F'10,活性远高于阳性对照药硫辛酸和BHA(EC50分别为68.0和111.4μM)。
综上所述,依据拼合原理设计了一系列川芎酸酚酯类衍生物(20个),并对合成的川芎嗪衍生物进行了抗血小板聚集活性和血管内皮细胞保护活性的测定,发现其中一些化合物具有良好的活性,具有进一步研究的价值。
关键词: Xa因子 ；抗凝血 ；川芎嗪 ；血小板聚集 ；内皮细胞
被引量
8
摘要： 研究背景缺血性心脏病,又名冠状动脉粥样硬化性心脏病,是当今世界死亡人数最多的疾病,严重危害人类健康。当冠脉粥样硬化斑块破裂时,可引起血小板激活,进而形成血栓,导致一系列严重的临床症状,甚至死亡。血小板P2Y12受体在血小板激活过程中发挥着重要作用,其天然配体是二磷酸腺苷(ADP)。目前以P2Y12受体为靶点的抗血小板药物氯吡格雷疗效确切、耐受性好,在临床应用广泛。但是由于氯吡格雷是前药,在体内需经肝脏P450酶系两步氧化,生成活性代谢产物,因此存在如下缺陷:起效慢(约在服药后6 h)、消除时间长(5～7 d)和氯吡格雷抵抗现象等。以氯吡格雷的第一步代谢产物硫内酯为先导化合物,研究者设计并合成了一系列2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物作为前药。通过初步筛选,化合物3(即维卡格雷)具有良好的抑制血小板聚集活性。本研究围绕维卡格雷,评价其在多种动物模型中的抗血栓活性,并对其20个代谢产物进行了初步活性研究。实验方法第一部分抗血小板化合物筛选以1%羧甲基纤维素钠(1%CMC-Na)分别将化合物制成混悬液,Wistar大鼠灌胃给药(3mg/kg),2小时后以20%乌拉坦麻醉后,经腹主动脉取血,3.8%枸椽酸钠抗凝(1:9),离心制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP),以ADP为诱导剂(终浓度1.2 μM),于血小板聚集仪上观察血小板聚集率,并计算药物对血小板聚集的抑制率。第二部分维卡格雷抗血小板药效学评价1.时效关系研究:以氯吡格雷(10mg/kg,30mg/kg)、普拉格雷(1mg/kg,3mg/kg)为阳性对照组,1%CMC-Na为阴性对照组,维卡格雷(1mg/kg,3mg/kg)为实验组,Wistar大鼠灌胃给药,分别于灌胃后0.5h,1h,2h,3h,4h,12h腹腔注射20%乌拉坦麻醉,经腹主动脉取血,3.8%枸橼酸钠抗凝(1:9),离心制备PRP和PPP,测定ADP(终浓度1.2μM)诱导的大鼠血小板聚集率,统计药物在不同时间点对血小板聚集的抑制率。2.量效关系研究:以氯吡格雷(1mg/kg,3mg/kg,10mg/kg,30mg/kg)、普拉格雷(0.1mg/kg,0.3mg/kg,1mg/kg,3mg/kg)为阳性对照组,1%CMC-Na为阴性对照组,维卡格雷(0.1mg/kg,0.3mg/kg,1mg/kg,3mg/kg)为实验组,Wistar大鼠灌胃给药,3小时后腹腔注射20%乌拉坦麻醉,经腹主动脉取血,3.8%枸橼酸钠抗凝(1:9),离心制备PRP和PPP,以ADP为诱导剂(终浓度1.2μM),于血小板聚集仪上观察血小板聚集率,并统计不同剂量药物对血小板聚集的抑制率。3.维卡格雷对电刺激大鼠颈总动脉血栓生成的影响:以氯吡格雷(1Omg/kg)、普拉格雷(3mg/kg)为阳性对照,1%CMC-Na为阴性对照,维卡格雷(0.1 mg/kg,0.3mg/kg,1mg/kg,3mg/kg)为实验组,Wistar大鼠连续灌胃3天,末次给药后3小时,以1.5mA直流电刺激大鼠颈总动脉7分钟,测定各组大鼠的血管闭塞时间。4.维卡格雷对大鼠动静脉旁路血栓生成的影响:以氯吡格雷(1Omg/kg)、普拉格雷(3mg/kg)为阳性对照,1%CMC-Na为阴性对照,维卡格雷(0.1mg/kg,0.3mg/kg,1mg/kg,3mg/kg)为实验组,Wistar大鼠连续灌胃给药3天,末次给药3小时后,分离大鼠左侧颈总动脉及右侧颈外静脉,建立动静脉旁路,测定旁路内生成血栓的重量。