- 首页
- 产品推荐个人精选服务科研辅助服务教育大数据服务行业精选服务学科系列服务产品服务
- 期刊大全
- 充值
- 会员
- 职称材料
- 首页
- 产品服务
- 知识脉络
- 期刊大全
- 充值
- 会员
- 职称材料
智能检索
二次检索
任意字段
在结果中检索
在结果中去除
暂无数据
共
74
条结果 ，以下是1
-
20条
1 / 4
已选:0 清除
批量下载
批量引用
相关度
摘要： 螺环骨架作为重要的基本结构单元,广泛地存在于具有生物活性和药用价值的天然产物和药物中,因为新颖的骨架和独特的结构而倍受关注。其中3,3'-螺环吲哚骨架是多种单萜吲哚生物碱的核心构架,但是对于它的合成研究,尤其是不对称合成研究仍存在很多挑战。本文综述了近二十年来关于3,3'-螺环吲哚骨架消旋以及不对称构环策略的研究进展,并且根据反应的合成前体以及催化体系进行了分类。手性磷酸是一种常用的手性催化剂,在不对称催化反应中具有高对映选择性、原子经济性、高效的成键性等特点,受到国内外化学科学家们的广泛关注。我们以1,4-二氢吡啶类吲哚衍生物作为原料,应用手性磷酸作为手性催化剂,发展了一条对映选择性和非对映选择性串联烯胺异构化/螺环化/去芳构化反应,实现了2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉骨架的不对称合成,一步高效地构建了四个环系和两个连续手性中心(含一个全碳螺环季碳)。通过推测和实验探索,我们提出一个可能的反应机理:1,4-二氢吡啶类吲哚衍生物与手性磷酸通过氢键的相互作用形成中间体,然后在手性磷酸的酸性条件下发生烯胺异构化形成亚胺,与吲哚环C3位发生串联螺环化/去芳构化反应,并通过氢键的作用和手性磷酸的空间位阻控制对映选择性和非对映选择性,最后发生亚胺异构化实现螺环吲哚啉的不对称合成。我们发展的不对称串联螺环化反应通过很好的收率和非对映体选择性,以及较好的对映体选择性合成了一系列2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉化合物,验证了该方法的底物普适性和官能团耐受性。我们所构建的2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉骨架是士的宁类生物碱strychnine、白坚木类生物碱vindoline、依波加明类生物碱pandine以及钩藤类生物碱rhynchophylline等的核心骨架,具有很好的合成应用性,能够用于多种单萜吲哚生物碱的不对称全合成研究。
关键词: 不对称合成 ；手性磷酸 ；吲哚生物碱 ；螺环化 ；串联反应
被引量
1
摘要： 在有机小分子不对称催化领域中,手性布朗斯特酸占有举足轻重的地位,其中尤以手性磷酸和手性磷酰亚胺酸为主。经过近二十年的探索与发展,手性磷酸催化的不对称反应已不胜枚举。而做为其强有力的补充,手性磷酰亚胺酸自2012年问世以来至今也已经应用到了多种不对称反应中,并且都显示了超强的立体选择性和广泛的底物适用性。本论文基于前人工作经验,将手性磷酰亚胺酸应用到基于乙烯基吲哚的多种不对称反应中。具体内容如下:首先我们介绍了手性磷酰亚胺酸催化剂的发展历程,并对其在近几年形成的催化体系进行了详细描述。其次我们介绍了3-乙烯基吲哚参与的多种不对称反应,烯酮酸酯参与的不对称氧杂狄尔斯阿尔德反应以及吲哚取代的环戊烯并吲哚结构不对称合成的研究进展。研究了磷酰亚胺酸催化3-乙烯基吲哚做为亲电试剂与吡咯的不对称傅-克反应。通过改变3-乙烯基吲哚苯环取代基的位置,芳基-3-乙烯基吲哚展现出更高的亲电活性。在最优条件下,以最高99%产率和93%ee得到了一系列吡咯取代的包含季碳中心的1,1,1-三芳基乙烷。同时研究了磷酰亚胺酸催化的芳基-3-乙烯基吲哚与吲哚的不对称傅-克反应。以最高99%产率和98%ee得到了光学纯的双吲哚取代1,1,1-三芳基乙烷并且扩展了27个反应实例。通过控制实验我们发现,磷酰亚胺酸与两种底物间双氢键的形成对于反应可行性和立体控制能力至关重要。研究了磷酰亚胺酸催化的3-乙烯基吲哚与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的不对称Hetero-Diels-Alder（HDA）反应。通过该反应,我们首次将吲哚单元引入到3,4-二氢吡喃结构当中,并且通过简单的氢化还原将其顺利转化为四氢吡喃结构。通过条件筛选,我们确定3,3’位阻为3,5-（CF3）2-Ph的磷酰亚胺酸为最优催化剂。以最高99%产率,99%ee以及>20:1的非对映选择性扩展了33个反应实例,展现了磷酰亚胺酸广泛的底物适用性。控制实验结果说明3-乙烯基吲哚与β,γ-不饱和-α-酮酸酯通过协同过程发生反应且磷酰亚胺酸与两种底物间形成双氢键对于高对映选择性至关重要。通过单晶衍射确定了产品的绝对构型为2S,3R,4R。研究了磷酰亚胺酸催化的对醌甲基化合物与3-乙烯基吲哚1,6-加成/[3+2]环加成反应。对醌甲基化物参与反应发生1,6-加成后,使得后续[3+2]环加成反应能垒异常降低,在-40~oC条件下磷酰亚胺酸也能高效率地催化反应生成3-吲哚基环戊烯并吲哚衍生物。最优条件下,我们以最高95%的产率,99%的ee值以及>15:1d.r.扩展了39个反应实例,其中对醌甲基化合物携带强吸电子基团时反应也能顺利发生。控制实验结果说明未保护的N-H和裸露的吲哚2号位对于反应的发生至关重要,同时催化剂与三分子底物间形成氢键对于出色的催化结果很重要。单晶衍射确定了产品的绝对构型为9S,18S,25S,26S,33S。
关键词: 手性磷酰亚胺酸 ；不对称傅-克反应 ；不对称HDA反应 ；吲哚烯 ；[3+2]环加成
