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摘要： 基于光子反射、散射和自发荧光的减弱,近红外二区窗口能够实现高分辨率和信噪比的生物荧光成像,在各种生物医学应用中发挥着重要作用。构建供体-受体-供体结构是设计近红外二区有机小分子的有效方法,基于苯并噻二唑结构的近红外二区有机小分子不仅能够实现光学成像,还能利用光激活的激发态能量转换实现光学治疗。本文总结了基于苯并双噻二唑(Benzobisthiadiazole,BBT)和[1,2,5]噻二唑[3,4-g]喹喔啉([1,2,5]thiadiazolo[3,4-g]quinoxaline,TQ)结构的近红外二区有机小分子在生物成像和成像引导的治疗中的研究进展,并对未来近红外二区有机小分子的设计和应用进行了展望。
关键词: 近红外二区 ；苯并噻二唑 ；生物成像 ；光学治疗
被引量
3
摘要： 随着光纤通讯、夜间显示和生物成像等技术的快速发展,近红外(NIR)发光材料因在各个领域的广泛应用而受到人们的密切关注。有机近红外发光材料具有制备工艺简单,成本低,结构易于调控等优点成为现今极具潜力和前景的研究领域之一。本文系统综述了环金属铂配合物近红外有机电致发光二极管和聚合物近红外电化学发光电池的研究进展。针对有机近红外发光材料发射光谱红移困难并且由于能级带隙低而导致的发光效率低等关键问题,本文设计合成了基于巯基噁二唑的双核环金属铂配合物和基于苯并噻二唑的聚合物近红外发光材料,通过制作基于双核铂配合物的有机电致发光器件和基于聚合物的发光电化学电池器件,研究了它们相应的性能。主要研究内容和结果如下:1)分别以苯基异喹啉(piq)和2-萘基异喹啉(2niq)为环金属主配体,苯基巯基噁二唑(PhOXT)和辛氧基苯基巯基噁二唑(C8OXT)为辅助配体,合成了具有不同共轭结构的双核环金属铂配合物(piq)2Pt2(μ-PhOXT)2,(piq)2Pt2(μ-C8OXT)2 和(2niq)2Pt2(μ-C8OXT)2。研究了不同共轭结构的环金属配体对双核环金属铂配合物光物理,电化学和电致发光性能的影响,发现将环金属配体中的苯基换成2-萘基或者在辅助配体上加烷基链都可有效提高此类双核铂配合物的电致发光性能。分别以这三个双核铂环金属配合物为掺杂客体,制作聚合物单发光层电致发光器件(PLEDs),获得电致发光最大发射峰为706 nm,最大外量子效率(EQE)为8.86%,最大辐照度(R)986μW/cm-2。2)以不同萘基喹啉异构体为环金属配体,辛氧基苯基巯基噁二唑为辅助配体,设计并合成了具有不同异构体结构的双核环金属铂配合物(niq)2Pt2(u-C8OXT)2,(2niq)2Pt2(μ-C8OXT)2,(nq)2Pt2(μ-C8OXT)2 和(2nq)2Pt2(μ-C8OXT)2,其中 niq 为 1-萘基异喹啉,nq为1-萘基喹啉,2nq为2-萘基喹啉。研究了环金属配体的异构结构对配合物光物理,电化学和电致发光性能的影响。结果表明含2-萘基取代配体由于结构刚性较高,配合物的器件性能比含1-萘基取代配体的配合物的器件性能要好,不仅发光波长红移,且EQE都有所提高。3)设计合成了具有给体-受体(D-A)结构的环金属配体三苯胺基异喹啉(TPAiq)和三苯胺萘基异喹啉(TPAniq)与其双核环金属铂配合物(TPAiq)2Pt2(μ-C8OXT)2和(TPAniq)2Pt2(μ-C8OXT)2,研究了 D-A型环金属配体结构对双核环金属铂配合物光物理,电化学和电致发光性能的影响,结果表明在配体的D-A基团中引入萘环π桥可使配合物的发射光谱有效红移,但由于能级带隙定律和器件主体能量转移不完全,EQE值有所下降。4)设计合成了含杂原子硫(S)的环金属配体噻吩基异喹啉(tiq)和苯并噻吩基异喹啉(btiq),及其双核环金属铂配合物(tiq)2Pt2(μ-C8OXT)2 和(btiq)2Pt2(μ-C8OXT)2,研究了噻吩环扩大共轭变成苯并噻吩环后对双核环金属铂配合物光物理,电化学和电致发光性能的影响,结果表明当噻吩环扩大共轭结构后,可使配合物的发射光谱有效红移,并可通过器件优化使EQE略有提升。5)设计合成了具有不同烷基链的巯基噁二唑辅助配体苯基巯基噁二唑(PhOXT),叔丁基苯基巯基噁二唑(t-BuOXT),辛己基苯基巯基噁二唑(C6OXT),和十二烷氧基苯基巯基噁二唑(C12OXT),及其双核环金属铂配合物(2niq)2Pt2(μ-PhOXT)2,(2niq)2Pt2(μ-t-BuOXT)2,(2niq)2Pt2(μ-C6OXT)2 和(2niq)2Pt2(μ-C12OXT)2,研究了辅助配体烷基链结构对双核环金属铂配合物光物理,电化学和电致发光性能的影响,结果表明烷基链对发光光谱影响不大,但对EQE有显著影响。烷基链的引入能改善配合物的溶解度,抑制分子的聚集态淬灭而提高EQE值。6)以苯并二噻吩(BDT)和苯并噻唑(BTz)及其衍生物为主体,以噻吩基苯并噻二唑(TBT)为客体,设计并合成了三个近红外发光聚合物PBDTBTz-TBT,PBDTTBTzT-TBT和PBDTTBTzFT-TBT,研究了聚合物主体结构对聚合物光物理,电化学和电致发光性能的影响,结果表明向主体中引入噻吩基团能显著提高发光性能。分别以这三个聚合物为发光活性层,THABF4为电解质,制作电化学发光电池(Light-emitting Electrochemical Cell,简称 LEC)器件。其中以PBDTTBTzT-TBT为发光基质的器件效果最好,最大发射峰为723nm,最大辐照度为169 μW/cm2,最大EQE为0.135%,并且器件寿命高达350个小时以上。
