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摘要： 目的探讨孕期邻苯二甲酸酯(phthalates,PAEs)复合暴露与双胞胎出生体重差异的关联。方法采用前瞻性队列研究设计,在2013年1月至2016年12月,招募了来自武汉双胞胎出生队列(The Wuhan Twin Birth Cohort,WTBC)的289名双胞胎妊娠孕妇,使用高效液相色谱串联质谱检测孕妇孕早期、中期和晚期尿液中8种PAEs代谢物浓度,包括邻苯二甲酸单乙酯(monoethyl phthalate,MEP)、邻苯二甲酸单异丁酯(monoisobutyl phthalate,MiBP)、邻苯二甲酸单丁酯(monobutyl phthalate,MBP)、邻苯二甲酸单苄基酯(monobenzyl phthalate,MBzP)、邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯[mono(2-ethylhexyl)phthalate,MEHP]、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氧己基)酯[mono(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate,MEOHP]、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羧基戊基)酯[mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate,MEHHP]、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羧基戊基)酯[mono(2-ethyl-5carboxypentyl)phthalate,MECPP]。采用多重线性回归分析这8种PAEs代谢物暴露与双胞胎出生体重差的关系,分位数g计算回归(quantile g-computation,qgcomp)和加权分位数和回归(weighted quantile sum regression,WQS)来评估PAEs复合暴露与双胞胎出生体重差异的关系。结果研究对象尿液中PAEs代谢物检出率均超过80.00%,其中MBP检出率最高为97.00%,整个孕期的浓度中位数是42.08μg/L;检出率最低的是MBzP为84.43%,整个孕期的浓度中位数是0.46μg/L。双胞胎体重差的中位数为210 g。校正多个潜在混杂因素后,多重线性回归结果表明,整个妊娠期,MEP、MBP、MEHP暴露与双胞胎出生体重差正相关。基于WQS的分析结果显示,整个孕期PAEs复合暴露与双胞胎体重差间存在正相关,qgcomp分析结果表明8种PAEs混合物每增加一个四分位数,双胞胎出生体重差增加3.88%(95%CI:0.25%~7.64%)。结论整个孕期PAEs的复合暴露可增大双胞胎出生体重差。
关键词: 双胞胎妊娠 ；邻苯二甲酸酯 ；复合暴露 ；体重差异
被引量
1
摘要： 内分泌干扰物（Endocrine-disrupting chemicals,EDCs）广泛存在于日常环境中,可干扰人体正常的内分泌系统功能。由于暴露来源和途径广泛,人群普遍暴露于多种环境EDCs。孕妇和发育中的胎儿是重要的敏感人群,易受环境暴露的影响,评估孕期常见环境EDCs的暴露风险对保护母婴健康具有重要意义。邻苯二甲酸酯类、双酚类、二苯甲酮类化合物和三氯生（Triclosan,TCS）是孕妇人群经常接触的环境EDCs,主要用于化妆品、防晒霜、香水、清洁剂和食品包装材料等日常用品中。流行病学研究发现孕期暴露于上述EDCs可能影响婴幼儿体格发育,但研究结果并不一致,且既往研究大多针对单个化合物暴露进行分析,忽视了多种EDCs潜在的混合暴露效应。此外,研究发现孕期环境暴露可与遗传因素相互作用,对儿童发育和健康产生影响。然而,关于孕期EDCs暴露对婴幼儿体格发育的影响是否存在遗传背景的特异性,EDCs是否与遗传因素相互作用影响婴幼儿体格发育,目前尚不清楚。本研究基于前瞻性出生队列,通过检测孕妇尿液样本中邻苯二甲酸酯类、双酚类、二苯甲酮类化合物和TCS的浓度水平,评估孕期常见EDCs的内暴露水平,进一步探究孕期多种EDCs混合暴露对婴幼儿体格发育的影响。同时,本研究基于现有大型多种族全基因组关联研究数据,通过构建出生体重多基因遗传评分（Polygenic score,PGS）,评估遗传因素对婴幼儿体格发育的影响。最后,结合孕期EDCs暴露和出生体重PGS数据,探究孕期EDCs暴露与遗传因素在影响婴幼儿体格发育中的交互作用,为识别孕期EDCs暴露的健康风险提供重要的流行病学研究证据。第一部分孕期内分泌干扰物暴露与婴幼儿体格发育的关联研究目的:研究孕妇尿液中四类典型EDCs的内暴露水平及影响因素,并探究孕期EDCs单独和混合暴露与婴幼儿出生和2岁时体格发育的关联。方法:本研究基于武汉市的一项前瞻性出生队列,以2013～2015年间招募的2 139对母婴为研究对象。采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用法测量孕妇早期尿液样本中的四类16种EDCs代谢物（具体包括:9种邻苯二甲酸酯类、3种双酚类、3种二苯甲酮类和TCS）的浓度。通过Spearman秩相关分析各化合物之间的相关性,并使用广义线性回归模型分析尿中EDCs浓度的影响因素。出生时测量新生儿的出生身长和出生体重,随访测量婴幼儿2岁时身长和体重。使用世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布的儿童生长标准对婴幼儿体格发育指标[身长、体重、身长别体重（Weight for length,WFL）和体质指数（Body mass indes,BMI）]按照月龄和性别进行标准化转换为z评分,根据临床定义和WHO标准对婴幼儿体格发育结局（低出生体重儿、巨大儿、小于胎龄儿、大于胎龄儿和儿童超重肥胖等）进行划分。单污染物暴露模型中使用广义线性回归分析各EDCs单独暴露与体格发育指标z评分的关联,使用非条件Logistic回归分析各EDCs单独暴露与体格发育结局风险的关联。多污染物混合暴露模型中使用加权分位数和（Weighted quantile sum,WQS）回归分析多种EDCs混合物暴露与婴幼儿体格发育指标和结局的关联,同时计算各EDCs对关联的贡献权重。结果:（1）本研究人群尿样中检测的16种EDCs代谢物,除双酚AF（Bisphenol AF,BPAF）和邻苯二甲酸单甲酯（Mono-methyl phthalate,MMP）检出率低于50%外,其余物质检出率均在75%以上。经尿比重校正后,邻苯二甲酸单丁酯（Mono-n-butyl phthalate,Mn BP）的几何均数浓度最高（59.70μg/L）,其次为邻苯二甲酸单异丁酯（Mono-iso-butyl phthalate,Mi BP）(17.62μg/L)。用Mn BP和Mi BP的摩尔浓度之和表征的邻苯二甲酸二丁酯（Dibutyl phthalates,DBP）的内暴露水平较高,尿比重校正后的几何均数浓度为0.39μmol/L。相关性分析结果显示,孕妇尿中邻苯二甲酸酯类化合物间相关性最强（相关系数:0.30～0.98,P<0.01）,二苯甲酮类化合物与TCS以及低分子量的邻苯二甲酸酯类化合物(邻苯二甲酸单乙酯（Mono-ethyl phthalate,MEP）、Mn BP和Mi BP)间也存在较强的正相关（相关系数:0.20～0.32,P<0.05）。影响因素分析发现,孕妇年龄、孕前BMI、受教育水平和家庭收入水平与尿中多种EDCs的浓度呈显著正相关;尿中EDCs浓度呈现显著的季节差异,表现为夏季高、冬季低的特征。（2）孕期EDCs暴露与体格发育指标的关联:单污染物暴露模型分析发现,孕早期尿中MEP和DBP浓度水平每增加一个自然对数单位,婴幼儿2岁时BMIz评分分别增加3.51%（95%CI:0.02%,7.00%）和7.54%（95%CI:2.96%,12.13%）;多污染物混合暴露模型分析发现,孕早期尿中EDCs混合物暴露与2岁时BMIz评分的正向关联显著（P<0.05）,其中DBP贡献权重最大（49%）,其次为MEP（28%）。孕期EDCs暴露与体格发育结局的关联:单污染物暴露模型分析发现,孕早期尿中DBP浓度水平与婴幼儿2岁时超重肥胖发生风险呈显著正相关（OR=1.24,95%CI:1.09,1.41）;多污染物混合暴露模型分析进一步发现,孕早期尿中EDCs混合物暴露与儿童超重肥胖发生风险的正向关联显著（P<0.05）,DBP是贡献权重最大的化合物（46%）,其次为MEP（16%）。结论:武汉地区的孕妇人群广泛暴露于多种环境EDCs,DBP的内暴露水平较高。多种EDCs之间相关性较强,可能存在共同的暴露来源。孕妇尿样中EDCs浓度受年龄、孕前BMI、受教育水平和采样季节等多种因素影响。孕早期多种EDCs混合暴露与儿童超重肥胖发生风险增加显著相关,DBP对关联的贡献权重最大。第二部分遗传因素与孕期内分泌干扰物暴露对婴幼儿体格发育的交互作用研究目的:构建出生体重PGS评估遗传因素对婴幼儿体格发育的影响,并探究孕期EDCs暴露和出生体重PGS在与婴幼儿体格发育关联中的交互作用。方法:（1）基于上述前瞻性出生队列,选取出生队列截至2019年12月回医院完成2岁体检并有可用脐血样本的2 803对母婴为研究对象。采用Illumina Infinium Asian Screening Array-24 v1.0（ASA）基因芯片测量脐血DNA样本对研究对象进行基因分型。基于现有大型多种族出生体重的GWAS研究结果,分别使用PRSice2和LDpred2算法在本研究人群中构建出生体重PGS,通过比较不同算法和参数条件下构建的PGS与出生体重的关联强度选择最佳PGS用于后续分析。使用线性回归模型分析PGS和婴幼儿体格发育指标的关联,使用非条件Logistic回归分析PGS与体格发育结局的关联。使用限制性立方样条（Restricted cubic spline,RCS）模型分析PGS与体格发育指标和结局间的剂量-反应关系。（2）对第一部分研究人群追踪随访,选取回医院完成儿童2岁体检且具有出生体重PGS数据的940对母婴,探究孕期EDCs暴露与出生体重PGS的交互作用对婴幼儿体格发育的影响。按照PGS三分位数将940名婴幼儿分为低PGS组（N=314）、中间PGS组（N=312）和高PGS组（N=314）。在总人群和各PGS组中采用非条件Logistic回归分析孕期EDCs暴露与婴幼儿体格发育结局的关联,采用广义线性模型分析孕期EDCs暴露与婴幼儿体格发育指标的关联,通过在模型中纳入EDCs和PGS的交互项,分析孕期EDCs暴露和PGS在与婴幼儿体格发育关联中的交互作用。进一步对EDCs按照较高三分位数分为高、低暴露组,联合EDCs分组和PGS分组将人群分为六组,并以低EDCs暴露中间PGS组为参照组,分析孕期EDCs暴露和PGS在与婴幼儿体格发育关联中的联合作用。结果:（1）LDpred2算法构建的PGS表现优于PRSice2。最佳PGS与出生体重呈显著正相关,校正出生胎龄和性别后,PGS每增加一个标准差,出生体重增加79.51g(P=1.67×10-29)。出生体重PGS与婴幼儿出生和2岁时的身长、体重、WFL和BMIz评分均呈显著正相关（b:0.08～0.17,P<0.01）;RCS分析结果显示,PGS与上述体格发育指标z评分均存在明显的线性剂量反应关系(P线性<0.01)。PGS与婴幼儿体格发育结局的关联分析发现,校正出生胎龄和性别后,PGS每增加一个标准差,巨大儿、大于胎龄儿和儿童超重肥胖发生风险分别增加58%（OR=1.58,95%CI:1.33,1.89）、52%（OR=1.52,95%CI:1.36,1.70）和9%（OR=1.09,95%CI:1.00,1.20）,而低出生体重儿和小于胎龄儿风险分别降低28%（OR=0.72,95%CI:0.53,0.96）和38%（OR=0.62,95%CI:0.54,0.70）;RCS分析结果显示,PGS与上述体格发育结局发生风险均存在显著的线性剂量反应关系(P线性<0.05);PGS最高10%的婴幼儿巨大儿和大于胎龄儿的发生风险显著更高（P<0.01）,PGS最低10%的婴幼儿小于胎龄儿的发生风险显著更高（P<0.01）。（2）在940名婴幼儿中,根据PGS三分位数分组后,相比中间PGS组,高PGS组大于胎龄儿和儿童超重肥胖的发生风险OR值分别为2.49（95%CI:1.52,4.18）和1.40（95%CI:0.95,2.07）,低PGS组小于胎龄儿的发生风险OR值为1.76（95%CI:1.08,2.90）。PGS分层分析发现:孕早期尿中Mi BP和出生体重PGS在与大于胎龄儿发生风险的关联中存在显著交互作用(P交互<0.05),仅在高PGS组中观察到显著的风险效应（OR=1.42,95%CI:1.05,2.08）;同样,仅在高PGS组中发现,孕早期DBP暴露与大于胎龄儿和儿童超重肥胖发生风险的正向关联显著（P<0.05）。联合作用分析发现:孕早期DBP高暴露和高PGS在与大于胎龄儿和儿童超重肥胖发生风险的关联中存在显著的联合作用,与低DBP暴露中间PGS组相比,高DBP暴露高PGS组大于胎龄儿（OR=3.51,95%CI:1.64,7.69）和儿童超重肥胖（OR=2.41,95%CI:1.33,4.37）的发生风险最高;此外,相比低暴露中间PGS组,邻苯二甲酸丁苄酯（Butylbenzyl phthalate,BBz P）高暴露和高PGS在与儿童超重肥胖发生风险增加的关联中也存在显著的联合作用（P<0.05）,TCS、BBz P和邻苯二甲酸二-2-乙基己酯（Di-2-ethylhexyl phthalate,DEHP）高暴露和高PGS在与大于胎龄儿发生风险增加的关联中存在显著的联合作用（P<0.05）,2,4-二羟基二苯甲酮（2,4-Dihydroxybenzophenone,BP-1）、双酚A（Bisphenol A,BPA）、双酚S（Bisphenol S,BPS）等高暴露和低PGS在与小于胎龄儿发生风险增加的关联中存在显著的联合作用（P<0.05）。结论:出生体重PGS与婴幼儿体格发育水平的正向关联显著,可一定程度上表征遗传因素对婴幼儿体格发育的影响,较高PGS的婴幼儿巨大儿、大于胎龄儿和儿童超重肥胖的遗传风险更高,较低PGS的婴幼儿低出生体重和小于胎龄儿的遗传风险更高。孕期DBP暴露与婴幼儿大于胎龄儿和超重肥胖发生风险的正向关联在高PGS组中最显著。孕期EDCs暴露可能与遗传因素相互作用影响婴幼儿体格发育。