5.维卡格雷对小鼠尾出血时间的影响:以氯吡格雷(16mg/kg)、普拉格雷(1.6mg/kg)为阳性对照,1%CMC-Na为阴性对照,维卡格雷(0.16mg/kg,0.48mg/kg,1.6mg/kg)为实验组,昆明小鼠连续灌胃给药3天,末次给药2小时后,剪去小鼠尾端2～3mm,立即置于37℃生理盐水中,以血流停止时间为指标,测定小鼠尾尖出血时间。6.维卡格雷对花生四烯酸诱导小鼠肺栓塞死亡的影响:小鼠随机分为溶媒对照组(1%CMC-Na),模型组(1%CMC-Na,0.1mol/LNa2CO3),维卡格雷组(2.5mg/kg,,5mg/kg,10mg/kg,20mg/kg),普拉格雷组(10mg/kg)和氯吡格雷(1OOmg/kg)组。连续灌胃给药3天,末次给药2小时后,溶媒对照组及实验组尾静脉注射花生四烯酸(75mg/kg),模型组尾静脉注射溶剂Na2C03(0.1M),观察3分钟内小鼠的死亡数量。第三部分维卡格雷代谢物抗血小板活性测定以1%CMC-Na分别将维卡格雷各代谢物制成混悬液,Wistar大鼠灌胃给药(3mg/kg),2小时后腹腔注射20%乌拉坦麻醉后,经腹主动脉取血,3.8%枸橼酸钠抗凝(1:9),离心制备PRP和PPP,以ADP为诱导剂(终浓度1.2μM),于血小板聚集仪上观察血小板聚集率,并计算各化合物对血小板聚集的抑制率。实验结果第一部分抗血小板化合物筛选在28个化合物中,有14个具有明显的抗血小板聚集活性,其中化合物3(即维卡格雷)抗血小板聚集活性最强。第二部分维卡格雷抗血小板药效学评价1.时效关系研究:维卡格雷对ADP诱导大鼠血小板聚集有明显的抑制作用,并呈现时间依赖关系。各药随着剂量增加,效应增强。药后1小时开始出现作用,随着时间的延长,作用加强,药后1小时至4小时作用最强。12小时作用开始减弱。2.量效关系研究:维卡格雷、氯吡格雷、普拉格雷对ADP诱导大鼠血小板聚集有明显的抑制作用,并呈现明显的剂量依赖关系。其IC50分别为:维卡格雷2.03mg/kg;普拉格雷 1.91mg/kg;氯吡格雷 15.03mg/kg。3.维卡格雷对电刺激大鼠颈总动脉血栓生成的影响:维卡格雷(0.3mg/kg,Img/kg,3mg/kg)可明显延长血管阻塞时间,提示维卡格雷对电刺激大鼠颈总动静血栓形成具有抑制作用。4.维卡格雷对大鼠动静脉旁路血栓生成的影响:维卡格雷(0.3mg/kg,1mg/kg,3mg/kg)可明显降低大鼠动静脉旁路血栓重量,且呈剂量依赖关系。说明维卡格雷对大鼠动静脉旁路血栓形成具有抑制作用。其抑制大鼠动静脉旁路血栓形成的IC50为0.56mg/kg。5.维卡格雷对小鼠尾出血时间的影响:维卡格雷(0.48mg/kg,1.6mg/kg)可明显延长小鼠尾出血时间,提示维卡格雷可明显抑制血小板的止血功能。6.维卡格雷对花生四烯酸诱导小鼠肺栓塞死亡的影响:维卡格雷组(2.5mg/kg,5mg/kg,10mg/kg,20mg/kg),普拉格雷(10mg/kg)和氯吡格雷(100mg/kg)组均不能明显减少小鼠死亡率,提示该剂量下维卡格雷等药物对花生四烯酸所致小鼠肺栓塞死亡率无影响。第三部分维卡格雷代谢物抗血小板活性测定在20个代谢物样本中,有7个能够明显抑制血小板聚集。提示部分维卡格雷代谢物可能具有口服抗血小板聚集活性。结论维卡格雷有明显的抗血小板聚集作用,大鼠口服给药后1小时即有明显作用,1～4小时之间维持较高的抗血小板活性。维卡格雷抑制正常大鼠血小板聚集的IC50值为2.03mg/kg,明显优于氯吡格雷(15.03mg/kg),与普拉格雷(1.91mg/kg)类似。维卡格雷可以抑制多种动物模型中的血栓形成,抑制血小板的止血功能,作用强度接近同剂量普拉格雷。维卡格雷对花生四烯酸所致小鼠肺栓塞未见明显影响,可能与其主要作用于ADP受体,而对TXA2受体无影响的作用机制有关。在20个待筛选的维卡格雷代谢物中,有7个可明显抑制血小板聚集。