关键词: 双核环金属铂配合物 ；聚合物 ；近红外发光 ；电致发光二极管 ；发光电化学电池
摘要： 近红外荧光探针由于具有激发光/发射光的能量较低、损伤较小、穿透深度深、背景干扰低等优点,已被广泛应用于荧光成像、活体分析、药物传输、临床诊疗、成像指引手术等领域。作为探针荧光信号输出的核心部件,近红外荧光染料的性能至关重要。常见的近红外有机荧光染料除了经典的七甲川花菁染料外,绝大多数是以氟硼二吡咯、苯并(双)噻二唑等荧光团为电子受体(Acceptor),在其两端引入电子供体(Donor)修饰后得到的共轭单元。目前,虽然基于这些骨架的近红外荧光染料及功能应用已被大量报道,相关的近红外荧光染料的分子设计(结构优化、构效关系、新型骨架构建等)与功能强化(光稳定性、荧光量子效率、生物应用等)等的关键科学问题仍处于不断的研究发展中,基于这些问题开展的研究将为新型功能分子探针的开发奠定坚实的染料基础。本论文针对近红外荧光染料分子骨架有限以及普遍存在的荧光量子效率较低、发射波长较短、成像分辨率较低等问题,从染料体系骨架、分子聚集行为、功能探针构建、活体成像及生物应用等多个层面开展了深入的系统研究,取得了一系列有价值的研究结果。主要内容包括: 第一章:在文献综述部分,简单介绍了现有的近红外荧光染料体系和应用方向。围绕经典的近红外荧光体系,包括花菁类、苯并双噻二唑类、氟硼二吡咯类、罗丹明类等,系统总结了近年来它们在近红外荧光领域的构建和应用模式,分析了这些染料的结构组成和光物理性质,以及在荧光探针与生物成像等的应用方面存在的主要问题;针对这些问题,提出了相应的解决方案并开展了系统的研究工作。 第二章:设计具有D-A-D型结构特征的分子是构建近红外荧光染料最主要的策略之一。相比于传统的氟硼二吡咯、苯并噻二唑、吡咯并吡咯二酮等电子受体单元,噻吩异靛结构除了同样易于在骨架两端进行功能化修饰这个优势外,其分子骨架共轭程度更大,有利于调控荧光发射波长。同时,考虑到染料因聚集引起的成像性能受限,本章在噻吩异靛两端引入三苯胺、噻吩基三苯胺、N,N-二甲基苯乙烯等官能化共轭给体单元,成功地构建了第一例基于噻吩异靛骨架的具有聚集诱导发光增强(AIEE)特性的近红外荧光染料。溶剂效应显示随着溶剂极性的增加,其荧光发射光谱逐渐红移;理论计算结果证实了分子内存在明显的电荷转移(ICT)过程。目标结构在750-850 nm范围内展现了明亮的近红外荧光发射,荧光量子效率在2%-4%之间;生物成像应用显示该类染料具有良好的生物相容性,并能够高信噪比、高特异性地标记细胞溶酶体;同时,其还可以作为一类高效的分子探针工具应用于动物活体分析。该工作的开展为DA-D型近红外荧光染料的开发提供了一个重要的分子平台。 第三章:四苯乙烯作为构建聚集诱导发光(AIE)体系的明星分子骨架,已被广泛地应用于具有AIE特性的近红外荧光染料的构筑中。在上述噻吩异靛类染料工作的基础上,本章通过在噻吩异靛的两端引入电子给体四苯乙烯单元,成功地构建了一个具有AIEE特性的D-A-D型近红外荧光染料。其在不同溶剂中的最大荧光发射峰位于734 nm,荧光量子效率达到2.5%。特别值得提及的是,该AIEE分子与三苯胺修饰的噻吩异靛目标分子展现了良好的光热转化能力,它们的纳米粒子光热转化效率均达到了36%左右,可以作为良好的光热试剂用于肿瘤的光热治疗。由它们的体外毒性实验可以发现,三苯胺和四苯乙烯修饰的噻吩异靛对肿瘤细胞具有良好的光毒性。随后的肿瘤光热治疗实验结果显示:经660 nm激光照射5分钟后,注射入染料的肿瘤温度能够达到47℃以上,经过8天的光热治疗后,肿瘤几乎完全消失,且该过程对主要脏器的损伤较小。该工作为进一步开发基于噻吩异靛骨架的近红外功能染料提供了一个代表性例证。 第四章:具有良好光稳定性和高亮度的氟硼二吡咯作为经典的电子受体中心,是构建D-AD型近红外荧光染料的理想骨架之一。然而,其最强荧光发射峰通常位于近红外一区(700-900nm),势必会影响染料在活体应用中的成像分辨率。因此,研制发射波长进一步红移的近红外二区(1000-1700 nm)型氟硼二吡咯染料具有重要意义。本章分别以稠环吲嗪和N,N-二甲氨基苯为电子供体,通过乙烯基、双乙烯基桥连接在氟硼二吡咯两端,构建了一系列具有D-A-D型结构特征的氟硼二吡咯衍生物,它们的荧光发射覆盖了从875 nm到1150 nm的近红外一区及二区范围,并实现了对动物活体的高分辨率成像。而且,该类染料由于分子内存在明显的ICT效应,展现了明显的溶剂极性敏感性。