关键词: 内分泌干扰物 ；体格发育 ；超重肥胖 ；出生队列 ；多基因评分
摘要： 目的描述孕期邻苯二甲酸酯(PAEs)暴露分布,评估多种PAEs累积暴露的健康风险。探索孕期PAEs暴露与出生胎龄和早产儿的关联,及其对婴幼儿生长发育轨迹的影响。分析母体及胎儿甲状腺功能在联结两者关联的中介作用。方法依托马鞍山优生优育队列(n=3 474),在孕早、中、晚期和分娩时进行随访并采集血清和尿样。在儿童42天龄和3、6、9、12、18、24、30和36月龄时测量体重、身高/身长、头围。高效液相色谱串联质谱法分析尿中7种PAEs代谢物浓度。电化学发光免疫分析法检测孕早、中、晚期以及脐带血清中4种甲状腺功能指标。以有尿样的3 455名孕妇为研究对象,采用几何均数及其95%置信区间(CI)描述PAEs代谢物的暴露水平。引入危害指数(HI)法,采用体积分数模型和肌酐校正模型评估多种PAEs累积暴露的健康风险。组内相关系数(ICC)及其95%CI评估累积暴露风险的时间变异性。以信息完整的3 266名单胎活产儿为研究对象。采用平滑曲线拟合PAEs代谢物浓度与出生胎龄之间的关联趋势。采用二项Logistic回归分析PAEs暴露与“早产儿(孕28～36周)”之间的关联,并采用限制性立方样条(RCS)模型分析两者之间的剂量-反应关系。排除早产、低出生体重和小于胎龄儿以及体检少于5次的儿童,以2 600对母子为研究对象,对体格测量值行年龄别体重(WAZ)、年龄别身高/身长(LAZ)和年龄别头围(HCAZ)的Z分转换。采用潜类别生长模型(LCGM)分别建立生长轨迹模型,选取最优拟合模型和类别数。以最低生长轨迹为对照,采用多元Logistic回归模型分析孕期PAEs暴露与婴幼儿不同生长轨迹之间的统计学关联,并探索性别差异及敏感窗口期。采用线性混合模型(LMM)分析孕期邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)及其3种代谢物邻苯二甲酸单(2-乙基己)酯(MEHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羟基己)酯(MEOHP)和邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氧代己)酯(MEHHP)暴露与母体及胎儿甲状腺功能的影响,中介效应检验其在联结DEHP暴露与婴幼儿WAZ生长轨迹关联中的作用。结果除了邻苯二甲酸单苄酯(MBzP)的检出率为49.4%以外,其余6种代谢物的检出率均超过98%。邻苯二甲酸单丁酯(MBP)暴露水平最高,其次是邻苯二甲酸单甲酯(MMP)、MEOHP、MEHHP、邻苯二甲酸单乙酯(MEP)和MEHP。在肌酐校正模型中,共有1 106(11.61%)个样本观察到HI值超过1。肌酐校正模型计算的HI值具有中度时间变异性(ICC值均≥0.44),而体积分数模型的HI值时间变异性较高(ICC值均≤0.14)。PAEs代谢物浓度与出生胎龄之间呈非线性关联。MMP暴露增加早产儿的发生风险。性别分层分析仅发现MMP暴露增加女婴早产儿的发生风险。按照孕期分层分析后,发现孕中、晚期MMP暴露和孕晚期MEHHP暴露增加早产儿的发生风险。RCS结果显示LMWP和MEHP暴露与早产儿发生风险之间呈现非线性的“J”型关系。WAZ的LCGM模型拟合最优为7类,从低到高将其变化轨迹定义为WAZ-1组至WAZ-7组。与WAZ-1组相比,MEP暴露增加WAZ-4组的发生风险,LMWP暴露增加WAZ-2组的发生风险,DEHP 3种代谢物(MEHP、MEOHP和MEHHP)以及HMWP暴露均增加WAZ-2组至WAZ-7组的发生风险。性别分层分析发现大多数关联在女童中仍然被观察到。探索敏感窗口期发现某些PAEs在孕早、中期暴露影响儿童生长轨迹,并未观察到孕晚期暴露的健康效应。LMM结果显示,孕期MEHP暴露与母体总甲状腺素(TT4)水平降低有关,MEOHP、MEHHP和DEHP暴露与母体总三碘甲状腺原氨酸(TT3)与TT4比值(T3/T4)升高有关。孕期MEHP和MEHHP暴露与脐带血清中促甲状腺激素(TSH)浓度呈正相关关系。孕母血清T3/T4和脐带血清中TT3水平在MEOHP、MEHHP和DEHP暴露与WAZ关联中发挥负向中介作用,母体T3/T4中介效应在总效应的比例分别27.55%、14.94%和15.97%,胎儿TT3中介效应在总效应的比例分别为22.73%、30.77%和16.56%。结论1.孕妇普遍暴露于多种PAEs,在整个孕期的累积暴露风险相当大,其中肌酐校正模型较体积分数模型更适合评估其CRA。2.PAEs暴露与胎龄呈非线性关联趋势。孕中、晚期MMP暴露增加早产儿,特别是女婴早产儿的发生风险。LMWP和MEHP与早产儿发生风险之间呈现非线性的“J”型关系。3.孕期PAEs暴露增高婴幼儿的体重生长轨迹,女童更加敏感,妊娠早期可能是其敏感窗口期。4.孕期DEHP暴露影响孕母及胎儿的甲状腺功能,主要表现为母体T3/T4比值和胎儿TSH水平升高。DEHP暴露可能是通过干扰母体T3/T4和降低胎儿TT3水平来影响婴幼儿生长轨迹。
关键词: 邻苯二甲酸二乙基己酯 ；早产儿 ；甲状腺素 ；队列研究
被引量
2
摘要： 邻苯二甲酸酯(Phthalic acid esters,PAEs)和多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)是常见的食源性化学污染物,可对人类健康造成威胁,尤其是孕妇和胎儿等敏感人群。因此有必要在孕妇人群中探讨PAEs和PAHs暴露影响因素,进一步开展孕期PAEs和PAHs暴露与出生结局的关联研究,为预防不良妊娠结局、提高人口素质提供科学依据。第一部分孕期邻苯二甲酸酯和多环芳烃暴露水平及其影响因素研究目的:评估武汉市孕妇人群PAEs和PAHs暴露水平及其影响因素。方法:依托同济出生队列,以2018～2021年招募的1190名孕妇为研究对象。采用气相色谱—三重四极杆串联质谱仪测定1370份尿样中9种PAEs和10种PAHs代谢物浓度。结合问卷调查获得人口学特征、生活方式、膳食等信息,通过主成分分析提取孕期膳食模式。采用多元线性回归确定孕期PAEs和PAHs暴露的影响因素。结果:孕妇尿液中6种PAEs和6种PAHs代谢物检出率>70%(71.18%～100.00%),且浓度与年龄、受教育程度、孕前体质指数、一次性餐具使用和二手烟暴露等因素有关。共提取了 4种膳食模式,其中“蛋-奶”模式、“全谷物-薯类”模式和“肉类”模式得分与PAEs或PAHs内暴露水平升高有关,而“蔬果-坚果”模式与尿MEOHP[%change=-14.36;95%置信区间(Confidence interval,CI):-24.50,-2.96;P trend=0.01]、2-OHNap(%change=-10.86;95%CI:-20.07,-0.60;P trend=0.04)、9-OHPhe(%change=-19.35;95%CI:-34.49,-0.70;P trend=0.01)浓度以及总 PAHs 得分(%change=-8.33;95%CI:-15.97,-0.10;P trend=0.02)降低有关。结论:本研究发现人口学特征、一次性餐具使用、二手烟暴露、膳食摄入等是孕期PAEs和PAHs暴露的重要影响因素。孕期依从“蛋-奶”模式、“全谷物-薯类”模式和“肉类”模式与PAEs或PAHs暴露水平升高有关,而遵循“蔬果-坚果”模式与PAEs和PAHs暴露负荷降低有关。第二部分 孕期邻苯二甲酸酯及多环芳烃暴露与出生结局的关联研究目的:探究孕期PAEs和PAHs暴露与出生结局之间的关联。方法:选取第一部分研究人群,追踪分娩结局。利用多元线性回归、Logistic回归和分位数g计算探讨PAEs和PAHs暴露与出生结局的关联,探索关联的性别差异。结果:孕期PAEs暴露与女婴的分娩孕周(βMMP=-0.09,95%CI:-0.17,-0.01;βMBP=-0.10,95%CI:-0.17,-0.02;βMIBP=-0.13,95%CI:-0.22,-0.04)、出生体重(βMEHHP=-25.87,95%CI:-48.03,-3.70)及出生体重 Z 评分(βMEHHP=-0.07,95%CI:-0.12,-0.01)之间存在显著负相关,与男婴早产风险降低有关(ORMEOHP=0.57,95%CI:0.35,0.93)。孕期 PAHs 暴露与分娩孕周(β2-OHPhe=-0.07,95%CI:-0.13,-0.01;β9-OHPhe=-0.06,95%CI:-0.09,-0.03;β总PAHs=-0.21,95%CI:-0.31,-0.10)、出生体重(β2-OHflu=-19.80,95%CI:-37.19,-2.40;β9-OHPhe=-12.28,95%CI:-21.43,-3.12;β总PAHs=-38.02,95%CI:-68.40,-7.64)及出生体重 Z 评分(β2-OHFlu=-0.05,95%CI:-0.09,-0.01;β9-OHPhe=-0.03,95%CI:-0.05,-0.01;β总PAHs=-0.08,95%CI:-0.16,-0.01)降低有关,与早产风险增加有关(OR9-OHPhe=1.15,95%CI:1.01,1.31;OR 总PAHs=1.73,95%CI:1.07,2.80)。交互作用分析发现 PAEs 和 PAHs暴露与小于胎龄儿的关联存在性别差异(P<0.05),男婴中PAEs和PAHs暴露与小于胎龄儿发生风险降低有关(P<0.05),而女婴中PAEs和PAHs暴露与小于胎龄儿发生风险升高有关(P<0.05)。PAEs和PAHs联合暴露与新生儿分娩孕周缩短(β=-0.20,95%CI:-0.32,-0.08)、出生体重(β=-40.79,95%CI:-74.13,-7.44)及出生体重Z评分(β=-0.09,95%CI:-0.17,-0.02)下降有关,对分娩孕周影响最大的化合物为9-OHPhe,对出生体重影响最大的化合物为MEHHP,其次为9-OHPhe。结论:孕期PAEs和PAHs联合暴露可降低子代分娩孕周、出生体重以及出生体重Z评分,其中MEHHP和9-OHPhe是首要危险化合物。PAHs单独和联合暴露均与早产风险升高有关。此外,孕期PAEs和PAHs暴露与小于胎龄儿发生风险有关,且该关联存在性别差异。
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；多环芳烃 ；孕期暴露 ；膳食模式 ；出生结局
被引量
1