摘要： 天然产物和药物等具有生物活性的手性化合物在自然界中的资源相当丰富,手性药物在药物市场上所占的比例也越来越大。据我们所知,几乎所有构成生命体系的生物大分子都具有手性,比如蛋白质、多糖、核酸和酶等等。它们对药物具有精准的手性识别能力,只有完全匹配时才能发挥药效。当手性药物或其他手性化合物作用于这个不对称的生物界时,两个异构体所表现出来的生物活性和药效往往是不同的,甚至截然相反。这意味着一个异构体对疾病起作用,而另一个异构体却疗效甚微或不起作用,甚至可能有毒副作用。由此可见,纯对映体的手性药物在人类健康和自然界中是多么的重要。所以如何通过高效率、高选择性、绿色经济的方式或工具来获得光学纯度的手性分子是人类一直以来亟待解决的科学问题。在手性药物未被人们认识以前,20世纪50年代中期的反应停事件,即沙利度胺事件,是人类医药发展史上的一大悲剧和一记警钟。德国Chemie公司以沙利度胺外消旋体作为镇静剂来缓解妊娠反应,由于其有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛运用到市场上。结果导致了令全世界震惊和痛心的万例胎儿致畸。从市场上撤销后沙利度胺才被发现是一个手性药物,它的R型具有镇静作用,而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步表明沙利度胺的任一构型在体内都能转变为其相应的对映体。所以无论是S型还是R型,作为药物它们都有致畸作用。另一案例是以消旋体供药的抗凝血药华法林,经研究发现其S构型的抗凝血作用比R型强26倍。作为最常用的抗过敏药之一的氯苯那敏,它的右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。也还有一个例子,抗菌药氧氟沙星的S构型具有抗菌活性,而R构型则无活性。由此可见,如果能以纯的异构体上市并应用到患者身上,这样不仅能保证疗效准确、毒副作用小,并且临床用量也会减少很多。由于两个异构体表现出来的生物活性如此的不同,所以如何得到纯的手性化合物显得尤为重要。至今为止,获得手性化合物的方法主要有以下三种:手性源合成、手性催化和手性拆分。从化学方法的角度包括手性拆分和手性合成两种方法。经典的化学反应只能得到消旋体,手性拆分是利用手性试剂将消旋体拆分成左旋体和右旋体,这就意味着其中有一半是目标产物,而另一半则是副产物。这样的话就会消耗大量昂贵的手性拆分试剂,产生不必要的浪费和污染。另外,手性合成是利用催化量的手性试剂,使其作用在某种底物上进行反应,从而使其只形成某一对映体的手性产品,这样可以显著地提高反应速率并减少成本。虽然有许多方法可以获得纯的手性化合物,但使用手性试剂来控制反应的立体化学结构是最常用的策略之一。不对称合成催化的明显优势,也使其成为了工业界和化学学术界一直以来不断探索和研究的重要领域之一,并且随着其快速的发展,提高拆分的效率,也已成为了手性拆分方法发展的重要趋势。在过去的几十年里,科学家们发现了不少方法都能用于不对称合成。从过渡金属催化剂发展到有机催化剂,它们都是通过配体或支架的手性来实现立体化学控制的。手性金属配合物这类路易斯酸的不易获得性与昂贵性,对空气和水分的敏感性和对环境易造成污染性抑制了金属催化剂在工业过程中的应用。并且它们大多不容易制备,反应所需条件通常也比较苛刻,成本也普遍较高,它们的这些缺点迫使有机化学家们寻找更有应用前景的催化剂。有机小分子催化剂由此应运而生,并且广泛被大众接受和应用在了手性方法研究中。它利用小的手性有机分子作为催化剂,与传统的金属络合物相比,有机小分子催化剂的优点在于其在水相和有机相中更加稳定、产生的副产物毒副作用低、容易制备、相对便宜、工作条件不苛刻、容易后处理等等,催化的反应大多也具有较高的产率和对映选择性。其中非常值得一提的是,手性磷酸催化是手性合成有机催化研究中的一个重要突破和分支。具有高催化活性和对映选择性的联萘酚BINOL磷酸衍生物和联拱形芳基VAPOL磷酸衍生物也已被证实是众多反应的优良催化剂。此外,手性金属磷酸盐是通过磷酸与碱金属盐发生中和反应,简单地用金属代替磷酸中的质子,这一形式作为路易斯酸和反应底物进行配位,引入了新的催化活性,并拓宽了磷酸的应用范围和底物适应性,已经证实了其可用于多种无法用磷酸催化剂实现的对映选择性反应中。近年来,多组分反应,尤其是不对称多组分催化反应,是高效构建含有多个官能团的结构复杂多样的手性化合物的有效策略。它们被定义为将三个或三个以上的反应原料通过一锅法的反应方式直接形成一个包含所有组分的主要结构片段的新化合物的过程。反应过程绝大多数发生的是加成反应而不是取代反应,可以看作是多个分子反应的组合体。另外,串联反应与多组分反应很相似,它们的区别在于串联反应过程中每一步后续的转化都是建立在前一步形成的化学键或者官能团的基础之上,有一个先后的顺序。其中包含两个或多个化学键以及多个立体中心形成的转化。这类多组分反应由于其反应操作简单、原料简单易得、不经中间体的分离、高效环保等优点而被有机合成以及药物合成方面的研究者们所重点关注。凭借着具有极高的原子经济性和步骤经济性的特点,符合原子经济与环境友好的要求,有机小分子催化的多组分反应和串联反应近年来已成功应用到多个领域,尤其是合成具有结构多样性和复杂性的杂环化合物等药物合成方面起到了至关重要的作用,它们被公认为合成分子多样性和复杂性的有效手段。在此,我们在不对称多组分反应的基础上,并根据以往的报道提出了一个新的概念:双不对称串联反应（Double Asymmetric Cascade Reaction或DACR）,我们把它定义为在一锅反应中,同一个催化剂的手性控制下,至少存在两个或多个反应物同时获得两种不同结构的对映选择性产物。