为此,将该探针作为极性探针,用于探究非生物胁迫下植物体内环境的极性变化。同时,利用氟硼二吡咯结构中可旋转的化学键,引入吡咯基乙烯单元构建了一个粘度敏感的荧光探针并同样应用于植物体的非生物胁迫研究。结果显示:在低温胁迫下,拟南芥组织微环境的极性和粘度均呈现增长的趋势;当拟南芥遭遇干旱、重金属、盐等非生物胁迫时,微环境的极性减小而粘度仍增大。该工作为植物体的非生物胁迫评估首次提供了一个以组织环境的极性和粘度为评价指标的可视化分析方法。 第五章:七甲川花菁染料吲哚菁绿作为世界上第一个上市的近红外染料药物,已经在临床上被广泛应用。然而,该染料在活体成像方面仍然存在荧光发射波长较短、穿透深度有限的问题。针对上述问题,本章在经典的七甲川花菁染料IR-780的基础上,通过芳香电子供体稠和IR-780两端的吲哚环,成功地构建一个具有D-D-A-D结构特征的近红外二区花菁染料。该染料展现了明显的聚集态性质,两个荧光发射峰分别出现在920 nm和1095 nm处,实现了对动物活体的近红外二区成像。而且,通过对共轭骨架中部meso位点的氯原子进行进一步的官能化修饰,成功地引入了谷胱甘肽(GSH)响应基团萘酰亚胺磺酰胺单元,实现了在可见光区域以及近红外二区对GSH的选择性检测。此外,该探针可以通过萘酰亚胺单元的双光子性质实现对植物根部较深层组织中GSH的双光子成像检测。该工作的开展为今后开发针对动植物深层组织中生物活性物种的可视化检测提供了新的思路。
关键词: 近红外荧光染料 ；噻吩异靛 ；氟硼二吡咯 ；七甲川花菁染料 ；生物应用
摘要： 蛋白质的非特异性吸附问题涉及到多个研究领域,近年,分析仪器在蛋白质组学、代谢组学、生物标记物等方面取得重大进展,在进行生化分析时,分析物与色谱柱表面的相互作用会对分离效率和迁移时间造成影响,降低系统的分离效果。而涂层可有效解决分析物在色谱柱内壁的吸附问题,提高系统的分离性能,更具分析优势。基于以上背景,本研究以聚乙二醇(PEO)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)、甲基丙烯酸磺酸丙酯(SPMAP)为原料,通过原子转移自由基共聚(ATRP)获得具有双重特性的三嵌段共聚物PEO-PNIPAAm-PSPMAP。该共聚物通过光敏剂重氮树脂(DR)共价键合于疏水性基底并应用于分析化学。共聚物中的亲水嵌段提供了抗蛋白质吸附的基础,NIPAAm嵌段为材料的自清洁提供了可能性,并通过荧光蛋白的动态吸附试验和电泳分析证实了涂层的实用性。通过赋予涂层环境响应自清洁性或再生能力,在改进毛细管涂层的制备方法、提高所制备毛细管涂层的寿命、质量和性能、丰富毛细管涂层的种类等方面具有重要意义,也会对功能化毛细管涂层在蛋白质、多肽等生物分子的分离和微量制备以及质谱联用分析等方面的应用产生积极深远的影响。近红外荧光成像可克服可见光在穿透深度和对比度上的缺陷,大大降低组织的自发荧光和散射,为无创体内生物成像提供了一个更具优势的平台,因此近红外荧光材料,特别是近红外II荧光成像材料成为探查生物组织或器官的研究热点。而相较于其他无机及聚合物的荧光分子来说,荧光小分子的发光性能、生物相容性和生物安全性等性能可通过合理化的结构设计来控制改进,因此具有更大的研究应用潜力。本研究以苯并二噻二唑(BBTD)、3,4-乙烯二氧噻吩(EDOT)、环戊联噻吩(CPDT)为原料通过偶联反应得到供体单元-受体单元-供体单元(D-A-D)的双供体的荧光分子。其中,BBTD可以改善电子的离域作用,CPDT增加分子的共平面性和共轭结构,增加分子的摩尔消光系数,提升吸光效率。EDOT可修饰整个结构,增加空穴的传输,降低分子带隙。该荧光分子的吸收峰和发射峰分都在近红外二区范围,别为900 nm和1120 nm,具有潜在更好的成像特点,利用PSMPEG两亲嵌段形成的纳米颗粒的量子产率达到了0.98%,穿透深度可达到15mm,且该分子可实现肾脏和肝脏代谢,但限于其纳米颗粒尺寸影响,肝脏代谢占主要。后期可经修饰更好的实现其体内代谢和肿瘤靶向富集,提高其在医学应用中的潜力。此类D-A-D型有机小分子经过亲水性修饰提高其生物相容性、靶向或标志物修饰提高其体内特异性定位,抗癌药物或活性物质修饰提高其治疗效果等方式进一步提高其在生物体内的应用潜力,实现诊疗一体化,更好的指导手术,提高其临床应用。
关键词: 嵌段共聚物 ；抗蛋白吸附 ；自清洁 ；荧光小分子 ；近红外二区荧光成像