摘要： 邻苯二甲酸酯是一类广泛使用的塑化剂,由于其生殖发育等毒性风险被逐渐禁用,导致其替代物如邻苯二甲酸二(2-丙基庚基)酯[Di(2-propylheptyl)phthalate,DPHP]、环己烷-1,2-二羧酸二异壬酯(Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid diisononyl ester,DINCH)和对苯二甲酸二(2-乙基己基)酯[Di(2-ethylhexyl)terephthalate,DEHTP]等使用量迅速增加,已引起人群普遍暴露。但关于邻苯二甲酸酯替代物的健康影响研究还比较缺乏,亟需针对孕妇等敏感人群开展研究评估其健康风险。出生体重是衡量胎儿发育的重要指标,也是影响出生后发育的重要决定因素,出生体重过低及婴儿期的不适宜快速生长与肥胖等代谢性疾病风险增加有关。已有研究表明孕期邻苯二甲酸酯暴露可能影响出生体重或出生后生长发育,但这些研究大都仅关注出生体重或儿童期某时点的生长发育指标,缺乏从出生到儿童期连续监测从而评估污染物暴露对生长发育持续影响的研究。且尚不清楚孕期暴露于邻苯二甲酸酯的替代物是否也对生长发育具有不良影响。因此,有必要对孕期邻苯二甲酸酯及其替代物对子代生长发育的影响及潜在机制进行研究。本研究基于前瞻性出生队列,针对邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸单丁酯,Monobutyl phthalate,MBP;邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯,Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP等)及其替代物(DPHP、DINCH和DEHTP等)进入人体后经尿液排出的代谢产物,通过重复测量同一个孕妇在孕早、中和晚期尿液中的代谢产物浓度,来解决以往研究中单一时点暴露测量不能准确反映整个孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露水平的问题,并分析孕期目标分析物与出生体重以及0～2岁婴幼儿生长发育情况的关联。鉴于氧化应激可能是邻苯二甲酸酯影响生长发育的生物学机制,本研究从氧化应激入手探究其在孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露影响婴幼儿出生体重及0～2岁生长发育中的中介作用,为阐明其潜在机制提供流行病学证据。第一部分孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与出生体重的关联目的:分析孕妇尿液中邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的水平,并探究其与出生体重及小于胎龄儿的关联。方法:基于湖北省武汉市的一项出生队列,将2014-2017年加入该队列并提供了孕早、中和晚期尿液样本的1 232名健康孕妇作为研究对象。采用超高效液相色谱串联质谱(Ultrahigh performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)检测了尿液中18种邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的浓度。尿液中邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物浓度的影响因素利用线性混合效应模型进行探究。使用广义估计方程线性回归分析孕早、中和晚三期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与出生体重的关联。使用广义线性模型分析孕期平均暴露与出生体重之间的关系。进一步使用广义估计方程logistic回归分析孕早、中和晚三期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与小于胎龄儿的关联。并使用二元logistic回归分析平均暴露水平与小于胎龄儿的关联。使用加权分位数之和(Weighted quantile sum,WQS)回归模型评估孕期平均邻苯二甲酸酯及其替代物混合暴露与小于胎龄儿的关联,并评估每种目标化合物在关联中的贡献权重。结果:(1)所有纳入分析的邻苯二甲酸酯及其替代物的代谢产物检出率均高于80%,其中MBP的浓度为7.03 ng/mL;而替代物DEHTP的代谢产物对苯二甲酸单(2-乙基-5-羧基戊基)酯[Mono-(2-ethyl-5-carboxyl-pentyl)terephthalate,5cx-MEPTP](1.23 ng/mL)的浓度与传统邻苯二甲酸酯代谢产物浓度在一个量级,其他替代物浓度均低一个或两个量级。对邻苯二甲酸酯及其替代物的暴露水平影响因素分析显示,大部分邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的浓度在夏秋季高于春冬季,被动吸烟和受教育程度高的孕妇及经产妇有较高的邻苯二甲酸酯或其替代物的代谢产物水平。(2)与出生体重的关联分析显示,孕期MBP平均浓度每增加一个自然对数单位,出生体重降低3.00%(95%CI:-5.93%,-0.07%);进一步分析孕期平均暴露与小于胎龄儿的关联,结果发现MBP浓度每增加一个自然对数单位,小于胎龄儿发生风险增加至1.81倍(95%CI:1.26,2.60)。孕早、中和晚期内暴露水平与出生体重以及小于胎龄儿的关联分析中观察到不同孕期的关联结果具有一致性,MBP与出生体重降低有关并增加小于胎龄儿的发生风险,而替代物代谢产物5cx-MEPTP与出生体重增加有关。(3)在WQS回归模型中,以正向关联模型分析的邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的孕期平均混合暴露结果显示,WQS指数每增加一个单位,小于胎龄儿的发生风险增加至1.80倍(95%CI:1.25,2.60),其中MBP具有最大的贡献权重63.6%;负向模型未观察到显著性关联结果。结论:武汉地区孕妇广泛暴露于邻苯二甲酸酯及其替代物,邻苯二甲酸酯浓度高于其替代物浓度。MBP与出生体重降低有关,而替代物代谢物5cx-MEPTP可能与出生体重增加有关。邻苯二甲酸酯及其替代物混合模型分析发现混合暴露能够增加小于胎龄儿的发生风险,其中MBP贡献权重最高。第二部分孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0至2岁婴幼儿体格发育的关联目的:探究孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0～2岁婴幼儿的BMI z分数、生长轨迹及超重/肥胖等生长发育情况的关联。方法:研究对象同第一部分。随访中连续收集婴幼儿出生、1、6、12和24月龄的生长发育体格信息。采用广义估计方程线性回归评估孕早、中和晚三期邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物浓度与婴幼儿各个时点BMIz分数的关联,使用广义线性模型分析孕期邻苯二甲酸酯及其替代物平均暴露与各个时点BMIz分数之间的关系。采用广义估计方程logistic回归分析孕早、中和晚三期目标分析物与婴幼儿12月龄和24月龄超重/肥胖的关联,并使用二元logistic回归分析孕期平均暴露与婴幼儿超重/肥胖的关联。基于潜分类增长模型估计婴幼儿0～2岁的BMIz分数生长轨迹,并采用多项logistic回归模型评估孕期目标分析物与婴幼儿生长轨迹的关联。使用WQS回归模型评估孕期邻苯二甲酸酯及其替代物平均混合暴露与生长轨迹和超重/肥胖的关联,并评估每种目标化合物在关联中的贡献权重。结果:(1)根据0～2岁婴幼儿的BMI z分数识别出了稳定缓慢生长(16.6%)、追赶生长(5.6%)、适宜生长(55.5%)、加速后持续偏高生长(6.3%)和稳定快速生长(16.0%)五种生长轨迹。以适宜生长轨迹为参照,大部分目标化合物与加速后持续偏高生长轨迹呈显著关联。(2)以孕期平均内暴露水平进行分析,MBP每增加一个自然对数单位,加速后持续偏高生长的可能性增加至1.63倍(95%CI:1.15,2.30);与各月龄BMIz分数关联分析显示,MBP每增加一个自然对数单位,12月龄和24月龄 BMI z 分数分别增加 7.51%(95%CI:0.79%,14.3%)和 8.90%(95%CI:2.27%,15.6%),MBP还增加了 24月龄婴幼儿超重/肥胖发生的可能性(OR=1.29,95%CI:1.06,1.57)。此外,5cx-MEPTP和邻苯二甲酸单(4-甲基-7-羟基辛基)酯[Mono-(4-methyl-7-hydroxy-octyl)phthalate,OH-MiNP]等几种替代物代谢产物能够增加婴幼儿加速后持续偏高生长的可能性,其中5cx-MEPTP每增加一个自然对数单位,加速后持续偏高生长的可能性增加至1.24倍(95%CI:1.01,1.57),同时5cx-MEPTP能够增加12月龄婴幼儿超重/肥胖的可能性。按孕期内暴露水平分期分析发现了上述物质类似的结果,且未发现显著的性别差异。(3)在WQS模型分析中,邻苯二甲酸酯及其替代物的代谢产物孕期平均混合暴露分析显示,WQS指数每增加一个单位,加速后持续偏高生长的可能性增加至2.86倍(95%CI:1.79,4.57),邻苯二甲酸酯代谢物MBP具有最大的贡献权重24.4%;WQS指数每增加一个单位,12月龄婴幼儿超重/肥胖的可能性增加至1.24倍(95%CI:1.04,1.48),5cx-MEPTP具有最大的贡献权重,为38.1%;24月龄婴幼儿超重/肥胖的可能性增加至1.42倍(95%CI:1.11,1.81),MBP具有最大的贡献权重,为22.5%。负向模型的结果没有显著关联。结论:孕期邻苯二甲酸酯及其替代物单独及混合暴露能够增加婴幼儿加速后持续偏高生长的可能性,并增加婴幼儿超重/肥胖的风险。第三部分氧化应激在邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0至2岁婴幼儿体格发育关联中的中介作用目的:探究邻苯二甲酸酯及其替代物对氧化应激的影响,孕期尿中氧化应激标志物与0～2岁婴幼儿生长发育的关联以及氧化应激在邻苯二甲酸酯及其替代物与0～2岁婴幼儿生长发育关联中的中介作用。方法:本研究在第一部分的基础上,利用UPLC-MS/MS检测孕早、中和晚期尿液中三种氧化应激标志物(8-羟基鸟苷,8-hydroxy guanosine,8-OHG;8-羟基-2'-脱氧鸟苷,8-hydroxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG;4-羟基壬烯醛巯基酸,4-hydroxy nonenal mercapturic acid,HNEMA)。整个孕期邻苯二甲酸酯及其替代物与氧化应激标志物的关联使用线性混合模型进行分析。采用广义线性模型分析孕早、中和晚期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与相应孕期的氧化应激标志物的关联。采用广义估计方程线性回归分析孕早、中和晚期氧化应激标志物与出生体重的关联,采用广义估计方程logistic回归分析孕早、中和晚期氧化应激标志物与12月龄和24月龄婴幼儿超重/肥胖的关联,采用多项logistic回归模型评估氧化应激生物标志物与婴幼儿生长轨迹的关联。结合上述分析结果筛选出满足中介效应分析的中介通路,探索氧化应激生物标志物在孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0～2岁婴幼儿生长发育关联中的中介作用。结果:(1)线性混合模型结果显示整个孕期邻苯二甲酸酯及其替代物与8-OHG、8-OHdG和HNEMA水平均呈正向关联,其中邻苯二甲酸酯代谢产物MBP在与8-OHG和8-OHdG的关联中呈现最大的效应值,MBP浓度每增一个自然对数单位,氧化应激标志物8-OHG和8-OHdG水平分别增加27%(95%CI:24%,29%)和42%(95%CI:39%,46%)。(2)氧化应激标志物8-OHG和8-OHdG在孕晚期能够显著降低总人群出生体重;8-OHG和8-OHdG在孕中和孕晚期能够显著增加总人群加速后持续偏高生长的可能性,没有观察到HENMA在总人群中与出生体重或各生长轨迹具有显著的关联。(3)通过中介效应分析,孕早期8-OHdG可显著介导孕早期MBP与24月龄婴幼儿超重/肥胖的关联,中介效应百分比是26.7%;孕晚期8-OHdG显著介导孕晚期MBP对出生体重降低及加速后持续偏高生长的影响,中介效应百分比分别是29.1%和26.6%;而孕中期8-OHG显著介导孕中期5cx-MEPTP对加速后持续偏高生长的影响,中介效应百分比是14.0%。结论:孕期邻苯二甲酸酯及其替代物与氧化应激生物标志物水平均呈正向的关联。8-OHdG和8-OHG在孕期邻苯二甲酸酯代谢产物MBP暴露与婴幼儿出生体重降低以及加速后持续偏高生长和超重/肥胖关联中,以及在替代物代谢产物5cx-MEPTP与加速后持续偏高生长关联中存在显著中介作用。总体结论:武汉地区孕妇广泛暴露于邻苯二甲酸酯及其替代物,邻苯二甲酸酯代谢产物MBP与出生体重降低有关,而邻苯二甲酸酯替代物代谢产物5cx-MEPTP与出生体重增加有关,混合模型分析发现邻苯二甲酸酯及其替代物混合暴露能够增加小于胎龄儿的发生风险;