关键词: 维卡格雷 ；P2Y12受体 ；血小板聚集 ；氯吡格雷
摘要： 随着社会的进步,越来越多的生活方式类疾病正不断威胁着人类的健康。根据世界卫生组织(WHO)2008年的统计,全球近1/4的死亡病例源于心脑血管类疾病。因此,研究心脑血管类疾病的病理及治疗是富有挑战的课题。 研究显示动脉粥样硬化血栓是缺血性心脏病和血管阻塞性脑疾病形成的主要原因,血小板在动脉血栓形成进程中起关键性的作用。由于血小板细胞膜上有多种受体,它们分别可以与不同的血小板激动剂结合导致血小板激活。这些激动剂包括凝血酶、血栓素A2(TXA2)、胶原质和二磷酸腺苷(ADP)等。 P2Y12受体抑制剂是抗血小板研究领域的热点,由于其具有很强的激活信号放大作用。该放大作用不仅表现在对血小板聚集信号的放大,同时也放大随后的多步信号传导,包括血小板颗粒的释放和血小板促凝活性的增强。因此,这是一个较理想的靶标。早些时间上市的药物属于噻吩吡啶类,包括噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷。该类药物作用靶点明确、效果明显,是抗血栓领域主流药物。该类药物都属于前药,进入体内主要经过肝脏CYP2C19酶代谢成活性形态来发挥作用。这些活性药物相对不稳定并且与P2Y12受体形成不可逆结合。因此,被抑制的血小板在其7-10天的生命周期里完全失去活性,必须要等血液形成新的血小板且未被活性代谢物抑制才能恢复血小板功能。因此,开发出可逆的P2Y12受体抑制剂成为近年来的研究热点。 在可逆的P2Y12受体抑制剂研究中,人们期望当血浆药物水平下降时,药物可以从血小板P2Y12受体解离重新进入血浆,同时血小板功能恢复。依然处于临床试验阶段的坎格雷拉(Cangrelor)属于这类药物。但坎格雷拉只能静脉给药。于2011年7月上市的药物替格瑞洛(Ticagrelor, AZD6140, Brilinta)是第一个口服可逆P2Y12受体抑制剂。临床试验证明的替格瑞洛比氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集效果更好。更重要的证据来自于对已经预服用氯吡格雷的病人,替格瑞洛可以更进一步增强疗效。 本课题选择可逆P2Y12受体抑制剂为目标,从替格瑞洛分子结构出发,设计出全新的合成路线：从容易获得的手性氨基酸出发,经过区域选择Diels-Alder反应来性构建桥环分子4,再通过桥环自身的手性诱导,对其双键二羟基化引入手性二醇,再氢化开环获得另外两个绝对构型的手性中心,然后通过烷基化成功制备手性环戊烷胺片段S-1。 在合成手性环丙烷胺S-2片段时,利用樟脑磺酰胺的手性诱导作用,对肉桂酰胺衍生物15进行手性选择环丙烷化反应。再通过水解脱除手性辅基得环丙羧酸17。再通过Curtis重排顺利制得手性环丙烷胺S-2。 对巯基嘧啶S-3的合成,我们优化了文献报道的方法,通过容易制备的偶氮化合物21进行氯代,后在普通铂碳催化氢化条件下可以大量制备巯基嘧啶S-3。该方法简化了合成工艺,为大规模生产奠定了基础。 在成功合成了关键的片段后,先用手性环戊烷胺S-1片段对二氯巯基嘧啶S-3取代,将产物用亚硝酸异戊酯处理环合,制得含核心片段三唑并嘧啶结构的关键中间体24.再用设计的基团对24进行取代后脱除丙酮叉保护。至此,顺利完成新型P2Y12受体抑制剂的合成。 通过新颖的合成工艺建立起来的化学合成平台,为类似物的合成创造了条件。根据同源模建原理,利用牛视紫红质蛋白结晶,模拟出P2Y12受体的三维结构,建立了计算机模拟的受体-配体结合模型。对模型的深入研究,初步了解替格瑞洛分子与P2Y12受体之间的结合。