摘要： 光可以转换为荧光/磷光/光声信号和/或光热/光动力效果,因此其在生物成像、医学诊断、光疗法和诊疗一体化等领域具有巨大的应用潜力。相比于常规的紫外光和可见光,近红外（NIR）光具有较低的光毒性、较低的组织吸收、较少的光子散射以及较深的组织穿透力,因此更适合生物应用。此外,纳米材料也在生物医学领域得到了广泛应用。纳米材料具有制备简单、易于整合多种功能以及纳米级效应等优点。因此,结合近红外光和纳米材料的近红外光纳米转换器可以通过近红外光远程监测和调节生物学事件,以实现多种生物应用。基于以上研究背景,本论文首先以多肽的超分子自组装体作为模板生物矿化合成Cu2-xS纳米颗粒（x=1-2）构建了光热纳米转换器,应用于转移性黑色素瘤治疗。进一步为了实现药物的特异性递送和可控释放,我们又将光热转换材料与热敏材料结合从而构建光驱动药物释放纳米颗粒,用于β-淀粉样蛋白的降解研究。由于近红外二区（NIR-Ⅱ,1000-1700 nm）荧光具有许多优势包括更高的成像灵敏度、时空分辨率和穿透深度,我们开发了丙酮醛响应NIR-Ⅱ荧光分子探针,并进一步构建激活型的光驱动热敏纳米诊疗探针,应用于乳腺癌肿瘤的NIR-Ⅱ荧光成像以及光热和光动力联合治疗。为了突破血脑屏障的限制,我们将该NIR-Ⅱ荧光探针与磁纳米粒子整合用于阿尔兹海默症（AD）脑部丙酮醛的检测。本论文主要包括以下六个部分:第一章绪论本章首先简单论述了光的物理过程以及近红外光的研究意义,随后讨论了近红外二区荧光探针、近红外光热转换材料和近红外光敏材料的研究进展。然后介绍了近红外光纳米转换器的生物应用,主要包括近红外光触发的纳米药物递送系统、近红外光介导的治疗以及近红外光辅助成像技术。最后阐述了本论文的研究意义、研究内容和创新点。第二章肽纳米管介导生物矿化合成Cu2-xS纳米粒及其在联合治疗转移性肿瘤中的应用Cu2-xS纳米颗粒(Cu2-xS NPs,x=1-2)被视为十分有潜力的光热材料。然而传统合成方法存在反应条件苛刻、难以精确控制纳米颗粒空间排列以及生物利用率低等弊端。因此,本章工作采用温和的生物矿化方式,选择一维肽纳米管（1D PNTs）作为模板来合成Cu2-xS NPs。由于Cu离子对肽纳米管（PNTs）表面的咪唑基团具有特异性的高亲和力,单分散的Cu2-xS NPs可以沿着PNTs有序排列和生长。1D PNTs表现出生物相容性高、易功能化、利于细胞摄取和延长血液循环的特点。Cu2-xS NPs整合的肽纳米管进一步与四价奥沙利铂前药接枝,应用于转移性黑色素瘤的治疗。在808 nm激光照射下,Cu2-xS NPs表现出联合的光热和光动力的光疗效果,同时奥沙利铂前药经癌细胞中过表达的谷胱甘肽还原为有毒的二价奥沙利铂从而发挥化疗效果。在B16-F10黑色素瘤荷瘤小鼠模型中,该双功能化的肽纳米管通过光和化疗的联合治疗显著抑制了黑色素瘤的生长和转移。该研究表明一维肽纳米材料可以在纳米医学和生物矿化领域得到广泛的应用。第三章Aβ靶向纳米颗粒的构筑及其在光控药物释放和光热降解Aβ中的应用由于β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积或错误折叠是AD的重要病理特征,因此Aβ聚集体的清除可能是一种有效的治疗策略。本章工作基于热敏聚合物制备了多功能纳米颗粒（PDLC NPs）,用于成像引导的Aβ的化学和光热降解。该纳米颗粒由四个部分组成:共轭聚合物（PDPP3T-O14）作为光热核心,负载的姜黄素作为Aβ聚集的抑制剂,相变温度为41℃的热敏感聚合物（二棕榈酰磷脂酰胆碱,DPPC）作为外部NIR光刺激门控,表面修饰的肽（LPFFD）作为Aβ靶向肽。纳米颗粒表现出高Aβ亲和力,并且在808 nm激光照射下,PDPP3T-O14内核产生局部的过高热,诱导DPPC发生凝胶-液相转变,触发姜黄素的释放,因此该纳米颗粒通过化学和光热联合处理有效降解了Aβ聚集体。此外,该纳米颗粒通过姜黄素荧光的极性依赖性质还可以提供Aβ聚集体依赖性荧光检测。该研究提供了一个新颖的NIR光刺激响应药物递送体系,具有高特异性和生物相容性,可以避免药物的脱靶毒性,应用于光热和化学联合降解Aβ聚集体,具有治疗AD的潜力。第四章MGO代谢激活的“双锁双钥”纳米探针用于肿瘤NIR-Ⅱ荧光成像和高特异性治疗有氧糖酵解为肿瘤代谢的重要途径之一。丙酮醛（MGO）是糖酵解的代谢产物,具有很高的反应活性,能够对蛋白质、DNA和磷脂等进行翻译后修饰,与肿瘤的发生发展密切相关。然而,现有MGO检测荧光探针的发射波长多在可见光区,无法实现活体检测。本章工作首先合成了一种MGO响应型NIR-Ⅱ荧光分子（MEM）。该分子探针以苯并噻二唑耦合的邻苯二胺作为MGO特异性识别单元和荧光发射骨架,与MGO反应后,生成甲基喹喔啉的结构,最大荧光发射在1048 nm左右。随后,我们制备了MGO可激活的纳米诊疗探针（GNPs@MEM/HAL）。该纳米探针共同封装了MEM和内源性光动力药物5-氨基乙酰丙酸己酯盐酸盐（HAL）,并且使用了低熔点（39℃）的有机相变材料（PCM）作为热响应门控,还使用了葡萄糖修饰用以增强肿瘤靶向性。当纳米探针通过葡萄糖转运蛋白介导途径特异性内化到肿瘤细胞并与MGO（第一个“钥匙”）反应后,探针发射NIR-Ⅱ荧光并获得光热转换能力。随后,在808 nm激光下（第二个“钥匙”）,局部温度升高,促进HAL释放。该纳米探针可以灵敏地响应MGO,检出限为41 n M,并且可以在活体水平上实现高灵敏性和高分辨率的肿瘤NIR-Ⅱ荧光成像,同时,实现在NIR-Ⅱ荧光成像指导下用光热和光动力联合疗法消除肿瘤。该研究首次合成了MGO响应型NIR-Ⅱ荧光探针,并且为基于肿瘤代谢的光热纳米转换器用于肿瘤治疗提供了新的可行性策略。