然而,这一新概念的提出,我们也考虑到了它可能需要被满足的条件会更苛刻,因为不同的催化反应有着不同的反应条件、反应机理和过渡态等等。从立体选择性和对映选择性同时控制的角度来看,实现这一想法很显然存在着较大的挑战。本文主要研究的是基于手性金属磷酸盐催化剂,它通过同时配位激活亲核试剂和亲电试剂,形成两个反应中间体,在一锅中实现两个对映选择性反应的控制。根据我们实验室之前的报道,本文匹配了两个在同一催化剂作用下的独立的对映选择性反应。在手性VAPOL钙磷酸盐的催化下,实现了一个高产率和高对映选择性催化的DACR案例。它是以3-苯基氧化吲哚、N-Boc对甲氧基苯亚胺和氯代邻苯二甲酰亚胺为模板反应的底物,在催化量（2.5 mol%）的手性VAPOL钙磷酸盐络合物Ca[PA1]2的作用下,我们同时得到了高产率和高对映选择性的氯代产物和偕二胺产物。本例介绍了氯代邻苯二甲酰亚胺可被裂分为两部分,一部分可作为3-芳基取代的具有高产率和对映选择性的氧化吲哚的氯化反应的亲电体,另一部分可作为亲核试剂,实现亚酰胺对亚胺的对映控制性胺化反应。各种反应条件在筛选优化之后,我们实现了高对映选择性催化的双不对称串联反应。一系列芳香族的氧化吲哚和N-Boc芳基亚胺在手性磷酸盐的催化作用下通过“一锅法”双不对称串联反应同时生成两个高对映选择性的产物,从而实现了一种原子经济型的绿色化学新方法。初步研究发现,该方法利用市售的氯源,一系列简单易合成的氧化吲哚和亚胺作为底物,在催化量的VAPOL钙磷酸盐的催化下探索发现这种高对映选择性反应的底物适用范围较广。据我们所知,至今为止我们是首次实现了双不对称串联转化,氯代产物的产率和对映选择性分别高达99%和99%,其对应的偕二胺产物产率和ee值分别高达91%和95%。我们认为,具有多功能性的高效原子型经济催化概念为在未来探索催化串联反应的系统研究上提供了一种新的思维方式。
关键词: 不对称合成 ；手性磷酸 ；手性磷酸盐 ；多组分反应 ；串联反应
摘要： 螺环化合物一直是有机合成领域的研究热点,螺羟吲哚作为特殊的螺环结构,因其广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中,故而在有机化学、药物和天然产物的研究中具有十分重要意义。在过去十年中人们已经发展出多种用于构建螺[吡咯烷-2,3?-羟吲哚]骨架的对映选择性催化策略。但是这些策略构筑的相应化合物的多样性仍然不足,且产物结构相对简单。由于结构多样性决定了性能多样性,因而开发新型且高效构筑此类结构的合成策略具有较为重要的意义。另一方面,作为一种重要的含氧杂环化合物,色满在药物化学和有机化学领域有着巨大的应用价值。考虑到手性分子在药物化学中的重要应用,以及1,3-偶极环加成反应具有高度的步骤简洁性、原子经济性以及手性可控等诸多优点,基于本课题组的工作基础,希望通过合理的设计底物,即以3-氨基羟吲哚和邻烯丙氧基苯甲醛为底物,两者先发生缩合形成1,3-偶极体,进而在手性催化剂的促进作用下,发生不对称的分子内[3+2]环化过程,从而“一锅法”高效地构筑色满稠和的螺[吡咯烷-2,3?-羟吲哚]类化合物。具体工作如下:本文开发了一种高效的、高度增加产物分子结构复杂性的新型不对称合成策略。以3-氨基羟吲哚盐酸盐与邻烯丙氧基苯甲醛为底物,在手性催化剂的促进作用下,先原位生成甲亚胺叶立德,进而发生分子内的不对称[3+2]环加成反应,构筑螺杂环和稠杂环两种结构,从而形成结构复杂且对映选择性的色满稠和的螺[吡咯烷-2,3?-羟吲哚]类化合物。对影响反应的因素如催化剂、溶剂、碱、分子筛等进行考察后,确定了最优反应条件:手性磷酸CPA4(10 mol%)作为催化剂,二氯甲烷为溶剂(0.1 mol/L),在室温条件下空气氛围中进行反应,该反应能够以74%-99%的收率、>20:1的非对映选择性以及最高68%ee对映选择性得到1,3-偶极环加成产物。
关键词: 螺[吡咯烷-2,3'-羟吲哚] ；色满 ；连续手性中心 ；立体选择性
摘要： 三芳基甲烷骨架化合物普遍存在于各类天然产物,生物活性分子和合成材料。这类化合物的合成与应用一直是化学工业和科研院所的研究热点。近年来,这类消旋的三芳基甲烷化合物的构建已经得到了良好的发展,同时不同的合成策略和方法都被相继报道出来。然而,三芳基甲烷骨架化合物的不对称合成与构建一直是合成化学研究中的难题,对有机化学家们也提出了新的挑战。2000年以来,小分子不对称催化研究得到了快速发展,各种有效的催化体系都相应的被报道出来,并且被成功应用到不对称转化中。因此,如何应用手性催化体系,合理的设计合成天然产物及活性药物分子逐渐成为了当代化学家的研究热点。本论文正是基于以上研究热点和难点,对三芳基甲烷化合物的不对称合成与构建较为深入的探索和研究。本论文由四个部分组成:第一部分是文献综述,概括总结了近年来通过不同催化体系构建手性三芳基类似物的研究进展。作者对于不同的催化反应类型、不同的反应物种类进行了分类和总结。论文的第二部分描述了消旋的二芳基甲醇类化合物在手性磷酸催化作用下原位形成高反应活性的7-甲基化物-7H-吲哚中间体或者碳正离子中间体,与富电子的杂环芳烃反应实现不对称的1,4-加成反应及形式上的SN1反应,该方法高效构建了一系列手性的三芳基化合物（up to>96%yield,>94%ee）。高效的构建了一系列的高光学纯度的三芳基甲烷衍生物骨架。这种具有光学活性的骨架在药物研究领域及有机合成中存在一定潜在的应用价值。机理性研究实验为该反应机理推测提供了一定理论依据。