识别出手性环丙烷胺片段及二氟苯基团对整个分子活性的贡献。此外,我们还完成化合物抗血小板的活性测试手段。至此,完成了一整套平台的建立。 从计算机模型预测的结果,我们设计、合成出一大批替格瑞洛的类似物。通过体外抗血小板聚集活性测试,发现化合物T-34和T-47活性优于对照药物替卡瑞洛,化合物T-17, T-19, T-25, T-37和T-49的活性与替格瑞洛相当。进一步的构效关系(SAR)的研究,得出初步结论,结果如下： 1.苯基烷胺类化合物系列,苄位氟取代分子(T-1)比阳性对照替格瑞洛(EC50=71.5uM)活性略弱。其他的开三元环分子则大幅度失去活性。 2.环化苯基烷胺类化合物系列,烷基芳基稠合的六元环分子、烷基烷基六元环分子及稠合五元环分子都大幅度失去活性。可能是分子构象由于环合的因素产生大幅度的改变而失去活性。 3.芳杂烷胺类化合物系列,吡啶类分子(T-34)比阳性对照替格瑞洛活性强。同时吡啶类分子T-37与替格瑞洛活性相当。这个结果有非常积极的意义。同时我们也发现有些五元杂环分子(T-16和T-17)及双环分子(T-12)都有较好的活性。 4.脂肪胺类化合物系列,直链脂肪胺T-47含六个碳原子的活性优于阳性对照替格瑞洛。另一个直链分子T-49和含三元环的分子T-25及含氟烯烃T-19也有非常好的活性。整个系列具有相当高的活性水平。可作为后期结构修饰的先导物进一步优化,为研发新型抗血板药物打下坚实的基础。
关键词: P2Y12受体抑制剂 ；替格瑞洛 ；计算机辅助药物分子设计 ；构效关系 ；抗血小板活性筛选 ；合成设计及工艺优化
被引量
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摘要： 血栓栓塞性疾病是一种循环系统疾病,其发病率和死亡率特别高,严重威胁着中老年人的健康。目前,治疗血栓疾病的手段有多种,其中噻吩并吡啶类抗血小板药物是临床上用于预防和治疗血栓的一线用药,如氯吡格雷和普拉格雷等。但是这些药物存在着一些不足,如氯吡格雷起效慢,个体差异比较大;普拉格雷有严重的出血风险等。因此开发和研制疗效更好、安全性更高的药物具有很重要的意义。盐酸替比格雷是一种含氰基的噻吩并吡啶类衍生物,经过临床前系统地研究,发现其具有较好的抗血小板聚集活性,在稳定性、药代动力学特性及出血副作用等方面具有一定的优势,有很大的开发潜力和应用前景。针对现有盐酸替比格雷合成工艺存在的缺陷,本文作者首先查阅大量的文献,对其合成路线进行了合理设计;然后,通过大量的实验研究,对每步反应的工艺条件进行了探索和优化,最终确定了一条经济、环保、操作简单的合成工艺。与原有工艺相比,新工艺的成本由每公斤5750元降低到3558元;合成步骤由6步减少到4步;收率也由16.3%提高到54.8%;革除了两步柱层析分离纯化,有利于工业化生产。为了研究和开发疗效更好、安全性更高的新型的噻吩并四氢吡啶类药物,本文通过对已上市以及文献报道的化合物进行分析研究,保留了噻吩并吡啶母核,利用合理药物设计原理,设计合成了23个噻吩并四氢吡啶类化合物,其中17个为新化合物。这些化合物的结构均经1H-NMR和MS进行确证,并对它们的生物活性进行测试。生物活性测试结果显示,所合成的化合物均有一定的抑制血小板聚集活性,其中化合物C4、C8、C9的活性优于阳性药物噻氯匹定,具有进一步的研究价值。
关键词: 噻吩并四氢吡啶 ；抗血小板 ；盐酸替比格雷 ；氯吡格雷 ；合成工艺
被引量
1