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；邻苯二甲酸酯替代物 ；生长发育 ；氧化应激
摘要： 邻苯二甲酸酯（Phthalic acid esters,PAEs）,又称酞酸酯,是化学工业领域广泛使用的一种增塑剂,常被添加到各种消费品中。PAEs仅通过氢键或范德华力与塑料材料结合,因此,当材料所处环境（温度、pH、日光与压力等）发生变化或材料与溶剂接触时,可导致PAEs从塑料材料中浸出或蒸发,随即迁移到空气、水与食物中,造成了广泛的人群暴露。孕妇作为一类敏感人群,更容易受到PAEs的影响。此外,羊水,脐血及新生儿尿液中均可检出PAEs,提示胎儿同样暴露于PAEs。流行病学研究表明,孕期PAEs暴露可对母婴健康产生影响,如干扰母婴内分泌激素稳态及影响婴幼儿生长发育,但目前研究结果尚不一致。各研究在PAEs的暴露评估方式上的差异可能是造成结果不一致的原因之一。PAEs在体内的生物半衰期小于24小时,但部分研究仅评估孕期单个时点的PAEs暴露水平。单个时间点的样本可能仅反映近几天或几周PAEs的暴露情况。因此,近年来有研究者提出应收集多时点样本来反映孕妇在整个孕期的PAEs暴露水平。除了暴露评估差异外,现有研究仅简单探讨了PAEs对一类内分泌激素的影响,缺少对PAEs引起的内分泌干扰效应的全面评估。此外,内分泌激素对维持妊娠及婴幼儿生长发育至关重要,但PAEs引起的内分泌激素变化是否会对婴幼儿的生长发育造成影响还不得而知。本研究基于前瞻性出生队列,收集孕妇孕早、中、晚三期尿液样本来评估孕期PAEs暴露水平,并通过检测新生儿足跟血及脐血样本中的内分泌激素水平来探索孕期PAEs暴露与胎儿内分泌激素之间的关联。此外,本研究也探讨了孕期PAEs暴露对婴幼儿生长发育的影响,及胎儿激素水平的变化在该关联中的介导效应。为PAEs引起不良健康效应的机制提供了流行病学证据与新的研究思路。第一部分孕妇尿液中邻苯二甲酸酯代谢物水平及其影响因素研究目的:探索孕妇尿液中PAEs代谢物水平及相关影响因素。方法:本研究依托于一项前瞻性出生队列研究,以2013-2015年间招募的947名孕妇为研究对象。采用超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱测量孕妇早、中、晚三期共2841份尿液样本中九种PAEs代谢物（MEHP,MECPP,MEHHP,MEOHP,MBzP,MEP,MiBP,MnBP与MMP）的浓度。通过Spearman秩相关性分析计算各代谢物之间的相关性。使用线性混合模型计算组内相关系数（Intraclass correlation coefficient,ICC）,并探索人口统计学变量（即年龄,孕前BMI,教育水平,家庭收入与产次）与孕期相关情况（被动吸烟,叶酸补充与尿样收集季节）对孕期尿PAEs代谢物浓度的影响。结果:在所有研究对象中,除MMP检出率小于50%以外,其他PAEs代谢物检出率均超过70%。孕早、中、晚三期尿中经尿比重校正后的PAEs代谢物几何均数浓度范围分别为0.09-47.41 ng/mL,0.06-29.90 ng/mL与0.07-43.85 ng/mL。大部分PAEs代谢物之间Spearman秩相关系数在0.3以上,且具有统计学意义（P<0.01）。孕期尿中PAEs代谢物的ICC范围为0.21-0.44。与小于25岁的孕妇相比,年龄在30-34岁的孕妇尿中MEOHP及ΣDEHP浓度比小于25岁孕妇尿中PAEs代谢物浓度低23.37%（95%CI:-44.75%,-1.99%）与21.43%（95%CI:-41.28%,-1.58%）。孕前BMI超过24 kg/m2的孕妇MiBP浓度比孕前BMI正常的孕妇MiBP浓度高38.55%（95%CI:5.46%,71.64%）。高中以上学历的孕妇尿MEP的浓度比高中及以下学历水平的孕妇高27.48%（95%CI:10.11%,44.85%）。尿样中PAEs代谢物浓度与季节有关,冬季收集的尿液样本中PAEs代谢物浓度最低。结论:本研究中的孕妇普遍暴露于PAEs,且孕期尿PAEs代谢物稳定性较差。此外,孕妇年龄、孕前BMI、受教育程度以及季节可能影响孕期尿中PAEs代谢物的水平。第二部分孕期邻苯二甲酸酯暴露与胎儿内分泌激素水平的关联研究目的:探索孕期PAEs暴露与新生儿足跟血促甲状腺激素（Thyrotropin,TSH）,脐血糖皮质激素以及性激素水平的关联。方法:（1）选取第一部分研究人群中完成新生儿足跟血TSH筛查的母婴对（n=718）,并从电子病历系统中收集其TSH浓度数据。（2）选取第一部分研究人群中有脐血样本的母婴对（n=553）,采用液相色谱-三重四级杆串联质谱在电喷雾离子源正离子模式下测量脐血中糖皮质激素（皮质醇与可的松）浓度。（3）选取与（2）相同的人群（n=553）。采用液相色谱-三重四级杆串联质谱在电喷雾离子源正离子模式下检测脐血中孕酮、17羟孕酮与雄烯二酮;负离子模式下检测雌酮、雌二醇与雌三醇。对所有PAEs代谢物及胎儿激素浓度进行自然对数（ln-）转化以提高其正态性。采用广义估计方程（Generalized estimated equation,GEE）模型探索各孕期PAEs代谢产物浓度与TSH、糖皮质激素和性激素水平的关联。此外,通过性别分层分析以及计算PAEs代谢物与性别交互项P值探索新生儿性别对上述关联的影响。结果:（1）足跟血TSH浓度的中位数为3.03μIU/mL。孕早期PAEs代谢物与新生儿足跟血TSH呈负相关,ln-MiBP每增加一个单位,TSH降低4.90%（95%CI:-9.42%,-0.39%）。性别分层后,该关联在男婴中更为明显。（2）皮质醇、可的松及皮质醇/可的松比值的中位数分别为38.43 ng/mL,79.17 ng/mL与0.54。PAEs代谢物和糖皮质激素之间的关联在男婴中呈负相关,女婴中呈正相关。男婴中,孕晚期ln-MECPP,ln-MEHHP与ln-MEOHP每增加一个单位,皮质醇浓度分别降低8.18%,7.76%与7.27%。然而在女婴中,孕早期ln-MEHP与ln-MBzP每增加一个单位,糖皮质激素浓度增加2.79%-5.87%。孕晚期自然对数转化后的MECPP,MEHHP,MEOHP及DEHP代谢物总摩尔浓度每增加一个单位,皮质醇/可的松比值增加5.45%-8.77%。（3）孕酮、17羟孕酮、雄烯二酮、雌酮、雌二醇与雌三醇浓度（ng/mL）的中位数分别为469.55,21.44,0.68,11.28,2.82和121.65。尿PAEs代谢物与雄激素呈负相关,而与雌激素呈正相关。孕早期尿中ln-MECPP,ln-MEOHP与ln-MBzP每增加一个单位,雄烯二酮降低4.54%-4.82%。孕早期ln-MiBP与ln-MnBP每增加一个单位,雌二醇增加4.13%-5.08%;孕晚期ln-MEHHP每增加一个单位,雌三醇增加5.28%。性别分层结果与总人群中观察到的关联一致。结论:孕期PAEs暴露可干扰胎儿TSH、糖皮质激素以及性激素水平。本研究首次发现孕期PAEs暴露与胎儿糖皮质激素关联可能与其性别有关。本研究为PAEs对内分泌激素的影响提供了新的流行病学证据。第三部分孕期邻苯二甲酸酯暴露与婴幼儿生长发育的关联及内分泌激素的介导作用目的:探索孕期PAEs暴露与婴幼儿生长发育的关联,并探索胎儿内分泌激素在PAEs暴露与婴幼儿生长发育关联中潜在的介导作用。方法:本部分在第二部分研究的基础上,对研究人群进行随访,收集新生儿及24月龄幼儿生长发育指标。利用世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布的儿童生长标准,根据性别和月龄将婴幼儿的体重和身高值进行标准化换算为z评分。采用GEE模型分析PAEs暴露与新生儿及24月龄幼儿生长发育指标的关联。使用多元回归模型分析脐血激素与婴幼儿生长发育指标的关联。对同时与PAEs代谢物及生长发育指标之间有统计学意义关联的激素采用中介效应分析,探索PAEs暴露引起的胎儿激素水平变化在上述关联中的介导作用。结果:（1）新生儿体重与身长z评分的均数（标准差）分别为-0.02（1.00）与-0.04（0.97）。PAEs暴露与新生儿身长z评分呈负相关。孕中期的尿ln-MBzP每增加一个单位,新生儿身长降低7.44%（95%CI:-13.56%,-1.31%）。（2）24月龄幼儿体重与身长z评分的均数（标准差）分别为0.50（0.86）与0.45（0.97）。PAEs暴露与24月龄幼儿生长发育指标呈负相关。孕中期ln-MEHHP每增加一个单位,幼儿体重z评分降低9.07%（95%CI:-16.60%,-1.55%）;孕晚期ln-MBzP每增加一个单位,体重z评分降低7.72%（95%CI:-14.12%,-1.32%）。性别分层结果与总人群一致。（3）雌二醇及17羟孕酮与出生体重z评分呈负相关。对同时与PAEs代谢物及生长发育指标有统计学意义关联的激素进行的中介分析,结果表明雌二醇可介导孕早期与中期尿MiBP浓度与出生体重z评分的关联,中介效应百分比分别为29.27%与16.54%。结论:孕期PAEs暴露可以降低子代出生时身长z评分与24月龄时体重z评分。此外,PAEs对胎儿雌二醇的影响可能是其降低婴幼儿生长发育的机制之一。
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；孕期暴露 ；内分泌激素 ；婴幼儿生长发育 ；出生队列
被引量
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摘要： 第一部分:孕妇邻苯二甲酸酯的暴露水平及影响因素研究 目的:初步评价孕妇人群尿液中邻苯二甲酸酯(Pthalate acid eaters,PAEs)的暴露水平及影响因素。 方法:选择遵义出生队列(Zunyi birth cohort,ZBC)中在2020年8月至2021年7月期间于习水县和湄潭县人民医院因妊娠晚期分娩而住院的1003例孕妇,收集孕妇分娩前尿液,电子问卷调查收集孕妇的人口学资料、妊娠期生活方式和采样季节,采用气相色谱-三重四极杆串联质谱法(Gas chromatography-triple quadrupole mass spectrometry,GC-MS)检测孕妇尿液中9种PAEs,包括邻苯二甲酸单甲酯(Mono-methy phthalate,MMP)、邻苯二甲酸单乙酯(Mono-ethyl phthalate,MEP)、邻苯二甲酸单异丁酯(Mono-isobutyl phthalate,MiBP)、邻苯二甲酸单丁酯(Mono-butyl phthalate,MBP)、邻苯二甲酸单辛酯(Mono-octyl phthalate,MOP)、邻苯二甲酸单苄酯(Mono-benzyl phthalate,MBZP)、邻苯二甲酸单乙基己基酯(Mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalate,MEHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羟基己基)酯(Mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate,MEOHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氧代己基)酯(Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate,MEHHP),应用多元线性回归方法分析孕妇尿液中PAEs暴露与人口学特征、妊娠期生活方式及采样季节的相关性。 结果:孕妇尿液中MMP、MEP、MiBP、MBP、MOP、MBZP、MEHP、MEOHP和MEHHP的检出率分别为76%、97.8%、99.6%、100%、87.1%、77.5%、93.7%、87.4%和93.7%;其中,MBP中位浓度最高,为62.45μg/L,其次为MiBP 24.61μg/L,MEP 8.64μg/L,MEHHP 7.63μg/L,MEHP 6.78μg/L,MEOHP 6.31μg/L;MMP 1.63μg/L,MOP 0.13μg/L和MBZP 0.04μg/L。年龄≥30岁、BMI>24kg/m2、经产妇、收入较高和孕期被动吸烟的孕妇尿液中PAEs代谢产物浓度较高,低分子量PAEs代谢产物的暴露水平在夏季最高。 