论文的第三部分,作者通过简单的实验条件优化,可以进一步实现更具挑战性的不对称1,8-加成反应（up to 97%yield,93%ee）,通过机理性实验研究,推测可能存在一种更具有新颖性的单功能活化模式,尽管作者没有直接的实验证据。该反应通过远端双键活化策略,将电子效应通过共轭体系进行远端传递,降低末端双键的LUMO能量,进而与富电子的芳烃发生反应,进一步扩展了磷酸活化的应用范围。这种远端活化的合成方法在现代有机合成中有着重要的合成价值。论文的第四部分,通过合理的设计,作者首次实现了吲哚醇的直接的硫代反应,通过底物扩展,构建了一系列的手性硫醚化合物（up to 96%yield,93%ee）。作者并成功将此方法学扩展到了硫代乙酸的取代反应,同样取得了不错的收率和手性控制。作者对反应的机理进行了推测,与之前的离子对活化的机理不同,该反应可能是一种直接加成反应。第五部分是本论文的结尾部分,作者对上述研究工作的核心内容进行了简要的归纳和总结。
关键词: 手性磷酸 ；对映选择性 ；杂环 ；吲哚 ；有机催化
摘要： 本论文主要研究了催化不对称去芳构化(CADA)反应在构建高度官能团化的多环化合物中的应用。使用手性磷酸催化剂,我们实现了吲哚衍生物N-烷基化异喹啉去芳构化反应,在室温下能够以较好的收率及立体选择性控制构建一系列含有1,2-二氢异喹啉及引哚N-官能团化分子片段的化合物(最高至98%收率,94%ee),为这类骨架的不对称合成提供了一种策略。二氢异喹啉及吲哚骨架广泛存在于生物碱中,各自具有丰富的生理及药理活性。我们在成功实现该方法学研究的同时,也为发掘更多具有潜在生物活性的分子提供了可能性。该反应条件温和、原料易得且操作简单,底物范围较广。通过对该反应克级规模及产物转化的尝试,我们进一步验证了该反应潜在的应用性。另外,手性磷酸合成步骤繁琐且不易回收,对此我们合成了三种基于手性磷酸的有机多孔材料,在对部分物理性质进行表征的同时,通过催化反应发现该材料具有一定的催化活性且通过过滤回收后能够循环使用,产物的收率及对映选择性保持不变。该材料的合成有望实现手性磷酸简易负载化,进一步降低合成成本。
关键词: 手性磷酸 ；N-烷基化 ；吲哚 ；去芳构化 ；异喹啉 ；多孔材料
摘要： 1989年Batra教授首次利用氨基酸作为催化剂,实现了无金属参与的不对称转移氢化反应,这为小分子催化剂催化不对称还原反应打开了新的大门。随后,小分子催化技术得到了迅速的发展,催化剂的种类也越来越丰富。手性磷酸作为小分子催化剂的杰出代表,受到广泛关注。基于本课题组开发的手性磷酸-硼烷不对称还原体系,我们开发了一种关于3H-吲哚的不对称还原方法,主要内容如下:
3H-吲哚等具有光学活性的氮杂环衍生物存在于许多抗癌药物分子和天然产物中,对于该类骨架的研究一直是不对称合成领域的热点。本文利用3H-吲哚为模板底物,首先对催化剂的种类进行了筛选,当以5 mol%手性磷酸PA5为催化剂时,产物的ee值为71%。在此基础上,我们又尝试了不同种类的分子筛,在添加20 mg 4（?）分子筛后,产物的ee值被提高至82%。随后,我们又筛选了不同的溶剂,当反应使用无水苯为溶剂时,产物的ee值为86%。幸运的是,当催化剂的投料量为2 mol%时,产物的ee值达到87%。因此我们确定了最适反应条件:以无水苯为溶剂,以2 mol%手性磷酸PA5为催化剂,以频哪醇硼烷为氢源,以20 mg 4（?）分子筛为添加物,在室温的条件下不对称还原3H-吲哚。
在最佳反应条件的基础上,我们扩大了3H-吲哚的底物范围。首先,我们对R1和R2基团进行了拓展。在吲哚环5位上引入不同的吸电子基和给电子基时,底物的耐受性良好且具有优异的反应活性。另外,我们以环己烷代替双甲基,得到了耐受性良好的底物,相应产物的ee值为84%。随后,我们对R3基团进行了拓展。结果显示,产物的对映选择性受不同位置的不同取代基的影响较大。例如,2位上的R3基团（甲氧基、氟原子）耐受性较好,ee值分别为94%和91%;而3位和4位上的R3基团（氯原子、甲基、三氟甲基、氟原子）耐受性较差,ee值均在45%-66%。另外,我们还通过核磁共振波谱仪和X射线单晶衍射仪对产物进行了表征,确定了产物的结构和绝对构型。
在前人研究的基础上,我们对此反应的机理进行了推测。首先,H8-BINOL衍生的手性磷酸与频哪醇硼烷结合原位生成了手性磷酸硼这一双功能催化剂。随后,手性磷酸硼中的硼原子作为路易斯酸与3H-吲哚中的碳氮双键相互作用,与此同时,氧磷双键上的氧原子作为路易斯碱与另一分子的硼烷结合,硼烷上的氢原子进攻3H-吲哚上已活化的碳氮双键,从而生成手性产物。
综上所述,本文通过以频哪醇硼烷为氢源,首次实现了由H8-BINOL衍生的手性磷酸催化的3H-吲哚类化合物的不对称还原并得到了相应的具有优异收率和中等对映选择性的手性产物。此类转化具有反应条件温和、绿色经济等特点,为制备具有光学活性的氮杂环类衍生物提供了一种基本方法。
关键词: 手性磷酸硼 ；3H-吲哚 ；不对称转移氢化 ；双功能催化剂