第五章MGO响应型磁纳米探针用于MGO近红外二区荧光和MRI成像由于血脑屏障（BBB）的存在,用于脑部疾病诊疗的探针研究仍存在巨大挑战。MGO在AD的发病机理中起关键作用。因此,设计用于检测AD脑中MGO异常水平的探针具有重要意义。在本章中,我们将MGO响应型NIR-Ⅱ荧光分子（MEM）修饰到水溶性的超小型Fe3O4纳米粒表面,制备得到MGO响应型磁纳米探针。该纳米探针对MGO具有高选择性和高灵敏度的NIR-Ⅱ荧光响应,检出限为72 n M,可以准确检测神经细胞（SH-SY5Y）中内源性MGO的水平。此外,该探针具有良好的纵向弛豫率(r1=4.40 m M s-1)和横向弛豫率(r2=34.42 m M s-1),可以用作有效的T1和T2造影剂。初步活体实验表明,该磁纳米探针可以在一定程度上穿越BBB,与外源性脑靶向肽T7（HAIYPRH）进一步偶联将有望更好地穿越BBB,用于大脑中高时空分辨率和信噪比的MGO检测。第六章总结与展望本章总结了本论文的研究意义和主要内容以及创新之处,随后讨论了本论文相关方向的现有挑战,并展望了近红外光纳米传感器的临床应用前景。
关键词: 近红外光 ；光热效应 ；光动力效应 ；药物递送 ；近红外二区荧光 ；磁共振成像
被引量
1
摘要： 目前,疾病诊断成像技术主要包括核磁共振(MRI)、正电子发射计算机断层扫描(PET)、X射线断层扫描光影像(CT)、超声造影、荧光分子成像等。其中,荧光分子成像技术因其简单便携、高时空分辨率(可以观察到细胞亚结构)而倍受关注,利用基于传统染料的荧光探针对疾病早期的变异进行靶向性识别和特异性诊断已成为研究热点。而高质量的荧光成像对其所用的荧光团也提出非常高的要求。鉴于长波长近红外光在体内性穿透深、散射少以及背景荧光干扰小等特点,以及成像过程中的长时间、高强度的激发对染料稳定性的要求,使用具有近红外荧光并且光稳定性良好的荧光团对荧光成像尤为重要。然而,至今为止大多数常用的荧光团的应用往往受阻于短波长的发射(如荧光素类荧光团)或较差的光稳定性(如菁染料)。因此,本论文重点关注长波长的近红外荧光团和发展制备高稳定性荧光染料方法,通过新结构的设计和针对影响稳定性因素的物理包裹的方法,开发高稳定性近红外荧光探针,并寻求在生物医学领域中生物标记、肿瘤标记以及监控药物传输与释放等成像可视化研究。
首先,就荧光成像的概念及原理进行了阐述,并且重点介绍了荧光成像对其中所用的荧光团在波长以及稳定性方面的要求。其后,介绍了荧光探针中的常用传感原理。
目前基于肿瘤组织的增强渗透滞留效应(Enhanced permeability and retention effect,EPR),荧光纳米颗粒的成像研究日益受到重视。第二章中针对常用的近红外染料菁染料在荧光生物成像中的应用受到其极差的光稳定性制约的缺陷,创新地提出了用以菁染料为核心的新型荧光纳米颗粒CyN-12@NHs来代替传统菁染料作为荧光成像剂的方案,并对其进行了性能研究。用两性嵌段共聚物所形成的纳米胶束将含有长碳链的菁染料分子以物理包裹的方式包裹在核心中,再由硅烷偶联试剂MPTMS对胶束表面进行交联,最终形成具有核-壳结构,平均直径约为35nm的荧光纳米颗粒。研究发现,菁染料结构中的长碳链的引入可与两亲性嵌段聚合物能形成球形胶束,纳米颗粒的直径可很好地控制在50nm以下；胶束亲水端在外的特性使得该纳米颗粒具有良好的亲水性,并且在大极性溶剂中拥有比包裹前的染料更好的光学性能。该纳米颗粒将包裹在其中的染料分子与外界环境隔离,使其具有比包裹前的染料和商用染料ICG分别高出50倍和95倍的光稳定性,且荧光效率提高数百倍。该纳米颗粒表面由生物相容性极好的硅氧层构成,因此其几乎没有细胞毒性,能够在细胞成像中取得良好的结果。在使用裸鼠进行的生物活体成像中,该纳米颗粒能够在进行瘤内注射后长时间停留在肿瘤内进行成像,显示出纳米颗粒良好的EPR效应。因此,CyN-12@NHs具备代替传统的小分子菁染料成为性能良好的生物活体成像剂的能力,在提升菁染料的亲水性、稳定性、荧光量子效率方面取得了重要突破。
谷胱甘肽(GSH)是体内浓度最高的含巯基化合物,其对维持生物体系中的氧化还原生理平衡有非常重要的作用。针对大多GSH荧光探针仅能在可见光区对其进行检测的缺陷,在第三章中设计并合成了新型的基于苯并吡喃腈荧光团的高稳定性比色、近红外荧光双通道GSH探针DCM-S。将含有二硫键的响应基团与基于苯并吡喃腈衍生物的荧光团通过氨基甲酸酯进行桥连,使得荧光团的荧光蓝移并且淬灭。在GSH的作用下,二硫键被切断,最终生成荧光团DCM-NH2,在光学性能方面表现为吸收光谱的红移(溶液颜色由黄变红)和荧光的红移(由可见光区红移至近红外区665nm)以及强度增强(荧光量子效率增大6倍)。并且DCM-S能够以荧光比率的方式对GSH进行检测,该检测方法能够消除外界环境、染料浓度等方面的干扰,使得检测更为准确。更重要的是,在与GSH作用之后,DCM-S显示出比市售菁染料ICG长约20倍的荧光强度半衰期,显示出远高于ICG的光稳定性。最后,DCM-S在细胞中以比率的方式对GSH的检测能力同样得到了证实,其极大的Stokes shift(斯托克斯位移,215nm)同样能够减少在生物成像中所受到的背景荧光干扰。研究表明,DCM-S实现了对GSH良好的比色和近红外荧光比率双通道响应以及细胞内比率型荧光检测,更对发展GSH诱导的药物释放体系具有重要的意义。