结论:孕妇尿液中PAEs代谢物的检出率较高,尤其是MBP,提示本次研究的孕妇人群普遍暴露在PAEs环境中;其暴露水平受到多种因素的影响,如母亲年龄、孕前BMI、孕产次、家庭收入、孕期被动吸烟及标本采集季节等因素。未来应制定措施,减少高危孕妇的PAEs暴露,以更好地保护孕妇的健康。 第二部分:PAEs暴露水平与胎儿出生结局的关联性研究 目的:评价孕妇尿液中9种邻苯二甲酸酯(PAEs)的暴露水平与胎儿出生结局的关联。 方法:基于ZBC中于2020年5月至2021年10月期间在遵义医科大学附属医院、遵义医科大学第二附属医院、习水县人民医院和湄潭县人民医院等4家医院招募的妊娠晚期孕妇及其新生儿,最终纳入2538对母子。采用GC-MS检测妇尿液中9种PAEs代谢物水平,采用线性回归模型校正混杂因素,分析PAEs代谢物浓度与胎儿出生结局的独立关联性。并进一步按新生儿性别和体重进行分层分析,探索PAEs对不同性别和体重的胎儿生长发育的影响。 结果:在未校正混杂因素之前,母亲尿液中MBP(β=-37.255,95%CI:-51.54,-22.909)和MBZP(β=-14.775,95%CI:-28.769,18.785)水平与新生儿出生体重呈负相关,而母亲尿液中MEP(β=12.905,95%CI:3.111,22.698)和MEHHP(β=10.423,95%CI:2.56,18.286)水平与新生儿出生体重呈正相关;母亲尿液中MBP(β=-0.091,95%CI:-0.135,-0.048)水平与新生儿出生身长呈负相关,而母亲尿液中MEP(β=0.042,95%CI:0.012,0.072)水平与新生儿出生身长呈正相关;母亲尿液中MBP(β=-0.167,-0.242,-0.091)水平与新生儿出生PI呈负相关,而母亲尿液中MEHHP(β=0.055,95%CI:0.013,0.096)水平与新生儿出生PI呈正相关。校正混杂因素后,上述关联仍存在。 对新生儿性别进行分层分析结果显示,在未校正混杂因素之前,母亲尿液中MBP(β=-39.349,95%CI:-58.986,-19.712)水平与男性新生儿出生体重呈负相关,而母亲尿液中MEHHP(β=14.656,95%CI:4.167,25.146)水平与男性新生儿出生体重呈正相关;母亲尿液中MBP(β=-0.078,95%CI:-0.137,-0.020)水平与男性新生儿出生身长呈负相关;母亲尿液中MBP(β=-0.199,95%CI:-0.301,--0.097)水平与男性新生儿出生PI呈负相关,而母亲尿液中MEHHP(β=0.068,95%CI:0.013,0.122)水平与男性新生儿出生PI呈正相关。校正混杂因素后,MEHHP在Model 2和Model 3上与男性新生儿身长均无相关性,其他关联仍存在。在未校正混杂因素之前,母亲尿液中MBP(β=-35.423,95%CI:-56.059,-14.787)水平与女性新生儿出生体重呈负相关,母亲尿液中MEP(β=28.010,95%CI:14.035,41.985)水平与女性新生儿出生体重呈正相关;母亲尿液中MBP(β=-0.016,95%CI:-0.072,0.04)水平与女性新生儿出生身长呈负相关,母亲尿液中MEP(β=-0.021,95%CI:-0.057,0.016)水平与女性新生儿出生身长呈正相关;母亲尿液中MBP(β=-0.136,95%CI:-0.247,-0.024)水平与女性新生儿出生PI呈负相关,而母亲尿液中MEP(β=0.1,95%CI:0.025,0.176)水平与女性新生儿出生PI呈正相关。校正混杂因素后,上述关联仍存在。 以出生体重分组的分层分析结果显示,在未校正混杂因素之前,母亲尿液中MBP(β=-32.268,95%CI:-46.316,-18.221)与正常体重儿出生体重呈负相关,MEP(β=15.353,95%CI:5.979,24.728)与正常体重儿出生体重呈正相关;母亲尿液中MBP(β=-0.08,95%CI:-0.119,-0.04)与正常体重儿出生身长呈负相关,MEP(β=0.057,95%CI:0.031,0.084)与正常体重儿出生身长呈正相关;母亲尿液中MBP(β=-0.142,95%CI:-0.219,-0.066)与正常体重儿出生PI呈负相关。校正混杂因素后,在Model2和Model 3上这些关联仍存在。在未校正混杂因素之前,母亲尿液中MBP(β=-48.171,95%CI:-93.415,-2.928)与低出生体重儿的出生体重呈负相关,校正混杂因素后,这些关联消失。在校正混杂因素前,母亲尿液中MBP(β=-78.625,95%CI:-107.649,-49.601)和MBz P(β=-31.1,95%CI:-58.257,-3.943)水平与巨大儿出生体重呈负相关,而MEHP(β=20.279,95%CI:6.436,34.121)与MEOHP(β=28.215,95%CI:4.118,52.311)水平与巨大儿出生体重呈正相关。校正混杂因素后,上述关联仍存在。母亲尿液中PAEs代谢物水平与巨大儿出生身长和PI无明显关联,校正混杂因素后,两者间仍无关联。 结论:孕期不同PAEs暴露对胎儿出生结局的影响不同,MBP暴露可能会降低新生儿的出生体重及身长。 第三部分:孕期DBP暴露对胎鼠胎盘生长发育的影响 目的:评价DBP暴露对胎鼠胎盘生长发育的影响,并探讨孕期不同剂量DBP暴露对大鼠胎盘组织形态学和功能的影响。 方法:将健康雌性SD大鼠54只随机平均分为3组,并编号,适应性喂养1周左右后,每天下午6点将雌雄大鼠以2:1的比例进行合笼交配,次日早晨8:00检查雌鼠受孕情况,阴道涂片检测出精子当日计为妊娠0日,每日给予DBP灌胃,分为对照组(玉米油)、低剂量组(50 mg/kg)、高剂量组(200 mg/kg),妊娠第18日给予戊巴比妥钠处死孕鼠,取胎盘组织和孕鼠血清检测DBP代谢物浓度,测量胎鼠的体重、身长、尾长及胎盘的质量和直径,观察各剂量组胎盘胎儿生长发育情况,取胎盘组织分别做HE染色和电镜制片,并检测胎盘组织中凋亡相关因子Bax、caspase3和Bcl-2的mRNA和蛋白质表达水平。 结果:检测胎盘和孕鼠血清中DBP代谢物浓度,结果显示,低剂量组和高剂量组孕鼠胎盘组织中DBP代谢物浓度明显高于血清中的浓度(P<0.05),但在对照组中的差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,低剂量组和高剂量组胎鼠体重无明显差异(P>0.05)。与对照组相比,低剂量组胎鼠身长和尾长无显著差异(P>0.05),而高剂量组胎鼠身长和尾长明显缩短(P<0.05)。与对照组相比,低剂量和高剂量组胎盘质量差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,低剂量组胎盘直径无明显变化(P>0.05),而高剂量组胎盘直径明显缩小(P<0.05)。在光镜下,对照组胎盘各层细胞排列紧密,形态规则,低剂量组迷路层血窦腔隙无明显变化,可见其中的血液成分减少,间质部分的细胞体积增大;海绵层滋养细胞绒毛有所萎缩,细胞排列稀疏,血窦腔变窄,血细胞减少。高剂量组可见迷路滋养层有较多血窦淤血扩张,红细胞数量显著增多;基底层可见实质细胞点状坏死,核溶解。在电镜下,对照组胞质内细胞器丰富,可见丰富的线粒体,低剂量出现少量空泡,线粒体等细胞器减少,血窦面的微绒毛稀疏。高剂量组细胞明显萎缩,核不规则,胞质内出现较多的空泡,且体积较大,血窦面的微绒毛稀少。RT-PCR结果显示,与对照组相比,低剂量组胎盘中凋亡相关因子Bax、Bcl-2及caspase3 mRNA变化不明显(P>0.05),而高剂量组胎盘中Bax及caspase3 mRNA表达增加,Bcl-2 mRNA表达减少(P<0.05)。WB结果显示,与对照组相比,低剂量和高剂量组胎盘组织中Bax蛋白质表达呈上升趋势(P<0.05)。与对照组相比,低剂量和高剂量组胎盘组织中Bcl-2蛋白质表达量呈下降趋势(P<0.05)。与对照组相比,低剂量和高剂量组大鼠胎盘组织中Caspase3蛋白表达量无变化(P>0.05),进一步检测各组胎盘中Cleaved-caspase3的表达量,结果显示,与对照组相比,低剂量和高剂量组中Cleaved-caspase3的蛋白质表达呈升高趋势(P<0.01)。 结论:DBP可以在孕鼠胎盘中蓄积,诱导胎盘组织发生凋亡,导致胎盘的形态结构和超微结构发生变化,进而可能影响胎鼠的生长。 第四部分:DBP通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路诱导HTR-8/SVneo细胞凋亡 目的:初步探索DBP对滋养细胞HTR-8/SVneo凋亡的影响,及PI3K/Akt/mTOR信号通路在其中的调控作用。 方法:用0、10-8mol/L、10-7mol/L、10-6mol/L、10-5mol/L和10-4mol/L DBP处理HTR-8/SVneo细胞48小时,采用CCK-8检测各组HTR-8/SVneo细胞的细胞活力。根据CCK8结果,选择DBP(10-6M、10-5M和10-4M)浓度进行后续实验。将HTR-8/SVneo细胞暴露于不同浓度的DBP(10-6M、10-5M和10-4M)中48小时,应用流式细胞仪检测细胞凋亡比例、Transwell小室法检测细胞迁移及侵袭能力,采用RT-PCR和Western blot检测DBP处理的HTR-8/Svneo中Bax、caspase3和Bcl-2、PI3K、AKT及mTOR等因子mRNA和蛋白质的表达情况。
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；暴露水平 ；检出率 ；妊娠 ；采样季节 ；邻苯二甲酸酯 ；暴露水平 ；新生儿出生体重 ；庞氏指数 ；邻苯二甲酸二丁酯 ；胎盘 ；胎鼠 ；海绵层 ；迷路层 ；形态结构 ；凋亡 ；邻苯二甲酸二丁酯 ；HTR-8/SVneo ；凋亡 ；PI3K/Akt/mTOR
摘要： 目的：邻苯二甲酸酯(Phthalates/Phthalic acid esters，PAEs)是一种人群广泛暴露的环境内分泌干扰物，以往流行病学研究关于孕期暴露PAEs对新生儿出生结局影响不一致，且对婴幼儿生长发育影响的研究较少。本研究旨在明确孕期PAEs暴露水平与新生儿出生结局和婴幼儿生长发育的关联。 方法：本研究为一项前瞻性出生队列研究，在2013年09月至2015年03月期间，于武汉市妇女儿童保健中心首次进行产前检查的孕妇中招募定期产前检查（孕早期13.0±1.1周、孕中期23.6±3.2周和孕晚期35.9±3.4周）且留存尿样的孕妇849名，采用固相萃取及超高效液相色谱-串联质谱法（SPE-UPLC-MS/MS）测定孕妇三期尿液中七种邻苯二甲酸酯代谢产物[mono-ethyl phthalate(MEP)、mono-(2-ethylhexyl)phthalate(MEHP)、mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalate(MECPP)、mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate(MEHHP)、mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate(MEOHP)、mono-n-butyl phthalate(MnBP)、mono-i-butyl phthalate(MiBP)]的浓度，并通过手持式电子尿比重折射仪测量孕妇尿比重（Specific gravity，SG）以便校正孕妇尿中PAEs代谢产物浓度。通过医院电子病历信息系统及面对面问卷调查、儿童随访健康检查获得849名孕妇的基本信息资料、新生儿出生结局（出生孕龄、身长、体重和庞氏指数）以及婴幼儿2岁期间三个时间点（0.5岁、1岁和2岁）的身长和体重信息。研究对孕妇三期尿样中PAEs浓度低于检出限（Limit of detection，LOD）赋值为对应的检出限LOD/√2，利用以2为底的对数转换校正PAEs代谢产物浓度。采用广义估计方程（Generalized estimating equation，GEE）模型分析探讨孕期PAEs内暴露水平与新生儿出生结局、婴幼儿生长发育之间的关联。 结果： （1）本研究中849名孕妇孕早期、中期和晚期尿液样本中七种PAEs代谢物检出率均超过85%，部分代谢产物（MEHHP、MECPP、MEOHP）检出率超过99%，孕妇孕早期、中期和晚期尿液样本中七种PAEs代谢物浓度的组内相关系数ICC范围为0.042-0.325。 （2）分析孕妇尿样中PAEs代谢产物浓度与新生儿出生结局的关联可以得到：孕妇尿样中MEOHP的浓度与新生儿出生体重呈正相关（β=-10.479g,95%CI：0.150,20.809）;孕妇尿样中MEP浓度与男婴的孕龄呈负相关（β=-0.044周，95%CI：-0.077,-0.010）;孕妇尿中MECPP、MEHHP、MEOHP、DEHP的浓度与女婴的出生身长呈正相关，对应的β（95%CI）分别是0.071cm(95%CI：0.013,0.130)、0.064cm(95%CI：0.006,0.121)、0.068cm(95%CI：0.010,0.127)和0.063cm(95%CI：0.002,0.123);孕妇尿样中PAEs代谢产物浓度与新生儿庞氏指数（Ponderal index，PI）均未观察到显著性关联。 （3）分析孕妇尿样中PAEs代谢产物浓度与婴幼儿体重z评分的关联可以得到：孕妇尿样中MEHHP的浓度与0.5岁女婴的体重z评分呈负相关(β=-0.042SD,95%CI：-0.081,-0.004);孕妇尿样中PAEs代谢产物MECPP和MEOHP的浓度与1岁男婴的体重z评分呈正相关，对应的β（95%CI）分别是0.051(95%CI：0.018,0.085)和0.040(95%CI：0.007,0.073)SD;孕妇尿样中MEHHP的浓度与2岁婴幼儿的体重z评分呈负相关(β=-0.030SD,95%CI：-0.057,-0.003)。 （4）分析孕妇尿样中PAEs代谢产物浓度与婴幼儿身高z评分的关联可以得到：孕妇尿样中MEHHP和MiBP的浓度分别与0.5岁、1岁的女婴身高z评分呈负相关，对应的β（95%CI）分别是-0.045(95%CI：-0.088,-0.002)和-0.029(95%CI：-0.053,-0.005)SD;孕妇尿样中MnBP的浓度与0.5岁和2岁男婴的身高z评分呈负相关，对应的β（95%CI）分别是-0.029(95%CI：-0.054,-0.005)和0.033(95%CI：-0.058,-0.007)SD;孕妇尿样中MnBP的浓度与0.5岁和2岁婴幼儿的身高z评分呈负相关，对应的β（95%CI）分别是-0.024(95%CI：-0.042,-0.007)和-0.027(95%CI：-0.046,-0.007)SD。 结论：孕妇尿中PAEs代谢产物检出率较高，提示孕妇孕期普遍暴露于PAEs。不同孕期尿中PAEs代谢产物浓度组内相关系数ICC较低，表明不同孕期暴露PAEs变异性较大，提示采集不同孕期多份尿样能更准确评估孕期PAEs暴露情况。 本研究发现孕期暴露PAEs可能与新生儿出生体重、女婴出生身长增加及男婴出生孕龄缩短有关，还可能与男孩早期体重z评分升高，身高z评分下降，女孩早期体重和身高z评分下降有关。研究结果提示孕期暴露PAEs对出生结局及婴幼儿生长发育存在不良影响，且存在性别差异。
关键词: 新生儿 ；出生结局 ；婴幼儿 ；生长发育 ；邻苯二甲酸酯 ；孕期暴露
摘要： 端粒（Telomere）是位于真核细胞染色体末端的非编码重复DNA序列和特异性结合蛋白组成的复合体,在染色体末端形成“帽子”的特殊结构,其功能主要是维持基因组的稳定性和染色体的完整性。随着细胞分裂次数的增加,端粒长度逐渐缩短,当端粒长度缩短到临界值时,细胞就会发生衰老或者凋亡。因此,端粒长度可以作为细胞或生物衰老的生物标志物。大量流行病学研究发现,成人端粒长度缩短与许多衰老相关疾病有关。除了细胞分裂过程中端粒正常缩短外,端粒长度还受机体内外环境因素的影响。目前研究普遍认为,成人端粒长度的个体间差异主要取决于新生儿端粒长度以及出生以后端粒的磨损速率。与生命后期相比,生命早期端粒长度的缩短速度更快。因而,与新生儿或初始端粒长度缩短相关的因素对个人的健康状况或疾病发生具有重要的影响,新生儿端粒长度可作为终生疾病风险的潜在生物标志物。然而,目前关于端粒长度的研究多见于成人,有关新生儿端粒长度的研究较少,孕期环境暴露对新生儿端粒长度的影响在很大程度上尚未确定。因此,本研究基于已建立的前瞻性出生队列,分别探讨孕期尿邻苯二甲酸酯（Phthalic acid esters/phthalates,PAEs）浓度和孕期空气污染物(PM2.5、PM10、NO2、SO2和CO)暴露与新生儿端粒长度之间的关联性,并探索PAEs和空气污染物暴露对新生儿端粒长度影响的关键窗口期。研究内容分为以下两个部分:第一部分孕期尿邻苯二甲酸酯浓度与新生儿端粒长度的关联性研究目的:PAEs是一类常见的内分泌干扰物,广泛存在于环境中。研究发现PAEs暴露能提高孕妇氧化应激和炎症反应水平,两者皆是端粒长度缩短的重要机制。目前关于孕期PAEs暴露对新生儿端粒长度影响的研究较少。本研究旨在探讨孕早、中、晚三期尿PAEs代谢物浓度与新生儿端粒长度之间关联性。方法:研究对象来自一项正在进行的前瞻性出生队列,该队列于2013年11月至2015年3月,在武汉儿童医院（武汉市妇幼保健院）共招募762名孕妇以及其所生婴儿。通过问卷调查和病历记录获取孕妇的人口学特征、生活方式以及妊娠和分娩信息,并收集其孕早、中、晚三期尿液样本和新生儿脐带血样本。采用荧光定量PCR方法测定脐带血白细胞的相对端粒长度。通过超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）方法测量孕妇孕三期尿液中的7种PAEs代谢物浓度,包括MEP、MECPP、MEHP、MEHHP、MEOHP、MBzP以及MBP。采用Multiple informant model分析孕三期尿PAEs主要代谢物浓度与脐带血白细胞端粒长度之间的关联性,并探索PAEs代谢物对脐带血端粒长度影响的关键时间窗口。采用限制性立方样条模型进一步评估孕三期尿PAEs代谢物浓度与脐带血端粒长度之间的剂量-反应关系。结果:在校正母亲年龄、孕前体质指数、产次、母亲文化程度、孕期被动吸烟、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、婴儿性别、新生儿出生体重和分娩孕周后,孕早期尿MECPP、MEHHP、MEOHP、（50）LMW和（50）DEHP浓度每增加2倍,脐带血端粒长度分别缩短2.28%（95%CI:-4.12%,-0.42%）、2.46%（95%CI:-4.32%,-0.58%）、2.83%(（95%CI:-4.69%,-0.93%）)、2.11%（95%CI:-3.81%,-0.38%）和3.22%（95%CI:-5.22%,-1.16%）。与最低四分位数浓度组相比,孕早期尿MEP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MBP、（50）LMW和（50）DEHP最高四分位数浓度组脐带血端粒长度分别缩短11.22%（95%CI:-18.03%,-3.83%）、11.33%（95%CI:-18.12%,-3.96%）、9.22%（95%CI:-16.18%,-16.8%）、11.66%（95%CI:-18.45%,-4.32%）、8.08%（95%CI:-15.13%,-0.45%）、11.94%（95%CI:-18.68%,-4.64%）和11.93%（95%CI:-18.69%,-4.60%）(所有Ptrend<0.05)。限制性立方样条结果显示,孕早期尿MEP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MBP、（50）LMW和（50）DEHP浓度与脐带血端粒长度之间存在线性剂量-反应关系(所有Poverall<0.05,Pnonlinear>0.05)。分层分析结果显示,在女婴、母亲年龄≥28岁以及孕前BMI<24 kg/m2组中,孕早期尿MECPP、MEHHP、（50）LMW和（50）DEHP浓度与脐带血端粒长度之间的负相关更显著。结论:孕早期尿PAEs代谢物浓度与新生儿端粒长度之间呈负相关。尽管我们的研究结果还需要在其他人群中得到证实,但本次研究提示孕期PAEs暴露可通过缩短新生儿端粒长度增加其今后慢性病或死亡风险,同时本研究也为“健康与疾病的发育起源”学说提供研究证据。第二部分孕期空气污染物暴露与新生儿端粒长度的关联性研究目的:空气污染是人体健康最大的环境威胁,大量的研究发现空气污染与成人端粒长度有关,然而关于空气污染暴露对新生儿端粒长度影响的研究较少。新生儿初始端粒长度的减少预示着生命后期各种慢性疾病的患病风险增加。研究新生儿端粒长度的影响因素,可为尽早采取相应的干预措施预防成人期疾病发生发展提供研究依据。本研究旨在探讨孕期空气污染暴露与新生儿端粒长度之间的关联性。方法:基于武汉儿童医院正在进行的一项前瞻性出生队列研究,于2013年11月至2015年3月,共有招募762对母婴为研究对象。通过问卷调查和病历记录获取孕妇的人口学特征、生活方式以及妊娠和分娩信息。采用荧光定量PCR方法测定脐带血白细胞相对端粒长度。基于孕妇怀孕期间的家庭住址,采用土地利用回归模型评估孕妇孕期孕三期PM2.5、PM10、SO2、NO2和CO平均暴露浓度。利用Multiple informant model分析孕三期空气污染暴露与脐带血端粒长度之间的关联性,并探讨空气污染物暴露对端粒长度影响的敏感窗口期。采用限制性立方样条模型分析孕三期空气污染物暴露与脐带血端粒长度之间的剂量-反应关系。结果:在校正母亲年龄、孕前体质指数、产次、母亲文化程度、孕期被动吸烟、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、婴儿性别、新生儿出生体重、分娩孕周和分娩季节后,孕晚期PM2.5、PM10、SO2浓度每升高10mg/m3和CO浓度每升高100mg/m3,脐带血端粒长度分别缩短3.71%（95%CI:-6.06%,-1.30%）、3.24%（95%CI:-5.29%,-1.14%）、11.07%（95%CI:-18.86%,-2.53%）和3.67%（95%CI:-6.27%,-1.00%）。与最低四分位数浓度组相比,孕晚期PM2.5、PM10和SO2最高四分位浓度组的脐带血端粒长度分别缩短17.13%（95%CI:-27.55%,-5.22%）、18.69%（95%CI:-27.96%,-8.22%）和18.16%（95%CI:-29.01%,-5.66%）(所有Ptrend<0.05)。孕三期NO2暴露与脐带血端粒长度无统计学关联。限制性立方样条结果显示,孕晚期PM10、SO2和CO暴露浓度与脐带血端粒长度之间关联强度呈线性剂量-反应关系(所有Poverall<0.05,Pnonlinear>0.05)。孕晚期PM2.5暴露浓度与脐带血端粒长度之间呈现非线性剂量-反应关系(Pnonlinear=0.016)。分层分析结果显示,孕晚期暴露PM2.5、PM10、SO2和CO与脐带血端粒长度之间的负相关在男婴、母亲年龄≥28岁以及孕前BMI<24 kg/m2组中更显著。结论:本次研究发现,孕晚期PM2.5、PM10、SO2和CO暴露与新生儿端粒长度缩短有关联,此关联在男婴、年龄较大以及孕前BMI正常的母亲中更明显。本次研究结果提示,空气污染可能通过缩短新生儿端粒长度从而对人体产生长远的健康危害。
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；新生儿端粒长度 ；孕期暴露 ；脐带血 ；空气污染 ；新生儿端粒长度 ；孕期暴露 ；脐带血
被引量