摘要： 手性杂环化合物的合成一直是有机合成的研究热点。近年来,有机小分子催化剂如生物碱衍生物、氨基酸衍生物、手性磷酸等在不对称合成领域中取得了巨大进展。作为一种双功能的有机小分子催化剂,手性磷酸与底物是通过布朗斯特（Br?nsted）酸位点（P-OH）形成氢键、路易斯（Lewis）碱位点（P=O）与底物分子协同作用以及手3,3'位芳基所组成的活性口袋来活化底物,从而实现底物的不对称转化。本论文围绕萘并呋喃和苯并咪唑的合成展开研究,取得了如下结果:建立了手性磷酸催化C-炔基-N-Boc-缩醛胺与β-萘酚的偶合形成手性β-羟基-α-萘基炔丙胺、随后分别通过2,6-二甲基吡啶/醋酸银和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）一锅法接力辅助分子内环化合成了两类萘并呋喃衍生物的新方法。该方法第一步在手性磷酸的催化下高产量地合成了手性β-羟基-α-萘基炔丙胺,第二步当在反应体系中加入20 mol%2,6-二甲基吡啶和10 mol%醋酸银于30 ~oC反应20分钟,可高产率形成1,2-二氢萘并[2,1-b]呋喃衍生物;当反应体系中加入1.2当量的DBU于70 ~oC反应2小时,可高产率形成萘并呋喃衍生物。该方法的建立丰富了萘并呋喃种类,为进一步探究萘并呋喃的生物活性提供了研究基础。开发了一种手性磷酸催化N1-芳基邻苯二胺与羰基化合物反应合成轴手性苯并咪唑衍生物的新方法。该方法采用N1-芳基邻苯二胺和羰基化合物为底物,手性磷酸为催化剂,3?分子筛作为添加剂,甲苯为溶剂,于60 ~oC反应20小时,高产量地合成了轴手性苯并咪唑衍生物。对于链状羰基化合物,通过碳碳键断裂离去一个片段而形成目标产物;对于环状羰基化合物,通过碳碳键断裂开环而形成目标产物。该方法利用羰基化合物的C（C=O）-C（sp3）键断裂,高效快捷的生成环化产物,拓展了轴手性苯并咪唑多样性,并为进一步探索轴手性苯并咪唑化合物的生物医药活性提供了研究基础。发展了一种手性磷酸/碳酸银共催化N1-芳基邻苯二胺与炔酮反应合成轴手性苯并咪唑衍生物的新方法。该方法采用N1-芳基邻苯二胺和炔酮为底物,手性磷酸和碳酸银为共催化剂,甲基叔丁基醚（MTBE）为溶剂,于50 ~oC反应6小时,高产量地合成了轴手性苯并咪唑。我们发现,随着炔酮中与酮羰基相连烷基碳链的延长,反应收率和对映选择性会降低,这可能是由于烷基链增长导致空间位阻增加,不利于炔酮进入手性磷酸的活性口袋参与反应。该方法通过炔酮的C（C=O）-C（sp）键断裂而生成目标产物,补充了轴手性苯并咪唑种类的多样性。
关键词: 不对称合成 ；手性磷酸 ；手性杂环 ；萘并呋喃 ；苯并咪唑
摘要： 噁唑-5-酮类化合物是一类重要的五元杂环化合物，它含有一个氮原子和一个氧原子，是合成一系列天然产物和具有生物活性的化合物的重要砌块。近年来，关于噁唑-5-酮类化合物的报道有很多，已被用作多个反应的底物，参与了多种有机转化，引起了有机合成界的广泛关注。目前利用噁唑-5-酮C-5位的亲电性发生不对称动态动力学拆分（DKR）的研究已经得到了很好的发展;关于利用C-4位的亲核性参与催化不对称反应和利用C-4位的亲核性与C-5位的亲电性参与催化不对称环化反应的报道近年来也有很多。但是利用其C-2位的亲核性参与催化不对称反应的研究目前还很有限;另外噁唑-5-酮类化合物在天然药物骨架的催化不对称合成方面主要集中在香豆素类化合物领域，其他天然化合物骨架鲜有涉及。针对以上问题，本文开展了以下工作： （1）发展了一种含三氟甲基噁唑-5(2H)-酮作为C-2位亲核试剂与异噁唑在手性双功能硫脲催化下发生不对称Michael加成反应生成手性含三氟甲基双噁唑类化合物的策略。该方法能在温和条件下，以较高的产率获得一系列具有高非对映选择性和对映选择性且具有相邻两个季碳和叔碳手性中心的含三氟甲基双噁唑类化合物，并对得到的化合物进行了初步的抗肿瘤活性研究，所选化合物显示出良好的抗肿瘤活性。 （2）开发了含全氟烷基噁唑-5(2H)-酮与芳香基烯基酮在金鸡纳生物碱衍生硫脲催化下的不对Michael加成反应。在该方法中，噁唑-5(2H)-酮作为C-2位亲核试剂参与反应，并在温和条件下得到具有高非对映选择性和对映选择性的加成产物，该加成产物具有两个相邻的季碳和叔碳手性中心。 （3）设计发展了一种串联对映选择性合成策略，用于直接使用外消旋N-全氟烷基酰基氨基酸构建季碳手性中心含全氟烷基的N,O-缩醛衍生物。在此策略中，N-全氟烷基酰基氨基酸首先在缩合剂的作用下原位生成噁唑-5(2H)-酮，之后通过C-2位亲核将其加成到芳香基烯基酮上，最终以良好至优异的产率，优异的非对映选择性和对映选择性得到了含全氟烷基的N,O-缩醛衍生物。 （4）呋喃[2,3-b]呋喃结构存在于各种具有生物活性的天然产物中，尤其是2,8-二氧杂双环-[3.3.0]辛烷-3-酮环系化合物，是全合成中的研究热点，然而关于此类结构的催化不对称合成策略很少。因此，我们开发了用手性磷酸催化噁唑-5(4H)-酮和反式-4-氧代-4-芳基丁烯酮之间的不对称串联反应来合成2,8-二氧杂双环-[3.3.0]辛烷-3-酮衍生物，并以优异的非对映选择性和对映选择性合成了2,8-二氧杂双环-[3.3.0]辛烷-3-酮衍生物，该衍生物具有三个手性中心，是一种重要的天然产物骨架。
关键词: 噁唑-5-酮 ；有机催化 ；不对称合成 ；C-2位亲核试剂
摘要： 亚甲基苯醌是一类重要的活泼中间体,该类化合物结构具有很强的再芳构化趋势,在此驱动力下,其在有机合成中表现出非常高的反应活性和巨大合成潜力。尤其近年来,随着不对称催化合成技术的不断发展,亚甲基苯醌参与的不对称共轭加成反应、[4+n]环合反应在构建手性二芳基甲烷类及苯并氧杂环类骨架方面表现出独特的优势,并取得了非常瞩目的成就。本论文主要研究亚甲基苯醌的不对称催化反应及其在有机合成中的应用,包括以下包括以下五个部分:第一部分,首先简要阐述了亚甲基苯醌在不对称催化反应中的研究进展。第二部分,基于手性双功能叔胺-氮方酸催化,发展了原位生成的o-QMs中间体与4-取代吡唑酮的不对称共轭加成反应,反应取得了优异的收率(up to 96%yield)和立体选择性(up to 99:1 dr,99%ee)。该方法为构建结构多样的含相邻叔碳?季碳手性中心的吡唑酮重要骨架提供了一种高立体选择性不对称有机催化合成策略,同时拓展了原位生成的o-QMs在不对称有机催化合成中的应用。