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1. 认领

【期刊论文】 • 肖武生李克勇张杰朱鸿雁 +4位作者 • 《中华劳动卫生职业病杂志》 • 2010年第7期 512 - 516，共5页

机构： [1] 复旦大学公共卫生学院劳动卫生教研室公共卫生安全教育部重点实验室

摘要：目的探讨新生期SD大鼠暴露持续性有机污染物2,2＇,4,4＇,5,5＇-六氯联苯（PCB153）对大鼠精子发生的远期效应.方法大鼠出生当天（postnatal day O,PNDO）,将所有雄性大鼠混合后,重新分为12只,窝.在出生1 d（PND1）,按窝别随机分成对照组和处理组,每组24只雄性大鼠.自PND1开始连续7 d经口给予PCB153 0.025、0.250、2.500 mg/kg和等量溶剂对照玉米油.在PND8,每组随机选择16只大鼠称重和测肛殖距离后,经乙醚麻醉并处死,分离和称重睾丸后作组织学检查.剩余大鼠在PND21断奶并饲养至PND90,称重和测肛殖距离后经质量分数为10%的水合氯醛麻醉后解剖,分离并称重睾丸和附睾,其中睾丸用作组织学检查和精子头计数,附睾尾作精子计数.结果从PND3至PND8,2.500 mg/kg剂量组体重与对照组相比明显下降,差异有统计学意义（P〈0.05）;在光学显微镜和电子显微镜下观察显示,PND8睾丸组织曲精小管结构疏松,精原细胞体积增大、变性并与管内结构相脱离.随着染毒剂量的增加,PND90睾丸每日精子生成量和附睾尾精子计数与染毒剂量呈剂量-反应关系（r值分别为-0.97和-0.99,P〈0.05）.0.250和2.500mg/kg剂量组的每日精子生成量分别为30x106/g睾丸和18×106/g睾丸,与对照组（36×106/g睾丸）相比,差异有统计学意义（P〈0.05）;0.250和2.500 mg/kg剂量组附睾尾精子计数分别为42×107/g附睾尾和18x107/g附睾尾,明显低于对照组（51×107/g附睾尾）,差异均有统计学意义（P〈0.05）.结论 SD大鼠新生期暴露PCB153,可引起成年期睾丸生精功能障碍,导致每日精子生成量和附睾尾精子计数下降.新生期化学物暴露可能引起雄性大鼠生殖功能的远期损害.