与荧光团相连的具有诊疗效果的前药因其能对药物在生物体内的分布和激活进行可视化跟踪监测,对生物医学具有重要的意义。针对现有的荧光前药在生物成像中的应用受到其短波长或稳定性差的制约,第四章将DCM-S与抗癌药物羟基喜树碱(CPT)相连,形成基于近红外苯并吡喃腈荧光团的具有高度稳定性的抗癌诊疗前药,并且对其进行了PEG-PLA胶束包裹。与GSH作用时,在其将二硫键切断后,DCM-S-CPT能够释放出具有抗癌活性的药物CPT,并且其665nm处的荧光表现出明显的增强。因此,该近红外荧光的增强可以作为活性药物释放的表征。在与GSH作用后DCM-S-CPT表现出比ICG高出19倍的荧光半衰期即更好的光稳定性。细胞成像方面,由于癌细胞中的GSH浓度远高于正常细胞,DCM-S-CPT及其纳米颗粒对癌细胞表现出与CPT类似的药理效果,而对正常细胞则表现出极低的细胞毒性。在活体成像中,DCM-S-CPT表现出意料之外的极好的肿瘤靶向性能,显示出非常低的边缘效应。DCM-S-CPT的纳米胶束表现出与CPT类似的肿瘤生长抑制效果,但对小鼠本身表现出远低于CPT的毒性。研究显示,该前药可利用肿瘤微环境的调控,集诊断、治疗为一体,充分利用吡喃腈(DCM)染料单元的近红外长波长荧光在生物活体成像中的独特优势,成功实现了在体、原位活体成像监测以及肿瘤前药的可视化控释。特别值得指出的是,该系列近红外染料具有远胜于商用菁染料的光稳定性、优异的肿瘤靶向激活特性,具有良好靶向性和低边缘效应的抗癌诊疗前药的潜力。
铜离子是一种对人体十分重要的过渡金属元素,其生理平衡的失调与多种严重疾病相关。针对铜离子的检测,创新地以新颖的铜离子引发的有机自由基正离子生成反应作为检测机理,在表现优异的太阳能电池敏化染料构建单元吲哚啉-苯并噻二唑的基础上设计了的高选择性铜离子探针IBT和IBTM。由于分子内的强D-A(给体-受体)体系,IBT和IBTM均显示出近红外荧光以及较宽的吸收。当其与铜离子发生作用时,生成相应的带有一单位正电荷的自由基正离子。该过程以及自由基正离子的生成能够由循环伏安以及电子顺磁共振加以证实。另一方面,在自由基正离子生成后其溶液颜色的改变(由红变蓝)、吸收光谱的大幅红移以及荧光的完全淬灭能够对铜离子起到比色和荧光双通道响应的检测作用。该铜离子引发的特征性反应也使得化合物具有良好的铜离子选择性。另外,由于IBT分子中的醛基扩展了电子自旋密度分布并改变了电荷分布,从而使得IBT+"具有比IBTM+高出约40倍的吸光度半衰期。研究表明,IBT在设计以新型的自由基正离子机理发展近红外比色荧光双通道铜离子探针方面取得了重要的进展。
针对铜离子检测中所生成的自由基正离子稳定性相对较差,从而对检测造成的不利影响,在第六章中进一步进行分子修饰改变分子结构,引入双吲哚啉的对称结构,合成了四个能够以相同的机理检测铜离子的化合物。其对铜离子的响应与IBT类似,在铜离子的作用下,显示出吸收峰的大幅红移和近红外荧光的完全淬灭,显示出类似的对铜离子的高度选择性。更重要的是,由于本章中化合物具有双吲哚啉的对称结构,使得与之相应的自由基正离子稳定性远好于IBT+。因此,该工作在发展基于高稳定性的自由基正离子的近红外比色荧光双通道铜离子选择性探针方面取得了重要的进展。
最后,在第七章中设计并合成了两个基于苯并噻二唑和希夫碱基团的荧光增强型铜离子探针BTS和BTDS。不同于大多数以荧光淬灭的形式进行检测的铜离子探针,其能够以荧光增强的方式并以极高的选择性和灵敏度对铜离子进行检测,对发展荧光增强型铜离子荧光探针具有重要的意义。另一方面,研究了市售的4-C1NBD即4-氯-7-硝基苯丙嗯二唑作为比色法硫化氢探针和荧光增强型叠氮离子探针的能力,并与活性低仅能对硫化氢产生响应的4-BrNBTD即4-溴-7-硝基苯并噻二唑进行了对比。
关键词: 近红外 ；稳定性 ；生物成像 ；纳米颗粒 ；药物传输 ；荧光探针
被引量
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摘要： 相比于无机材料而言，有机光电功能材料有着原料易得，成本低;结构组成多样化，易修饰;成膜性好，制备简单，可以大面积制备柔性器件以及环境友好等优点，因此受到了科研工作者越来越多的关注。近年来，随着有机光电功能材料的迅速发展，其应用已经渗透到各个领域，如有机太阳能电池、有机发光二极管、有机场效应晶体管、非线性光学材料、信息存储、荧光探针、生物成像等，不仅在光伏材料方面，并且在环境的检测、疾病的诊断与治疗都发挥着举足轻重的作用。本论文主要讨论了以星射状三芳胺和吲哚啉为给体的有机光电功能材料在非线性光学材料、荧光材料以及有机染料敏化太阳能电池方面的合成和应用。<br> 第一章，简要介绍了双光子吸收材料的原理及其结构特点，并对其在荧光材料领域的研究进展进行了综述。