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【学位/博士】 • 张杰 • 兰州大学 • 导师：李瀛 • 2015年

摘要：七元环骨架广泛存在于各类活性天然产物中,它们所表现出来的多样、高效的生物活性(抗HIV,抗癌,抗炎抗菌,抗细胞衰老等)深深地吸引了科学家的注意。这类天然产物通常含有七元环多环稠合以及多立体中心的复杂结构,由于熵和热力学因素使得这类含有七元环的多环骨架的构筑面临非常大的挑战。环加成反应(如D-A反应)在增加分子复杂性以及立体选择性的控制等方面都具有非常明显的优势,而近年来发展的[4+3]环加成反应在构筑含有七元环的多环骨架方面同样具有上述潜力和优势。基于对含有七元环的各类天然产物活性及结构的兴趣,本研究论文在深入研究[4+3]环加成反应的基础上,深入探讨了天然产物中七元环的构筑策略,并成功实现了Frondosin B的全合成、5-epi-Liphagal的形式合成以及Eivisine类吲哚生物碱核心骨架的构筑,此外,目前本小组正在进行Daphenylline类生物碱的不对称全合成工作。在攻读博士学位期间也完成了对天然产物Orisuaveoline A/B的全合成与数据修正；喹诺酮类抗菌药物Moxifloxacine的研发工作。第一章天然产物Frondosin B和Liphagal的高效全合成Frondosin B和Liphagal是近年来分离得到的具有独特生物活性的海洋天然产物。其中Frondosin B体现了对于Euryspongia sp提取液的抗HIV活性,Liphagal对P13Ka具有高选择性的抑制作用(IC50=100 nmol·L-1),而P13Ka的生物研究表明其在多种癌症的发病机制中起非常重要的作用。本章详细介绍了Frondosin B和 Liphagal的分离、结构鉴定与手性中心的确定、各类生物活性和相关的全合成研究进展,并以FeCl3促进的分子内Prins环化和[4+3]反应为关键步骤,为Frondosin B及Liphagal设计了两条基于不同策略的合成新途径。我们首先以便宜、易得的原料环己酮和2,5-二甲氧基苯甲醛为起始原料,通过Aldol缩合、McMurry偶联、Evans模板引入手性甲基等步骤合成了Prins环化前体化合物121。随后我们尝试了不同的酸性条件下的Prins环化反应,遗憾的是均未监测到期望的七元环骨架。于是我们改用[4+3]环加成策略来构筑七元环骨架。在酸催化下,化合物124与二烯125发生[4+3]环加成反应顺利地得到了6,5,7,6-四环并环骨架123,随后通过异构化、掉保护等转化完成了FrondosinB的全合成以及5-epi-Liphagal的形式合成。对比与以往的合成路线,该合成策略具有高效、简捷的特点,为此类天然产物的合成提供了重要的参考,该部分工作发表于Org. Lett.,2012,14,4528-4530.第二章Ervitsine等生物碱的Cyclohepta[b]indole骨架构筑含有独特的六七并环骨架的活性吲哚类生物碱通常具有非常重要的药用价值,其中吲哚并七元环的cyclohepta[b]indole骨架尤为重要。生物活性研究表明,具有cyclohepta[b]indole骨架的化合物具有非常广泛的生物活性(例如抗炎、抗衰老、抗结核等)。天然产物Silicine (139)、Ervatamine (140)、Eivisine (141)和 Actinophyllicacid(142)是一类具有cyclohepta[b]indole骨架的活性化合物。在本章中,我们通过串联氢胺化／[4+3]环加成反应一锅法高效地合成了一系列广泛存在于上述天然产物中的cyclo[b]hexane骨架。该方法以催化量的银盐(5 mol%)和便宜的ZnCl2为催化剂,因此就经济性而言,该方法可以满足某些药物中间体大量合成的要求；更加重要的是我们改进了[4+3]环加成前体,在提高了反应效率的同时也使得反应条件更加的温和,这样将满足天然产物更加苛刻反应条件的要求。我们也将该方法应用于Eivisine等天然产物的多样性合成研究,并成功构筑了其核心的cyclo[b]hexane骨架,该部分工作发表于RSC Adv.,2014,4,63850。第三章Daphenylline类天然产物的不对称全合成研究Daphniphyllum类生物碱是一类从中国药用植物Daphniphyllaceae中分离得到的数目庞大、具有复杂多环且结构多样的天然产物。该类化合物体现出一系列非常吸引人的生物活性,如抗癌、抗氧化以及抗血管舒张并能够提高神经生长因子等。本章详细综述了2010年以来关于Daphniphyllum类生物碱的骨架构筑以及全合成研究工作。基于我们课题组在[4+3]环加成反应的研究基础,我们首次按照[4+3]环加成策略对Daphniphyllum类生物碱中普遍存在的6,6,5,7-多环笼状骨架(240)进行了反合成分析,设计了一种用单电子转移(SET)环化策略来构筑多取代的哌啶环、烯炔复分解反应来构筑具有二烯骨架的手性二氢吡咯骨架、[4+3]环加成反应来最终构筑七元环与多环笼状骨架的合成策略。通过更加深入的分析,我们发现这样一个刚性的骨架所有的手性中心可能都最初来源于含氮的手性碳原子(文中用实心圆圈标出),而这恰恰表明该手性中心的氨基酸来源。基于上述的合成与手性来源分析,我们选取了Daphniphyllum类生物碱中结构较为特殊的Daphenylline (237)进行先期的合成探索,以期在合成Daphenylline的过程中积累更多的合成6,6,5,7-多环笼状骨架(240)的经验,进一步思考整个Daphniphyllum类生物碱家族中含有6,6,5,7-多环笼状骨架的天然产物的全合成与结构改造。在曲折的探索中我们以顺-4-羟基-L-脯氨酸和L-高丝氨酸为起始原料,分别采用Pd催化的烯丙基氨基化、烯烃复分解、SmI2促进的单电子环化策略来构筑多取代手性哌啶环(A环)；采用烯炔复分解、烯烃复分解/Wittig迂回策略合成二烯骨架以及二氢吡咯环(B环)；采用经典的酸促进[4+3]环加成、环丙烷化/Cope重排策略来构筑天然产物的多环笼状骨架(C、D环)。目前我们正在尝试通过[4+3]环加成来构筑七元环与多环笼状骨架这样一个关键反应。这些基于[4+3]环加成合成策略的前期探索工作为Daphniphyllum类生物碱的全合成打下了坚实的基础。目前对于Daphenylline的全合成工作仍在本小组中进行。属性不符

摘要译文

关键词: 全合成 ；[4+3]环加成；七元环骨架；Frondosin ；Liphagal ；Daphenylline

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