第三部分,基于手性双功能叔胺-氮方酸催化,发展了原位生成的o-QMs与4-卤代吡唑酮的不对称[4+1]环合反应。该反应是通过不对称共轭加成/亲核取代串联反应来实现的,合成了一系列含氧杂螺环手性中心的吡唑酮类衍生物。更为重要的是,只改变C1合成子的离去基团由溴原子到氯原子,可以实现不对称[4+1]环合反应的非对映选择性反转,即通过选择合适的C1合成子和手性胺-氮方酸催化剂,可以实现手性4-螺环吡唑酮的4个立体异构体任一合成。第四部分,基于手性双功能叔胺-氮方酸催化,发展了区域选择性、对映选择性吲哚苯环区的Friedel-Crafts二芳基甲基化反应。只需在1.5 mol%催化剂作用下,反应就能以优异的收率(up to 95%yield)和立体选择性(99%ee)合成一系列新型的手性二芳基吲哚甲烷类衍生物。该反应中,羟基存在导向活化作用,通过改变羟基在吲哚苯环上的位置,可以实现吲哚苯环C4、C5和C6位置的不对称官能团化。另外,该反应放大到克级规模仍然非常稳定。第五部分,基于手性双噁唑啉-三氟甲磺酸铜络合物催化,发展了原位生成的p-QMs与环状β-酮酸酯的不对称1,6-共轭加成反应,该反应取得了良好的收率和立体选择性,实现了含相邻手性叔碳-季碳手性中心的β-酮酸酯骨架的高效构建。原位生成p-QMs的策略可以克服预合成p-QMs需要大位阻供电子基团的局限性,但目前能够与之兼容的不对称催化体系仅限于手性磷酸及相转移催化剂。该工作是首例报道原位生成的p-QMs与1.3-二羰基化合物的不对称1,6-共轭加成反应,首次实现原位生成的p-QMs在过渡金属催化不对称合成中应用。
关键词: 不对称催化 ；邻亚甲基苯醌 ；对亚甲基苯醌 ；共轭加成 ；[4+1]环化
被引量
1
摘要： 螺环氧化吲哚是有机合成中的一类重要结构单元,是构成诸多药物、天然产物及其他生物活性分子的基本结构,开发更加高效、绿色、简便的新型合成策略是手性螺环氧化吲哚类化合物研究的重要方向。基于BINOL骨架衍生的手性磷酸及手性磷酰亚胺酸类催化剂催化的不对称反应,一直以来都是有机小分子催化领域的重要组成部分。通过改变3,3’位置的取代基可以起到调节催化剂酸性以及手性空腔体积大小的作用,便于以更适合的方式实现对不同反应的立体控制。本论文旨在利用手性磷酰亚胺酸类催化剂完成手性螺吗啉氧化吲哚类化合物的构建,提供一种更为直接的、行之有效的不对称合成方法。本论文重点研究了BINOL型手性磷酰亚胺酸催化的2-吡咯苯酚与N-取代靛红之间的不对称[5+1]环化反应,构建了多个含有螺环手性中心的螺吗啉氧化吲哚类化合物。我们首先将3,3’位带有不同取代基的手性磷酸以及手性磷酰亚胺酸催化剂应用到该环化反应中,结果3,3’位为2-萘基取代的BINOL型手性磷酰亚胺酸被证明是最适合该环化反应的催化剂。通过对反应溶剂、温度、添加剂等条件的筛查,确立了反应的最优条件。我们在建立的最优条件的基础上对带有不同取代基团的底物进行扩展,获得了44个螺环氧化吲哚结构反应实例,产率最高可达96%,ee值最高可达99%。我们随后又将N-取代的靛红更换为N-未取代的靛红,并对2-吡咯苯酚与N-未取代靛红间的不对称[5+1]环化反应进行了再一次的条件优化,最终以85%的收率,83%的ee值提供了预期的螺环产物。实验结果表明,以手性磷酰亚胺酸为催化剂确立的催化体系不仅能够成功地构建高对映选择性的螺环吗啉氧化吲哚类化合物,而且具有操作简便、条件温和、催化效率高的特点,我们的研究成果还丰富了螺环氧化吲哚化合物的合成方法。
关键词: 手性磷酰亚胺酸 ；不对称催化 ；螺环氧化吲哚 ；[5+1]环化反应
摘要： 本论文阐述了对依波加明类单萜吲哚生物碱(+)-Tabertinggine的不对称合成及以其作为关键中间体对依波加明类单萜吲哚生物碱的集群合成研究。该论文总共包括三章:第一章Pictet-Spengler反应在生物碱合成中的应用(综述)简要阐述了Pictet-Spengler反应在生物碱合成中的应用,充分展示了PictetSpengler反应在构筑生物碱骨架中的重要作用。第二章依波加明类单萜吲哚生物碱(+)-Tabertinggine的不对称全合成简要介绍了依波加明类吲哚生物碱的分离、结构以及相关生物活性。建立了底物诱导和手性磷酸催化的两个不对称合成策略,以较高的对映选择性完成了关键中间体(+)-Tabertinggine的全合成,为该类天然产物的集群合成奠定了基础。第三章依波加明类单萜吲哚生物碱的集群合成研究简要介绍了Catharanthine型依波加明类吲哚生物碱的合成研究进展,提出了从共同的关键中间体出发探索依波加明类生物碱的集群合成设想。利用三种策略对关键中间体进行了合成研究。第一种策略基于先构筑分子内的酰胺再构筑C2-C16键;第二种策略基于先构筑C2-C16键再构筑分子内酰胺;第三种策略基于经典的Pictet-Spengler反应构筑关键骨架,后期经过重排反应完成关键中间体的构筑。
关键词: 依波加明 ；不对称 ；底物诱导 ；手性磷酸 ；催化
摘要： 吲哚及其衍生物是自然界中分布最广泛的杂环化合物之一,因其具有多种生物活性而在药物化学中占有重要地位,如舒马曲坦,他达拉非,氟伐他汀和利扎曲普坦等著名的药物分子均以吲哚骨架为基础。近年来,随着化学家们对含吲哚骨架分子的深入研究,发现具有立体选择性的2-吲哚基甲烷胺结构于多种具有生物活性的天然产物以及具有药理作用的合成化合物中发挥着至关重要的作用。如可作用于HIV蛋白酶和5HT2B受体,同时在抗病毒,抗疟疾以及抗癌领域也发挥着重要作用。然而,关于该类化合物的对映选择性合成方法的研究报道并不多见。本文以3-取代吲哚及N-Cbz亚胺为底物,以绿色高效的手性磷酸为催化剂,建立了一步合成具有高对映选择性2-吲哚基甲烷胺类化合物的新方法。本文由背景介绍、实验探索以及图谱表征三个部分组成。