同时，对聚集诱导发光(AIE)材料的原理及其设计构建作了简要介绍，并对其在双光子荧光材料上的应用进展进行了综述。另外，简要介绍了有机染料敏化太阳能电池原理和结构特点及其研究进展。最后，在此基础上提出了本论文的设计思路和主要研究内容。<br> 第二章，鉴于1，3，5-均三嗪类衍生物很强的拉电子能力和很好的平面性，本章设计合成了以1，3，5-均三嗪为中心受体，噻吩取代星射状三苯胺和烷基叉链噻吩取代星射状三苯胺为给体的两个新型八极分子STAPA-a和STAPA-b，并对其分子结构与单、双光子吸收性能以及聚集诱导发光效应之间的关系进行了讨论。实验结果显示，STAPA-a和STAPA-b固体粉末的最大发射波长分别为607和587 nm，并且，STAPA-b的荧光量子产率（Φf=7.4％）超过了STAPA-a（Φf=2.0％）的三倍，这是因为烷基链的引入，增加了分子结构的扭曲程度，改变了其堆积状态所致。两个化合物在THF溶液中基本没有荧光，在聚集态中荧光增强，具有典型的聚集诱导发光效应。在激发波长800 nm，脉冲频率80fs的激光条件下，通过开口Z-扫描技术测得STAPA-a和STAPA-b在氯仿溶液中的双光子吸收截面值分别为620和1610 GM。化合物STAPA-b烷基叉链的引入不仅改善了化合物的溶解性，增大聚集态的荧光强度，而且提高了化合物的双光子吸收截面。<br> 第三章，讨论了以均三嗪为核，不同数目烷基叉链星射状三苯胺为封端给体的偶极、四极和八极分子化合物的结构和光电性能之间的关系。实验结果发现，封端给体数量的变化，即单枝(ATT-1)、双枝(ATT-2)和三枝(ATT-3)化合物对吸收波长位置没有明显影响，并且能级相差不大，但其摩尔消光系数成比例增加，表明化合物每一个分枝在低能态跃迁过程中应该是相互独立的。三个化合物都具有良好的聚集诱导发光性能，并且随着封端给体数量的增加，AIE性能越明显。在激发波长800 nm，脉冲频率80 fs的激光条件下，通过Z-扫描技术测得ATT-1、ATT-2和ATT-3在氯仿溶液中的双光子吸收截面值分别为2756、4750和10003 GM，并发出很强的频率上转换荧光，发射峰分别位于611nm、614nm和625 nm。由于化合物ATT-3的八极分子结构和发色团之间的电子离域相互作用，它在三个化合物中具有最大的双光子吸收截面。鉴于三个化合物优良的双光子吸收截面和AIE性能，我们将其成功应用在对Hela细胞的共聚焦单光子扫描荧光成像和双光子荧光成像中。<br> 第四章，鉴于吡咯并吡咯二酮(DPP)类衍生物具有其较长的吸收光谱，大的摩尔消光系数以及溶液中很高的荧光量子产率，本章设计合成了两个以DPP为电子受体，烷基叉链星射状三苯胺为给体D-π-A-π-D型的DPP-1和DPP-2，两个化合物为红光或近红外荧光染料。化合物DPP-1和DPP-2都具有良好的聚集诱导发光性能，DPP-2在DPP-1的基础上引入了苯乙腈单元，使分子结构更加扭曲，进一步减少了聚集态的聚集，提高了其荧光量子产率并增加了斯托克斯位移。并且和常用荧光染料异硫氰酸荧光素(FITC)相比，所得到的DPP系列化合物聚集态溶液的光稳定性大大增加。在激发波长800 nm，脉冲频率80 fs的激光条件下，通过开口Z-扫描技术测得化合物DPP-1和DPP-2在氯仿溶液中的平均双光子吸收截面值分别为10800和8100 GM，显示出了优异的双光子吸收性能。为了增加化合物的水溶性和生物相容性，我们将DPP-2与DSPE-PEG-Mal包裹在一起制备成纳米颗粒，并且表面用多肽CPP修饰得到DPP-2-CPP纳米颗粒，提高其细胞穿透能力用于细胞成像。DPP-2-CPP纳米颗粒在细胞成像中不仅可以定位细胞质，还表现出了良好的生物相容性。同时，DPP-2纳米颗粒进一步用在了小鼠血管成像中，通过其双光子荧光成像清楚地看到了小鼠耳部组织的血管分布。<br> 第五章，与三苯胺相比，吲哚啉具有更强的供电子能力。本章设计合成了两个以苯并噻二唑为辅助受体，新型2-乙基己基取代的二噻吩硅杂环戊二烯(DTS)单元为π桥链以及两个不同大小的吲哚啉结构为给体的D-A-π-A型有机染料BT-87和BT-99，并研究了吲哚啉给体大小对染料光物理性能以及相应DSSC光伏性能的影响。大给体吲哚啉染料BT-99的吸收光谱与BT-87相差不大，摩尔消光系数略微提高。在采用碘电解质条件下，BT-87和BT-99在纯染料器件中的能量转化效率为分别为10.02和8.71％，BT-99器件效率偏低是由于染料分子结构太大以至于在TiO2膜上的吸附量减小所致。加入共吸附剂鹅去氧胆酸(CDCA)对器件进行了优化后，当CDCA浓度为6 mM时，BT-87的最优能量转化效率提高到10.20％。在采用钴电解质条件下，BT-87和BT-99在纯染料器件中的能量转化效率为分别为9.37和6.97％。加入共吸附剂6mM CDCA对器件进行了优化后，BT-87和BT-99的能量转化效率分别提高到9.84和7.31％。