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摘要： 目的： 小于胎龄儿是影响婴儿存活和儿童发育的一个重要原因，而小于胎龄儿能导致围生期死亡率和各种疾病发病率增高，并能影响将来的生长过程以至于神经系统发育，还可导致成年后心血管疾病发生的危险性增加。因而，研究小于胎龄儿的危险因素，对于预防小于胎龄儿的发生、降低儿童疾病负担和提高我国人口素质有着非常重要的现实意义。本次研究采用病例一对照研究流行病学方法，通过问卷调查的形式，探讨小于胎龄儿发生的影响因素。并测定新生儿脐血及其母血、母尿中环境内分泌干扰物(EEDs)的含量，并探讨其与小于胎龄儿的发生是否存在关联及关联的强度。 方法： 2010年10月1日-2011年3月31日温州医学院附属第二/育英儿童医院产科出生的新生儿，病例组为30例单胎活产的(36周～42周)小于胎龄儿(出生体重位于同胎龄平均体重的第10百分位数以下或低于平均体重2个标准差)，对照组为同期出生(分娩时间差别不超过1周)、同孕龄、同性别的无出生缺陷的单胎活产适于胎龄儿。(出生体重在相同胎龄平均体重的第10～90百分位者)。在新生儿娩出后24小时内，征得孕妇同意，进行问卷调查，调查内容包括(1)婴儿基本情况：性别、出生时间、出生体重、身长、脐带情况等;(2)母亲基本情况：年龄、民族、职业、教育情况、身高、体重、月经周期、过敏史、既往疾病史、吸烟饮酒史等：(3)母亲孕期情况：孕期体重增长情况、孕期活动、孕期疾病史、有毒有害物质接触史、营养状况、产检次数、孕期并发症等;(4)父亲基本情况：吸烟饮酒史、年龄等;(5)环境因素及社会经济因素：饮水情况、居住条件、经济状况等。 胎儿娩出后，胎盘未娩出前，由专业医护人员收集脐血标本8ml，24小时内收集孕母静脉血8ml，孕母尿液20ml，血液标本经离心后取上清液，-80℃冰箱保存待用，尿液直接保存于-80℃冰箱待用。运用固相萃取(SPE)-反相高效液相色谱分析法(RP-HPLC)测定血液样本中邻苯二甲酸酯类物质(PAEs)邻苯二甲酸-2-乙基己基酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸-2-乙基己酯(DEHP)及其代谢物邻苯二甲酸单乙基己酯(MEHP)，液相色谱质谱/质谱联用法测定尿液样本中邻苯二甲酸单丁酯(MBP)、邻苯二甲酸二乙基己酯(MEHP)的含量，并探讨其与小于胎龄儿发生的相关性。 应用SPSS16.0统计软件进行多因素Logistic回归，数据进行Log转换后应用t检验比较各测定物的含量是否具有统计学差异(α=0.05)。 结果： 1、本次调查共收集小于胎龄儿30例，正常新生儿35例，小于胎龄儿平均体重2413.28±330.84g，出生身长47.75±1.97cm，正常新生儿平均体重3213.77±313.61g，出生身长50.65±0.98cm。多因素Logistic回归分析显示，小于胎龄儿发生与母亲的文化程度相关，母亲文化程度越高，小于胎龄儿的发生率越低。 2、HPLC法测定结果显示，在所有样本中，PAEs检出率达70.8％以上，其中母血中病例组DBP含量明显高于对照组，脐血中病例组DBP、DEHP含量明显高于对照组，均具有统计学意义(P<0.05)。 结论： 流行病学调查发现，孕母文化程度是影响小于胎龄儿发生的危险因素。常见的几种PAEs及其代谢产物，在新生儿脐血及母血、母尿中被普遍检出，提示宫内暴露于这些PAEs，可能会增加小于胎龄儿发生的风险。
关键词: 小于胎龄儿 ；环境内分泌干扰物 ；宫内暴露 ；发病原因 ；孕母文化程度
摘要： 邻苯二甲酸酯(Phthalates/Phthalic acid esters,PAEs),又称酞酸酯,是一类常见的环境内分泌干扰物,常作为增塑剂和软化剂应用于各种工业产品和护理用品中。由于PAEs在产品中不与基质分子共价键结合,随着时间的推移很容易由产品中迁移至环境中,造成食物、水以及空气等介质的污染。研究发现,PAEs可通过多途径进入人体,主要包括摄入在加工和包装过程中被污染的食物和水、使用护肤品后经皮吸收以及空气吸入等。来自世界范围的多项研究发现人体尿液中PAEs代谢产物的检出率大于90%,提示人类普遍暴露于PAEs。目前的研究表明,PAEs具有生殖毒性,而孕妇和婴幼儿作为易感人群,对PAEs暴露尤为敏感。目前的流行病学研究都采用总态(游离态+结合态)PAEs代谢产物浓度作为PAEs内暴露评价指标,而有研究表明游离态PAEs代谢产物经葡萄糖醛酸化过程生成结合态产物排出体外是PAEs的一种主要解毒途径,因此游离态PAEs代谢产物相比于结合态可能更具有生物活性,可用来反映人体暴露的生物有效剂量。这一点在动物研究中也有所证实,研究发现游离态MBP的睾丸损伤效应比总态MBP更为明显。此外,结合态化合物不易穿过胎盘屏障,而游离态化合物可自由通过胎盘屏障。在动物和人群研究中也都发现,羊水中的PAEs代谢产物主要以游离态的形式存在。因此,某种程度上游离态PAEs代谢产物浓度可以用来更好地反映机体和胎儿宫内暴露的生物有效剂量。然而,目前关于孕妇人群尿液中PAEs代谢产物的游离态和结合态存在形式的研究几乎没有,尿中游离态PAEs代谢产物是否具有作为暴露标志物的潜在价值还需要进一步研究。有研究表明PAEs代谢产物能够通过胎盘由母体转运到胎儿体内,并且已经在脐带血、胎粪和羊水中检测到PAEs代谢产物,表明胎儿宫内存在PAEs暴露。PAEs作为一种环境内分泌干扰物,可影响母体和胎儿的内环境稳态,影响胎儿的正常生长发育和新陈代谢,进而导致不良出生结局的发生。目前有研究报道孕期PAEs暴露水平与新生儿出生体重、出生身长等相关,但研究证据有限,结论也不一致,且研究大多存在很多不足之处,需要进一步的研究。此外,毒理学证据表明PAEs可对下丘脑-垂体-甲状腺轴的多个环节起到干扰作用,影响机体的甲状腺激素稳态。而保持甲状腺激素稳态对于胎儿的能量代谢及其生长发育尤为重要。目前有流行病学研究发现孕期PAEs暴露可影响母亲体内的甲状腺激素水平,但对新生儿甲状腺激素稳态影响的研究还十分有限。本研究旨在通过检测较大样本量孕妇尿液中的PAEs代谢产物含量,初步评价我国孕妇人群PAEs的内暴露水平及其影响因素。同时通过检测孕妇尿液中不同形态(游离态和结合态)的PAEs代谢产物,研究不同种类的PAEs代谢产物在尿液中的主要存在形式。此外,本研究将结合巢式病例对照研究和队列研究分析孕期PAEs暴露与出生结局的关系,并在队列研究的基础上进一步分析孕期PAEs暴露与新生儿促甲状腺激素(Thyroid-stimulatinghormone,TSH)水平的关系,探讨其可能的作用机制。第一部分孕妇人群邻苯二甲酸酯的内暴露水平及其影响因素研究目的:本部分研究基于较大样本人群初步评价武汉地区孕妇人群的PAEs内暴露水平,同时对可能影响孕期PAEs暴露水平的因素进行分析。方法:基于健康宝贝出生队列人群,本部分研究随机选取了 1002名在2014年间募集的武汉市孕妇,并收集了其孕晚期的尿液样本。采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测了孕妇尿液中的七种PAEs代谢产物(MMP、MEP、MBP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MEHP)的浓度。同时结合调查问卷和病例资料获得孕妇的人口学特征、社会经济状况以及生活方式等数据,应用单因素方差分析对孕期PAEs暴露的可能影响因素进行分析。结果:对1002名孕妇尿液中七种PAEs代谢产物的检测发现,除了 MEHP的检出率为80%外,其它几种代谢产物的检出率均在97%以上(97.4%-99.9%)。在所有的PAEs代谢产物中,MBP的浓度最高,其肌酐校正后的中位数浓度为206μg/g Crea,其余代谢产物的中位数浓度依次为20.3 μg/g Crea(MMP),17.6 μg/g Crea(MECPP),15.8 μg/gCrea(MEHHP),15.0μg/gCrea(MEP),13.8 μg/gCrea(MEOHP)以及3.14μg/gCrea(MEHP)。单因素方差分析结果显示,孕期不同种类的PAEs暴露的影响因素不尽相同,主要和孕妇受教育程度(MEP和∑DEHP)、孕前BMI(MEP)、产次(MEP)、孕期被动吸烟(MEHOP、MBP和∑LMW)以及样本收集季节有关。结论:尿中PAEs代谢产物检出率较高,提示武汉孕妇人群普遍暴露于PAEs中,且其暴露水平受到多种因素的影响,如母亲的受教育程度、孕前BMI、产次、孕期被动吸烟以及样本收集季节等因素。第二部分孕妇尿液中邻苯二甲酸酯代谢产物的两种形态的研究目的:本部分通过测定尿液中游离态和总态(游离态+结合态)PAEs代谢产物的浓度,研究不同PAEs代谢产物在孕妇体内的葡萄糖醛酸化水平以及其在尿液中的主要存在形式,并分析其相应的影响因素。方法:本研究在健康宝贝出生队列中随机选取了 293名于2012至2014年期间募集的武汉市孕妇。通过问卷调查和病例资料获得孕妇的基本信息。采用UPLC-MS/MS法对孕妇孕晚期尿液中的游离态和总态PAEs代谢产物浓度分别进行检测。计算游离态PAEs代谢产物浓度占总态代谢产物浓度的百分比(free%,如MEP%),并采用单因素方差分析法分析孕妇尿液中游离态PAEs浓度以及其百分比大小的影响因素。结果:孕妇尿液中各游离态PAEs代谢产物的检出率分别为81.2%(MMP),81.2%(MEP),78.2%(MBP),100.0%(MECPP),81.9%(MEHHP),92.8%(MEOHP)。在游离态代谢产物中,MBP浓度最高,其肌酐校正的中位数浓度为10.μg/gCrea,其余游离态代谢产物的中位数浓度依次为6.18μg/gCrea(MMP),8.19μg/gCrea(MECPP),4.47μg/g Crea(MEP),1.26μg/g Crea(MEHHP),1.02μg/g Crea(MEOHP)。DEHP代谢产物中MECPP的游离态浓度百分比(中位数:67.0%)最高,其余两种代谢产物MEHHP%和MEOHP%分别为9.6%和11.0%。短链PAEs中MEP的游离态浓度百分比(52.4%)最高,其次为MMP%(40.7%),MBP%最低(9.0%)。单因素方差分析结果显示,孕期不同PAEs游离态代谢产物浓度的影响因素主要有孕妇受教育程度、孕前BMI、产次以及样本收集季节。结论:本研究首次报道了孕妇人群尿液中的游离态和总态PAEs代谢产物水平。研究发现不同种类的PAEs代谢产物在尿液中的主要存在形式不同,其中MECPP、MEP和MMP以游离态和结合态两种形式共存,MEHHP、MEOHP和MBP则主要以结合态形式存在。此外,孕妇尿中PAEs代谢产物游离态浓度与孕妇的受教育程度、孕前BMI、产次以及样本收集季节有关。第三部分孕期邻苯二甲酸酯暴露与出生结局及新生儿促甲状腺激素水平的关联性研究目的:研究孕期PAEs暴露与低出生体重的关系,并进一步在队列研究中分析孕期PAEs暴露水平与出生体重、出生身长以及新生儿促甲状腺激素水平的关系,探讨PAEs暴露对胎儿生长发育的影响。方法:基于出生队列人群,选取114例低出生体重儿,并以母亲年龄和新生儿性别作为匹配变量,按照1:3匹配对照组(342例正常出生体重儿)。利用UPLC-MS/MS法检测孕妇孕晚期尿液中PAEs代谢产物浓度,并采用条件logistics回归模型分析孕期PAEs暴露水平与低出生体重的关系。基于出生队列人群,随机选取了 1002例母亲-新生儿,这部分研究人群和第一部分中的研究人群相同。新生儿的出生结局资料从病历上获得,并根据二十一世纪国际(INTERGROWTH-21st)胎儿、新生儿生长发育标准对出生体重进行基于孕周的标化处理,得到出生体重Z评分。采用多元线性回归模型分析孕期PAEs暴露水平与出生体重、出生身长及庞氏指数的关系。同时在此队列研究的基础上选取有新生儿促甲状腺激素检测数据的新生儿(N=973),采用多元线性回归模型分析孕期PAEs暴露水平与新生儿促甲状腺激素水平的关系。结果:(1)孕期邻苯二甲酸酯暴露与低出生体重的病例对照研究:logistics回归模型分析结果显示,未校正混杂因素之前,在男孩中,母亲尿液中MEHP和∑DEHP浓度与低出生体重发生风险之间的关联具有统计学意义(MEHP:OR=1.34,95%置信区间:1.08,1.67;∑DEHP:OR= 1.46,95%置信区间:1.03,2.08)。在校正了混杂因素之后,在男孩和女孩中均未观察到孕期PAEs暴露与低出生体重之间的相关性。(2)孕期邻苯二甲酸酯暴露与新生儿出生体重、出生身长及庞氏指数的关联性研究:多元线性回归的分析结果显示,在男孩中,校正了混杂因素之后,母亲尿中DEHP代谢产物(MECPP和MEOHP)以及EDEHP浓度与出生体重、出生体重Z评分呈正相关。且交互作用分析发现,部分PAEs代谢产物与出生体重、出生体重Z评分的关系在男孩和女孩中不同,差异具有统计学意义(MECPP:Psex-interaction=0.038;MEOHP:Psex-interaction=0.037)。此外,在男孩中,校正了混杂因素之后,母亲尿中自然对数转换后的MECPP浓度每增加一个单位,庞氏指数增加0.25kg/m3(95%置信区间:0.03,0.47kg/m3)。在女孩中,校正了混杂因素之后,孕期PAEs暴露与出生结局之间的关联无统计学意义。(3)孕期邻苯二甲酸酯暴露与新生儿促甲状腺激素水平的关联性研究:多元线性回归的分析结果显示,校正了混杂因素之后,在男孩中,与MEP低暴露组相比,MEP中、高暴露组中新生儿TSH水平较高,差异具有统计学意义:MEPTertile2(β=0.40,95%置信区间:0.11,0.69),MEPTertile3(β=0.32,95%置信区间:0.03,0.61)。在女孩中,与MMP低暴露组相比,MMP高暴露组中新生儿TSH水平较低,差异具有统计学意义:MMPTertile3(β=-0.33,95%置信区间:-0.63,-0.02)。结论:本研究发现孕期PAEs暴露与低出生体重无关,而与出生体重增加以及庞氏指数增加有关,且该效应存在性别特异性。此外,我们还发现孕期PAEs暴露水平和新生儿体内TSH水平具有相关性,提示孕期PAEs暴露可能影响胎儿体内的甲状腺激素稳态。
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；孕妇 ；内暴露 ；邻苯二甲酸酯 ；孕妇 ；游离态 ；结合态 ；邻苯二甲酸酯 ；出生体重 ；庞氏指数 ；促甲状腺激素
被引量