首先,本文详细介绍了以小分子有机化合物为催化剂的Friedel-Crafts（傅-克反应）反应在吲哚衍生物不对称合成领域中的应用,根据产物结构特征分为3-吲哚基类化合物、2-吲哚基类化合物以及吲哚氮原子加成化合物的不对称三个部分进行阐述。重点介绍了手性磷酸催化下的吲哚与亚胺间的傅-克反应。
受前人启发进行本课题实验探索,我们拟通过手性磷酸催化吲哚与亚胺发生傅-克反应制备手性2-吲哚基甲烷胺类化合物。但由于吲哚C3的亲核活性明显高于C2,吲哚与亚胺的傅-克反应多应用于制备具有立体选择性的3-吲哚基甲烷胺类衍生物,难以实现在吲哚C2位上的直接加成。为此,在前人研究的基础上,我们对底物加以改进,选用C3位存在取代基的吲哚为底物,由于取代基的存在,在手性磷酸催化下,亲电分子亚胺只能在亲核活性较弱的吲哚C2位发生傅-克加成反应,一步生成2-吲哚基甲烷胺类衍生物。与现有方法相比,该法更加直接高效,绿色环保且底物廉价易得。
在确定了以手性磷酸催化3-取代吲哚与亚胺制备具有立体选择性的2-吲哚基甲烷胺类衍生物的方法后,我们对反应条件进行了探索,确定最佳反应条件为:以（R）-3,3’-双（1-萘基）-1,1’-联萘酚磷酸为催化剂,底物与催化剂间物质的量之比为n（3-取代吲哚）:n（N-Cbz亚胺）:n（手性磷酸催化剂）=1:2:0.05。以二氯甲烷为溶剂,在-78℃下向加入了3-取代吲哚与手性磷酸催化剂的二氯甲烷溶液中滴加N-Cbz亚胺。反应可在3小时内完成,转化率高达96%,对映选择性最高可达97%。值得注意的是,该反应只需在室温下进行即可以理想的收率得到相应的消旋体产物,底物仅需半小时即可全部转化完毕,由此可知该反应高效迅速。
确定最佳反应条件后,我们进一步探索了反应对底物的适用性。结果表明,当吲哚环4,5,6,7位任一位置碳原子上的氢原子被甲基取代时,在手性磷酸催化下与N-Cbz亚胺的反应具有良好的耐受性,得到具有高收率及对映选择性的产物（85-90%yield,82-96%ee）。并且无论是供电子基团（甲基、甲氧基）还是吸电子基团（氟原子、氯原子、溴原子）对吲哚环C6位进行取代,均可与亚胺反应得到理想收率及高对映选择性的产物（84-94%yield,91-95%ee）。在吲哚3位采用不同的烷基取代基如甲基、乙基、苯基、TMS同样能获得高产率的对映体富集产物（74-84%yield,73-85%ee）。当改变N-Cbz亚胺芳香环的种类时,如呋喃亚胺、吡咯亚胺以及萘亚胺,与3-取代吲哚反应得到的产物同样保持了令人满意的收率及对映选择性（80-86%yield,81-91%ee）。此外,亚胺芳香环上存在供电子基（甲基、甲氧基）及吸电子基（氟原子、氯原子、溴原子）取代基时与吲哚的反应也得到了良好的响应,得到了较为稳定的收率及对映选择性（80-95%yield,88-97%ee）。由此可知,该反应对一系列含有不同取代基的吲哚和亚胺均具有良好的耐受性。
综上,我们通过改进底物,以3-取代吲哚及N-Cbz亚胺为底物,以绿色高效的手性磷酸为催化剂,建立了一步合成具有高对映选择性2-吲哚基甲烷胺类化合物的新方法。该反应迅速高效,转化率高,对映选择性良好,易于操作且具有广泛的底物适用性,扩展了2-吲哚基甲胺衍生物的合成渠道,在该类化合物的不对称合成领域具有重要的研究意义。
关键词: 2-吲哚基甲烷胺 ；傅-克反应 ；手性磷酸 ；3-取代吲哚 ；N-Cbz亚胺
摘要： 1. 铜催化苯胺与环丁酮肟合成螺四氢喹啉衍生物的反应研究 杂环化合物是药物化学中不可或缺的结构单元,同时也是合成有机分子的重要组成部分。在众多杂环化合物中,四氢喹啉广泛存在于天然产物和生物活性分子中,具有重要的应用价值。通过将四氢喹啉作为母体螺环组分与高度应变的小环(如环丁烷)连接,不仅可以增强杂环基序的刚性,还能显著调控化合物的物理化学性质及药代动力学行为。鉴于环丁烷并四氢喹啉类化合物在生物化学和药物化学领域的重要性日益凸显,我们开发了一种高效且简便的铜催化方法,能够在环境空气条件下从芳胺和环丁酮肟出发,合成环丁烷并四氢喹啉及其构象受限的螺环衍生物。该方法反应条件温和,底物适用范围广,并表现出优异的官能团兼容性,为构建结构多样化的螺四氢喹啉骨架提供了一条便捷途径。 2. 手性磷酸催化螺四氢喹啉衍生物不对称合成的反应研究 螺环结构的对映选择性构建是合成化学中极具吸引力且富有挑战性的研究课题。该领域的发展推动了新型催化剂的设计,并为复杂分子的高效构建提供了新可能。随着环境污染问题加剧及其对生物过程的影响加深,开发生态可持续、原子经济性和节能高效的化学方法已成为化学研究的核心要求。近年来,手性Br(?)nsted酸催化剂因其优异性能和环境友好特性备受关注。鉴于螺环稠合四氢喹啉类化合物在药物化学和生物医学中的广泛应用,开发其高效催化对映选择性合成方法成为关键目标。我们通过苯胺与环丁酮的多米诺反应,在手性磷酸催化下实现了(S)-螺四氢喹啉衍生物的高效不对称合成。实验表明,该方法可获得高非对映选择性和对映选择性的产物,且具有反应条件温和、官能团兼容性良好、操作简便及易于放大等优势。 3. Br(?)nsted酸催化醇参与合成氧代螺四氢喹啉衍生物的反应研究 多组分反应和级联反应都是原子经济和步骤高效的,它们减少了资源消耗和环境影响,并已广泛用于天然产物、药物和其他生物活性分子的合成。四氢喹啉衍生物,尤其是官能化的四氢喹啉,存在于许多具有生物活性的天然产物和药理学相关的治疗剂。我们开发了一种新的三组分级联官能化/环化/亲核取代反应,在一次反应中从三种基本起始材料构建烷氧基螺四氢喹啉。通过Br(?)nsted酸催化系统,苯胺、环丁酮和醇的级联反应能够顺利进行,从而以中等至较高的产率高效方便地合成烷氧基螺四氢喹啉。该反应体系底物简单、反应条件温和、中等至极好的产率以及高效的合成等优点,这种新型的三组分反应可能在相关天然产物的合成和药物生产中具有潜在的应用。