在离子液体电解质中，BT-87和BT-99的能量转化效率分别为7.16和5.17％。对基于BT-87的DSSC进行了稳定性测试，发现光照下1000小时后器件仍然保持最初效率的95％，表现出了良好的稳定性。<br> 第六章，为了进一步扩宽喹喔啉染料的光谱响应，提高染料光捕获效率，我们选取氮杂环的喹喔啉染料，即吡啶并吡嗪(PP)单元作为辅助受体，新合成了两个以吲哚啉为给体，新型吡啶并吡嗪为辅助受体，DTS单元作为π桥链的D-A-π-A型有机染料Q-85和Q-93。与苯并噻二唑为额外受体的BT-87相比，Q-85在溶液中的吸收光谱范围几乎相同，而在进一步增加吡啶并吡嗪额外受体的共轭刚性结构和增加吸电子能力下，Q-93的吸收光谱相比于BT-87和Q-85大大拓宽，截止波长达到850 nm，三个化合物吸收光谱的变化趋势与理论计算相吻合。在碘电解质中，Q-85和Q-93的能量转化效率分别为9.41和8.17％。尽管Q-93的IPCE光谱响应很宽，但由于摩尔消光系数较小，其对应的IPCE高度不是很理想，这导致了其短路电流偏低，器件效率偏低。加入共吸附剂CDCA对器件进行了优化，由于吸附竞争的影响，考察了两种共吸附方式对器件的影响。最后，实验结果表明，通过先吸附CDCA再吸附染料的方式，使Q-85和Q-93的能量转化效率分别提高到了10.01和8.43％。
关键词: 三芳胺 ；吲哚啉类 ；合成工艺 ；非线性光学
摘要： 化学发光是化学反应过程中发出的光，具有灵敏度高、无自荧光的干扰以及分析检测设备简单等优点，近年来被广泛应用于超敏分析，如法医鉴定、活体成像、食品分析和环境检测等领域。化学发光在光动力学治疗上也有重要的应用。 在各类化学发光体系中，过氧草酸酯化学发光(POCL)体系因发光效率高、亮度大以及发光波段可调等优势而备受关注。由于不同波段的光在生物组织中的吸收和散射程度不同，穿透深度差别很大，因此对生物样品进行成像时涉及到选择合适波长的问题。目前已有POCL体系作外置光源用于活体成像的相关报道，但其光谱范围较窄，在成像过程中，有可能会因波长不合适导致成像结果较差甚至失真等问题。POCL体系的组分包含发光化合物、草酸酯、过氧化氢和催化剂等。为了使各组分充分混合，获得较好的发光性能，目前POCL体系的研究多在溶液中进行。溶液体系受溶解性、溶剂极性、物质在溶液中的稳定性等因素的影响，直接影响化学发光效率和发光强度以及体系的储存稳定性。固态反应可以摆脱溶剂依赖性，但目前固态化学发光过程的研究很少有文献报道。本论文通过合成一系列具有不同发光波长的有机小分子和聚合物，将这些分子引入过氧草酸酯化学发光体系，分别研究了溶液和固态化学发光过程，并进一步探索其在生物成像、分析检测和照明显示等方面的应用。主要工作内容和研究结果如下: 1、设计并合成了一系列蓝、绿、红、近红外发光小分子和聚合物。将制备的发光材料与过氧化氢和草酰氯进行共混，得到了光谱范围覆盖400-1400 nm的宽光谱化学发光体系。通过调控发光组分的比例，获得了白光-近红外化学发光光源。分别选取新鲜桃树叶(0.5 mm)和小鼠腿部(4.2 mm)作为研究对象，探索了白光-近红外化学发光体系作为光源对不同厚度的生物组织成像性能的影响。结果表明，利用该光源对生物组织成像时，可以同时利用白光和近红外光，获得组织表面和不同深度的信息，并且对动物组织的最大穿透深度可达18.7 mm。由此，这种白光-近红外化学发光光源有望作为一种通用光源，用于各种成像技术。 2、基于三种发光材料聚芴(Ⅳ-1)、5，5'-双(9，9-二辛基芴)-2，2'-联噻吩(Ⅳ-2)和4，7-双(5-(9，9-二丙基芴)噻吩）苯并噻二唑(Ⅳ-3)，研究了固态化学发光过程。将发光材料吸附于滤纸上得到了相应的检测试纸，研究了其与草酰氯蒸气的相互作用。与溶液体系相比，基于试纸的固态化学发光时间可以延长至8-10min。试纸检测对革酰氯蒸气的检出限较低(Ⅳ-1，0.013 mg/m3;Ⅳ-2，0.27 mg/m3;Ⅳ-3，1.8 mg/m3)，只选择性响应草酰氯蒸气，且试纸有很好的重复使用性，因此可以作为可视化检测毒性草酰氯蒸气的有效方法。 3、通过层层组装的方式将可见和近红外荧光分子、草酸酯和过氧化氢构筑成多层薄膜结构:封装膜/发光膜/隔离膜/过氧化氢凝胶薄膜/封装膜。封装膜为透明的薄膜，用于将多层膜封装成一个整体，提高存储稳定性;发光膜包含荧光化合物、聚丙烯酸钠(SPA)、双（2，4，6-三氯苯基）草酸酯(TCPO)和1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)四种组分，厚度约0.36 mm;隔离膜选用的是疏水易碎的石蜡片(200μm);过氧化氢制备成凝胶，引入多层薄膜的结构中。通过优化各反应组分的比例和每层薄膜的厚度，获得了机械引发的固态可见-近红外化学发光。多层薄膜可以稳定储存数月，经指压或轻折后，可持续发光33 min以上。通过发光层成型的多种技术手段对多层薄膜结构进行图案化，得到了彩色和近红外的化学发光图案。
关键词: 化学发光材料 ；过氧草酸酯体系 ；合成方法 ；生物成像 ；草酰氯蒸气检测