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摘要： 目的描述中国马鞍山市孕产妇孕早期、孕中期和孕晚期邻苯二甲酸酯（PAEs）暴露水平及变化趋势,探索不同孕期PAEs暴露与新生儿出生体重的关联及性别差异。方法按照纳入标准在安徽省马鞍山市妇幼保健院纳入于2013年5月2014年9月期间在该院进行第一次产前检查的3 474名孕妇,在孕早期、孕中期和孕晚期产检时分别用自制的问卷《孕产期母婴健康记录表》记录孕妇及其家人的人口统计学信息,并于每次产检当日或次日收集孕妇的晨尿样本,采用固相萃取—高效液相色谱—串联质谱法（SPE-HPLC-MS/MS）检测尿样中7种PAEs代谢物,即邻苯二甲酸单甲酯（monomethyl phthalate,MMP）、邻苯二甲酸单乙酯（monoethyl phthalate,MEP）、邻苯二甲酸单丁酯（monobutyl phthalate,MBP）、邻苯二甲酸单苄酯（monobenzyl phthalate,MBz P）、邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯[mono（2-ethylhexyl）phthalate,MEHP]、邻苯二甲酸单[mono（2-ethyl-5-hydroxylhexyl）phthalate,MEHHP]和邻苯二甲酸单（2-乙基-5-酮基己基）酯[mono（2-ethyl-5-oxohexyl）phthalate,MEOHP]。在该院分娩的孕妇由调查员跟踪分娩过程并将新生儿出生体重等信息记录在自制的《分娩记录表》上,因特殊情况未在本院分娩的孕妇,通过电话随访获得上述信息并记录在《分娩记录表》上。排除120人自然流产,42人引产,39人多胎妊娠,162人未收集到孕早期尿样,8人未记录出生体重数据,共有3 103名孕妇及单胎活产儿被纳入本研究孕早期分析。孕中期和孕晚期分别有128名孕妇和137名孕妇未收集到尿样,因此孕中期和孕晚期分析分别纳入2 975和2 838名孕妇及单胎活产儿。本研究采用线性回归模型分析各孕期尿样中PAEs代谢物浓度与新生儿出生体重的关联及性别差异,将尿肌酐浓度作为协变量以调整尿样稀释度,并分层分析PAEs暴露对低出生体重儿（low birth weight infants,LBW）、正常出生体重儿（normal birth weight infants,NBW）和巨大儿（high birth weight infants,HBW）的影响。结果孕早期、孕中期和孕晚期尿样中,除MBz P检出率较低外,其余6种PAEs检出率均在95%以上,浓度最高的物质为MBP,浓度最低的物质为MBz P。7种PAEs代谢物之间存在一定的相关性。LMWPs在孕早期、孕中期和孕晚期多呈现递减的趋势,而HMWPs多呈倒“U”型曲线,即孕中期暴露水平最高,孕早期次之,孕晚期最低。未分层的线性回归模型结果显示,孕早期和孕中期PAEs暴露与新生儿出生体重均无关联;孕晚期MMP（β=-13.514,95%CI:-26.943,-0.084）和MEHHP（β=-26.105,95%CI:-47.861,-4.348）与新生儿出生体重呈负相关,关联具有统计学意义（P<0.05）;以性别分层分析的结果显示,且孕早期MMP（β=-23.438,95%CI:-45.193,-1.684）和孕中期MEHP（β=-30.298,95%CI:-56.985,-3.611）只降低男婴的出生体重,孕晚期MEHHP（β=-36.579,95%CI:-67.497,-5.622）暴露只降低女婴的出生体重。以出生体重分组的分层分析结果显示,孕早期MMP（β=-76.408,95%CI:-132.272,-20.544）、MBP（β=-55.041,95%CI:-127.389,-17.307）和MEHP（β=-81.345,95%CI:-159.730,-2.961）暴露只降低LBW组新生儿的出生体重,孕中期MBP暴露与HBW组新生儿体重呈正相关（β=24.419,95%CI:0.022,48.861）MEHP暴露也不仅降低LBW组新生儿的出生体重（β=-82.306,95%CI:-161.448,-3.164）并且增加HBW组男婴出生体重（β=24.500,95%CI:2.906,46.094）,而孕晚期MEHP（β=-39.834,95%CI:-71.575,-8.092）和MEOHP（β=-45.616,95%CI:-88.713,-2.518）会降低HBW组新生儿出生体重,MMP与LBW组女婴出生体重呈负相关（β=-67.224,95%CI:-121.020,-13.428）,MBz P与HBW组女婴出生体重呈正相关（β=59.431,95%CI:10.902,107.959）,MEOHP与LBW组男婴出生体重呈负相关（β=-225.165,95%CI:-424.659,-25.671）;孕早期PAEs暴露只影响男婴的出生体重（MMP:β=19.618,95%CI:1.775,37.460;MEHP:β=-138.389,95%CI:-250.738,-26.039;MEHHP:β=-173.147,95%CI:-292.777,-53.516）,孕中期和孕晚期PAEs暴露对男婴和女婴的出生体重均有影响（P<0.05）。结论研究人群暴露于PAEs的现象较为普遍,LMWPs在孕早期、孕中期和孕晚期暴露水平递减,HMWPs在孕中期暴露水平最高,孕早期次之,孕晚期最低。各个孕期PAEs暴露与新生儿出生体重均有关联,且关联性具有性别差异。总体来说,孕晚期PAEs暴露比孕早期和孕中期更为敏感,男婴比女婴更为敏感。PAEs对LBW和HBW新生儿出生体重的影响效应强于NBW新生儿。
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；孕妇 ；出生体重 ；性别差异
被引量
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摘要： 研究目的：
邻苯二甲酸酯(Phthalic Acid Esters,简称PAEs,别名酞酸酯),作为增塑剂被广泛应用于各种商品、药品以及个人护理产品之中。该类物质所带来的健康效应,尤其是对生殖系统的影响,引起了学者们的广泛注意。孕妇和儿童相对于一般人群对PAEs暴露更为敏感。有研究表明PAEs暴露与母体子宫肌瘤等疾病有关,还可能引起胎儿早产以及后代生长发育迟缓等不良后果,孕妇PAEs暴露与潜在的生殖健康效应有待于进一步的研究证实。本研究目的为评估孕期人群邻苯二甲酸酯的内暴露水平,并对其生殖健康影响进行探索。
研究内容和方法：
1.孕期人群PAEs内暴露水平数据库建立及内暴露影响因素分析：应用固相萃取-三重四极杆高效液相色谱串联质谱技术(SPE-HPLC-ESI-MS/MS)检测人群孕期PAEs单酯代谢物水平,同时结合问卷调查和分娩住院记录收集整理研究对象基本人口学信息、生活方式和疾病情况等资料,应用多因素有序logistic回归进行PAEs暴露的影响因素分析；
2. PAEs暴露与生殖健康影响的剂量-效应关系研究：进行PAEs孕期内暴露水平与早产、低出生体重、脐血激素水平、胎盘相关功能性基因表达、子宫肌瘤发生的关联性研究。通过母亲-新生儿队列结合多因素统计分析模型,研究孕期邻苯二甲酸酯暴露对胎儿生殖系统发育的影响,以探讨孕期PAEs暴露生殖毒性效应标志物筛选；
3.环境介质及食品中PAEs暴露评估及风险评价：一方面通过内暴露水平估算日暴露量,另一方面依据主要环境介质中(空气、饮用水、土壤及主要食品中)PAEs的水平进行日暴露评估；同时应用风险指数和风险系数的计算对邻苯二甲酸酯的非致癌影响进行风险评价。
研究结果：
1、孕期人群PAEs内暴露水平数据库建立及内暴露影响因素分析：通过304名孕妇孕三期尿样,五种PAEs单酯MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP水平经肌酐调整后中位数分别为122.0253μg/g、29.9436μg/g、17.4816μg/g、0.803μg/g、63.0423μg/g。同时,针对部分胎儿脐血水平进行评估,100名胎儿脐血清中五种邻苯代谢产物MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP中位数分别为26.74ng/mL、12.47ng/mL、18.52ng/mL、3.57ng/mL、5.54ng/mL。基于上述研究,结合孕妇日常生活资料和住院住院记录,归纳了12种可疑暴露因素。结果显示,孕期烫染发趋向于MMP、MBP、MEHP暴露的危险因素,文化程度逐级增高趋向于MMP、MBP、MBzP、MEHP暴露保护因素,孕期使用塑料饭盒趋向于MEP暴露的危险因素。
2、PAEs暴露与生殖健康影响的剂量-效应关系研究：
(1) PAEs暴露与早产关联性的研究：应用条件Logistic回归模型进行关联性分析,结果显示,MMP和MBP单酯水平与早产风险之间关联性具有统计学意义；高水平的MEP和MBP(Quartile4)与早产风险之间的关联有统计学意义,OR值分别为3.572(95%CI1.937-11.436)、2.315(95%CI1.115-8.405)。
(2) PAEs暴露与新生儿体重关联性的研究：结果显示,PAEs单酯水平与新生儿体重关联性具有统计学意义的部分包括,MMP的Quartile2(OR=2.23,95%CI(1.44-3.68)), MEP的Quartile4(OR=1.88,95%CI(1.20-2.37)), MBP的Quartile3(OR=1.73,95%CI(1.25-1.76)), MEHP的Quartile2(OR=1.78,95%CI(1.09-3.15)), MEHP的Quartile3(OR=2.03,95%CI(1.29-3.26)).
(3) PAEs暴露与脐血激素水平关联性的研究：在雌二醇和睾酮研究中,结果显示MMP浓度、Quartile4部分的MEHP浓度组、Quartile3和Quartile4部分的MEP浓度组与激素水平负相关。针对INSL3, INHB和SHBG的研究中,合并INSL3和SHBG之后的激素水平,与MBP的Quartile3和Quartile4部分的关联性具有统计学意义,与MEHP的Quartile2和Quartile3部分的关联性具有统计学意义。
(4) PAEs暴露与胎盘功能性基因关联性的研究：三种基因表达水平的中位数分别3betaHSD (6.892×104), CYP11A1(3.825×104), P450C17(1.878×104),调整BMI、分娩孕周、月经周期等因素后,基因表达水平与邻苯二甲酸酯代谢物水平间存在关联,三种类固醇生成酶中,3b-HSD最敏感,其水平与CYP11A1、P450C17都存在相关关系,使用主成分分析提取特征值,使3种基因水平作为一个因变量进入多因素回归模型,本研究发现MEP含量与基因表达水平关联性具有统计学意义,Quartile3部分的MEP含量与基因表达水平呈负相关,较低浓度MEHP组与基因表达水平关联性同样具有统计学意义。
(5) PAEs暴露与子宫肌瘤关联性的研究：在调整了年龄、BMI、月经周期和人工流产之后,应用非条件Logistic回归模型,结果显示MEP处于Quartile2部分时,随着MEP水平的升高,显著降低子宫肌瘤风险的OR值,提示剂量反应关系可能存在U型曲线的非线性效应。
3、环境介质及食品中邻苯二甲酸酯的暴露评估及风险评价：本研究应用Kohn与Koo药代动力学方法通过内暴露水平对个人日暴露量进行估算,在日暴露评估基础上,应用风险系数和风险指数针对PAES的非致癌效应进行风险评价,结果表明,该典型地区在DEHP的暴露方面具有较高的风险,我国根据不同地区自身的行业特征和应用范围,制定相应的日容许摄入浓度或推荐浓度。
研究结论：
通过上述研究,表明该典型地区孕期人群PAEs的暴露水平可以受到多种环境因素和个体差异的影响,通过母婴队列人群的研究,得出了PAEs内暴露水平与早产、出生体重、胎盘基因表达等效应的关联性具有统计学意义,但是,这种剂量-反应关系需要进一步的研究来证实；同时,基于人群日暴露量的估算,得出该典型地区在DEHP的暴露方面具有较高的风险。
PAEs污染及其对人群健康的潜在危害已经成为全球性的重要的公共卫生问题。针对我国的现状,需要进一步摸清人群的污染底数,并基于此制定可行的参考剂量；同时,针对该类物质生殖健康损害,应进一步结合体外和动物模型实验进行作用机制的探讨,并最终回归人群进行验证。
关键词: 邻苯二甲酸酯 ；孕妇 ；生殖健康 ；早产 ；低出生体重 ；胎盘基因 ；暴露评估
被引量
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