摘要译文

关键词: 多氯联苯化合物；新生；精子发生

引用

被引量 6

2. 认领

【学位/硕士】 • 张杰 • 复旦大学 • 导师：吴庆 • 2011年

摘要：持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants, POPs)因为具有长期残留、生物蓄积、半挥发和高毒等特性,并能够在大气、水和土壤等环境中长距离迁移,最终通过食物链进入人体,引起了国际社会的广泛关注。研究发现长期慢性暴露POPs可能会导致癌症,损害中枢和外周神经系统,破坏免疫系统,破坏生殖力及影响婴幼儿正常发育；某些持久性有机污染物对人类的影响会持续几代,对人类生存繁衍和可持续发展构成重大威胁。2,2',4,4',5,5'-六氯联苯(2,2',4,4',5,5'-hexa-chlorobip-he nyl,PCB153)、全氟辛烷磺酸(Perfluorooctane sulfonates,PFOS)和苯并芘(Benzopyre ne, B(a)P)都是工业生产中存在的持久性有机污染物,已经有一些报道显示以上化学物的暴露会影响正常的雄性生殖过程。但是以往的研究多集中在成年期暴露及宫内暴露,对新生期暴露研究甚少；另外由于体内实验受多种因素的干扰作用,难以判定化学物的直接毒性作用及作用机制,因此本研究旨在建立新生期精原-支持细胞共培养系(Sertoli/germ co-culture, SGC),分别暴露PCB153、PFOS和B(a)P三种持久性有机污染物,观察直接毒性效应并对三种持久性化学物进行分类评价。结果一：大鼠新生期精原-支持细胞共培养系(Sertoli/germ co-culture, SGC)建立经过两步酶消化法分离得到睾丸细胞,分别用油红O和碱性磷酸酶鉴定支持细胞和精原细胞,证明培养系主要是这两型睾丸细胞组成。形态学观察及台盼兰活性计数发现SGC共培养系细胞在72小时内生长状态良好,可以在时期进行化学物的毒性测定。至此大鼠新生期SGC细胞系建立成功。结果二、PCB153、PFOS和B(a)P对SGC共培养系细胞的直接毒性作用形态学分析显示PCB153、PFOS和B(a)P暴露24小时后均引起SGC共培养系细胞的形态变化,发现支持细胞变瘦长,细胞间隙扩大,精原细胞从支持细胞表面脱落聚集,出现大量细胞碎片；提示三种POPs对睾丸细胞具有直接毒性效应。细胞活力水平测定发现PCB153、PFOS和B(a)P暴露均导致细胞活力水平下降,且呈剂量反应关系,其中B(a)P和PCB153在10μmol/L即使细胞活性下降,PFOS在50μmol/L才有这种效应。流式细胞仪定量分析发现PCB153在50μmol/L染毒组的早期凋亡率明显高于对照组,差异有统计学意义,但是晚期凋亡率各个剂量组没有明显差异。PFOS和B(a)P早期凋亡率也都升高,但与对照组比较差异无统计学意义。支持细胞波形蛋白免疫荧光染色结果显示,PCB153、PFOS和B(a)P暴露24h后都使支持细胞波形蛋白染色变淡,波形蛋白形态异常。FITC-鬼笔环肽标记的细胞骨架(F-actin)也出现排列紊乱、断裂等不规则的现象。三种POPs在不同剂量水平引起波形蛋白损伤,如B(a)P和PFOS分别在10μmol/L和50μmol/L引起波形蛋白表达水平的下降,而PCB153达到100μmol/L时才观察到这种现象。 SGC共培养细胞活性氧表达水平荧光检测结果显示,PCB153、PFOS和B(a)P暴露24h后都不同程度诱导了细胞活性氧水平上升,且呈剂量反应关系。PCB1531μmol/L时活性氧水平升高,与对照组相比差异有统计学意义；B(a)P和PFOS在在50μmol/L才引起活性氧水平的显著上升。根据以上四种指标的毒性效应数据,聚类分析结果显示,三种POPs化学物的五个剂量水平可以大体分为三类,但是三种POPs的敏感指标可能不同。如PCB153在低剂量即引起细胞的氧化应激反应,B(a)P的敏感指标是波形蛋白,而PFOS可能对支持细胞骨架的影响比较大。主成分分析结果显示,在第一主成分表达式中,主要反映了活性氧,波形蛋白,细胞活力抑制方面的综合指标；第二主成分从细胞凋亡角度反映了化学物的毒性效应。并且发现活性氧、波形蛋白和细胞活力抑制三者的相关性较高。结果三：利用新生期SGC共培养系探讨PCB153和甲状腺素的相互作用 PCB具有内分泌干扰作用,新生期暴露PCB导致甲状腺激素水平下降,同时精子水平也受到影响；为了探讨PCB是直接作用于睾丸细胞干扰生精过程还是通过干扰甲状腺激素水平间接影响生精过程,我们在体外单独暴露PCB及与甲状腺激素联合暴露,比较两者对细胞增殖分化基因的影响。实验结果发现PCB和甲状腺激素均可干扰睾丸细胞增殖分化基因NCAM、P27和AMH的表达水平,但T3只拮抗了PCB对P27基因的下调作用,对PCB引起的其他基因表达水平的改变调控作用不明显,提示PCB一方面可以直接作用于睾丸细胞,一方面可能通过干扰甲状腺素这两种途径来调控睾丸细胞的增殖分化。以上结果提示：PCB153、PFOS和B(a)P对SGC共培养系细胞有直接毒性作用,进而干扰睾丸的正常生精过程,影响生殖系统的建立。新生期大鼠睾丸SGC共培养系可以作为评价雄性生殖毒物毒性的平台。