摘要： 随着人们经济水平的提高,人类的健康问题却呈现出亚健康的状态。心脑血管疾病据数据显示已经成为危害人类健康的重要因素之一。据报道,我国拥有心脑血管疾病患者达几亿之众,因该病死亡的人数每年有数百万。血栓是造成心脑血管病的重要因素,血小板的聚集在血管形成过程中起着重要的作用。因此寻找抗血小板聚集的药物具有重大的研究和实践意义。苯丙烯酰胺结构已被证实是重要的抗血小板聚集药效片段,同时噻吩并四氢吡啶类是常用抗血小板聚集药物的母体结构。本文以桂哌齐特为模型化合物,依据生物电子等排原理设计合成了20个新型的苯丙烯酰胺类化合物,所合成化合物均通过质谱、核磁共振谱、红外光谱进行结构确证。并且对所有化合物进行了抗血小板聚集活性测试和构效关系研究。以马来酸桂哌齐特和阿司匹林为阳性对照药,采用Bron比浊法体外考察所合成苯丙烯酰胺类化合物的抗血小板聚集活性,初步药理学结果表明化合物6b、9b、9d和9h对花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集具有一定的抑制作用,化合物6b、6d、6j、9b和9g对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集具有一定的抑制作用。其中化合物6b和9b对AA和ADP诱导的血小板聚集均具有一定的抑制作用,其IC50值分别为5.2 mM、5.8 mM、2.1 m M和4.8 mM,显出有一定的研究价值。
关键词: 苯丙烯酰胺 ；噻吩并四氢吡啶 ；合成 ；抗血小板聚集
摘要： 氯吡格雷是新型的噻吩吡啶类活性衍生物，2001年在我国首次上市，目前被广泛应用于血栓和动脉粥样硬化等心脑血管疾病的防治。氯吡格雷可以明显降低血栓发生率，减少动脉粥样硬化的发生，但疗效不稳定，患者使用个体差异较大。研究表明：氯吡格雷疗效差异较大与代谢酶基因多态性、药物之间相互作用以及P-糖蛋白(P-glycoprotein。P-gp)抑制等因素有关。此外，氯吡格雷常规用药所致消化道出血和肝肾功能损伤等不良反应发生频率较高。通过增加负荷剂量或者联合阿司匹林氯吡格雷改善临床疗效结果均不理想。P-gp是药物转运体超家族成员之一，体内分布广泛，能减少药物在肠道的吸收。抑制P-gp活性可能是提高氯吡格雷临床疗效有效途径之一。 丹皮酚来源于天然植物，长期应用安全性较高。丹皮酚药理作用广泛，具有抗氧化、抗肿瘤、抑菌、抗炎、免疫调节以及抗血小板聚集活性。研究显示丹皮酚抗血栓作用机制不同于氯吡格雷，同时还对P-gp活性具有显著抑制作用。故本研究初步考察小剂量氯吡格雷联合丹皮酚给药抗血小板聚集作用是否优于单用氯吡格雷，研究氯吡格雷对丹皮酚在肠道吸收的影响，旨在为二者临床联合给药提供一定实验依据。 目的： 1.研究氯吡格雷联合丹皮酚给药抗血小板聚集活性;2.考察丹皮酚对氯吡格雷在大鼠肠道吸收的影响。 方法： 1.利用二磷酸腺苷体外诱导血小板聚集，大鼠动-静脉旁路血栓重量和小鼠出血时间等指标评价联合给药的抗血小板聚集活性;2.采用Hypersil C18色谱柱(4.6mm×250mm，粒径5μm);流动相：乙腈：水=60：40;流速：1.2ml·min-1;波长：230nm;柱温：30℃等分析条件，利用HPLC法检测人工肠液不同时间点氯吡格雷浓度，考察丹皮酚对氯吡格雷在大鼠肠道吸收药量、吸收半衰期以及吸收速率常数等参数的影响。 结果： 1.联合给药能显著抑制大鼠血小板最大聚集率、降低大鼠动-静脉旁路血栓重量并延长小鼠出血时间;联合给药抑制血小板聚集活性明显强于氯吡格雷和丹皮酚。 2.联合给药组吸收药量和吸收速率常数均明显高于氯吡格雷(4μg·ml-1)组，吸收半衰期明显短于氯吡格雷(4μg·ml-1)组;联合给药组吸收速率常数明显高于氯吡格雷(8μg·ml-1)组，吸收半衰期明显短于氯吡格雷(8μg·ml-1)组，但吸收药量并不高于氯吡格雷(8μg·ml-1)组。 结论： 1.小剂量氯吡格雷联合丹皮酚的抗血小板聚集活性明显强于氯吡格雷组，具有一定的临床应用前景。 2.丹皮酚对氯吡格雷在大鼠肠道吸收具有促进作用。
关键词: 心脑血管疾病 ；氯吡格雷 ；丹皮酚 ；血小板聚集活性 ；肠道吸收 ；药物机制
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