摘要译文

关键词: 精原-支持细胞共培养系；精子发生 ；持久性有机污染物；氧化应激；凋亡；波形蛋白；细胞骨架

引用

被引量 1

3. 认领

【学位/硕士】 • 李克勇 • 复旦大学 • 导师：吴庆 • 2009年

摘要：在发育过程中,从原始生殖细胞开始到成熟精子的形成中DNA甲基化模式是一个动态变化的过程,为维持正常的生殖功能发挥着重要的作用。DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)活性及基因表达受到干扰会造成DNA甲基化模式异常,导致精子发生障碍;在细胞发育过程中调控细胞凋亡和细胞周期的基因的启动子区领域DNA甲基化状态改变,会导致基因表达变化,影响细胞凋亡过程,亦会影响精子形成。 5-氮杂脱氧胞苷(5-Aza-2-deoxycytidine,5-Aza-CdR)是一种核苷同系物,可以掺入DNA链中,干扰DNA甲基化,造成DNA低甲基化,可引起生殖功能损伤。镉(Cadmium,Cd)和多氯联苯153(Polychlorinated bipeynel,PCB153)均是环境介质中持续存在的污染物,有体外实验报道可诱导DNA甲基化变化,可以造成包括生殖功能在内的多种系统和功能的损伤。新生期睾丸生殖细胞由静止期进入重新分裂期,也是DNA甲基化形成和维持的关键时期,因此,本研究采用新生大鼠暴露5-Aza-CdR、Cd和PCB153模型,通过对整体甲基化、DNMT活性、Dnmts基因表达及P53基因启动子甲基化的检测,来探讨DNA甲基化在新生期化学物暴露致生殖功能损伤中的作用。出生3天(Postnatal Day 3,PND3)的新生大鼠,随机分组,每组24只。分别经口给予5-Aza-CdR(0.025,0.25mg/kg)、PCB 153(0.025,0.25,2.5mg/kg)和Cd(1,2,4mg/kg),暴露5d后处死12只动物,另12只动物继续喂养至12周龄后处死,采集动物肝、脑、睾丸等脏器,进行组织病理学检查及免疫组化分析,以及DNA甲基化检测。 5-Aza-CdR暴露后,PND8动物体重较对照组显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05):12周龄处死时动物0.25mg/kg剂量组体重仍较对照组低:PND8和12周龄动物肛殖距和脏器系数暴露组与对照比较差异无统计学意义。组织病理学检查发现PND8睾丸组织出现空泡变性。虽然成年睾丸组织学检查未见明显异常,但5-Aza-CdR暴露使精子生成率降低(P＜0.05)。新生大鼠5-Aza-CdR暴露可以使PND8睾丸组织整体甲基化水平下降,DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMTase)活性下降,Dnmt3b基因表达水平降低;同时5-Aza-CdR暴露可以增加PND8睾丸组织细胞凋亡,P53和Bax基因表达上调,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05),而Bcl-2基因表达未发生明显改变。5-Aza-CdR暴露可以降低P53启动子区甲基化,与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。 Cd暴露后,PND8中、高剂量组动物体重较对照组差异有统计学意义(P＜0.05),而睾丸病理学检查未见异常。12周龄动物的病理学检查发现,睾丸曲细精管中成熟精子明显减少,细胞层次排列紊乱,管腔中可见成簇脱落的细胞。2,4mg/kg剂量组精子生成率较对照组明显下降(P＜0.05)。新生大鼠Cd暴露,亦可以降低睾丸组织整体甲基化水平,DNMT活性降低,抑制Dnmt3a,Dnmt3b基因表达;与5-Aza-CdR暴露暴露相似,Cd暴露后也导致睾丸组织细胞凋亡增加,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。但是与5-Aza-CdR暴露不同的是,Cd暴露后对P53、bax、Bcl-2基因表达的改变与对照组比较差异无统计学意义,同时P53启动子区甲基化与对照组比较差异也无统计学意义。 PCB153暴露后,动物体重、脏器系数、肛殖距及组织病理学未发现明显异常,成年期精子生成率在0.25,2.5mg/kg剂量组与对照组差异有统计学差异(P＜0.05)。与前述三种化学物比较PCB153暴露后,PND8睾丸组织整体甲基化、DNMT活性及Dnmts基因表达与对照组比较差异无统计学意义;同时对PND8睾丸组织细胞凋亡、凋亡相关基因P53、Bcl-2表达及P53启动子甲基化均未发生明显改变。由此可见,不同化学物可通过多种途径影响新生期睾丸DNA甲基化和细胞凋亡,进而影响精子发生,具体的作用机制尚需进一步研究。

摘要译文

关键词: 5-脱氧杂氮胞苷；镉；多氯联苯153 ；精子发生 ；DNA甲基化；细胞凋亡；基因启动子

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被引量 4