关键词: 苯胺 ；螺环 ；四氢喹啉 ；手性磷酸 ；亲核取代
摘要： 炔丙胺类化合物是一类非常有用的合成中间体,它被广泛地应用于合成多官能团氨基衍生物,天然产物和生物活性分子,而如何简单高效地合成炔丙胺类化合物则成为了人们关注的焦点。本文围绕手性炔丙胺类化合物的不对称合成展开系统地研究,主要内容分为下面四章:第一章:我们根据炔丙胺类化合物的合成方法不同,对炔丙胺类化合物的合成研究进展进行了分类文献综述。第二章:介绍了利用有机布朗斯特碱催化炔基-N-Boc-N,O-缩醛和β-酮酸酯的不对称Mannich反应,首次高效地合成了具有两个相邻手性中心的syn-炔丙胺衍生物,并合成了具有重要药用价值的β-炔基β-氨基酸及其衍生物。第三章:介绍了用手性磷酸催化炔基-N-Boc-N,O-缩醛和苯酚类化合物的不对称Friedel-Crafts烷基化反应,这是第一次利用亲核试剂对炔亚胺进行芳基化的策略合成了手性炔丙胺类化合物,并首次实现了缺电子苯酚的不对称称Friedel-Crafts烷基化反应。同时我们对称Friedel-Crafts烷基化反产物进一步衍生化,实现了对三键的可控制性还原和在芳环上进行选择性偶联反应。第四章:介绍了用手性磷酸锂催化了咔唑和吲哚与炔基-N,O-缩醛的不对称N-炔丙基化反应,首次实现了直接对咔唑和吲哚的不对称N-炔丙基化反应,我们使用的SPINOL磷酸锂具有非常高的催化效率,在我们的反应体系中最低用量只需要0.1 mol%。
关键词: 炔丙胺 ；N,O-缩醛 ；Mannich反应 ；Friedel-Crafts反应 ；N-炔丙基化
摘要： 含有螺环吲哚骨架的分子广泛存在于各种生物碱、生物代谢产物和药物分子中,具有较高的生物活性,是目前重要的目标合成骨架。同时,这类螺环吲哚骨架的不对称催化合成也是化学研究者致力探索的一个方向。传统的方法是从含有目标分子的天然产物中提取对应化合物,但获取周期长,产率低。近年来使用有机小分子催化构建手性螺环吲哚骨架的方法被陆续报道,为该类骨架的合成提供了新的思路。本论文主要围绕2,2’-DPPA（2,2’-联苯双过氧酸）,通过氧化策略,尝试构建一系列螺环吲哚骨架的化合物。论文主要由以下两部分组成:
第一部分是基于吲哚氧化重排构建手性螺环吲哚酮化合物。通过分子内的氧化重排是快速构建螺环吲哚骨架的途径,但在氧化过程中可能会产生一系列的氧化副产物。本论文以2,2’-DPPA为氧化剂,通过手性磷酸催化剂的调控,成功实现了四氢-β-咔啉、四氢-β-吡喃、四氢-γ-咔啉衍生物的不对称氧化重排,成功构建了多种C（2）和C（3）对映选择性丰富的螺环吲哚酮化合物。对于四氢-β-咔啉类底物,反应可以在1-12 h内以良好的产率和ee值得到重排产物,ee值最高可以达到99%。对于四氢-β-吡喃类底物,可以在30-90min以最高91%的ee值得到重排产物。可能的反应机理表明在氧化重排中涉及到可逆的外消旋卤化过程和动态动力学拆分。
第二部分为基于吲哚极性反转-环化反应合成螺环吲哚啉化合物。最近,通过吲哚骨架的极性反转实现电化学氧化和光化学氧化实现吲哚的去芳构化方法被相继报道,然而,这些方法都依赖于使用过渡金属发色团作为光催化剂,或者预氧化的亲核试剂。本论文以2,2’-DPPA为氧化剂,四丁基碘化铵（TBAI）为催化剂,四丁基氢氧化铵（TBAOH）为添加剂,甲苯和甲基叔丁基醚（Ph Me/TBME）为反应溶剂,取代色胺衍生物为原料,通过吲哚骨架的极性反转,以良好的产率构建了一系列氮杂环的螺环吲哚啉化合物。可能的反应机理表明反应中间体涉及到吲哚骨架C（1）位的碘代,该中间体被2,2’-DPPA再次氧化后生成高价碘（III）中间体,由于该高价碘中间体高度的缺电子性而使吲哚骨架发生极性反转,产生亲电性,随后在TBA+的静电作用下,发生吲哚C（3）位的环化反应,最终成功得到螺环吲哚骨架的化合物。
关键词: 不对称催化 ；螺环吲哚 ；氧化重排 ；极性反转
摘要： 吲哚骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物和药物分子中。同时,吲哚衍生物是一类重要的有机合成中间体,例如吲哚衍生物的C2、C3位成环去芳构化反应能够合成具有重要价值的多环吲哚啉类生物碱分子。控制反应的选择性是有机合成化学的终极目标之一,以廉价易得的吲哚衍生物作为初始原料,通过对反应路径的精准调控,选择性高效合成结构多样的复杂化合物是有机合成的研究前沿且极具挑战性。第一章主要综述了近年来无过渡金属催化的吲哚衍生物C2、C3位成环去芳构化反应研究进展,其中包括有机催化、光催化、电催化、碱促进以及无催化剂作用的成环去芳构化反应。第二章主要研究了色醇衍生物和邻氨基苯甲醛的选择性环化反应。通过对反应催化剂、添加剂、溶剂以及温度的优化,分别确定了在色醇衍生物C2、C3位发生两种不同反应途径的最优条件,在此基础上对反应的底物适用性进行探究,合成了一系列带有哌啶并吲哚啉骨架的生物碱分子和四氢吡喃并吲哚衍生物。并结合实验结果与前人的工作提出了可能的反应机理。该反应为多环生物碱骨架的快速构建提供了新方法。第三章主要研究了酸催化的Pictet-Spengler/吲哚[4+2]环加成去芳构化串联反应。从简单底物出发高效、快速的合成了一系列含四个相邻立体中心(包含两个季碳立体中心)的七环吲哚啉衍生物。反应条件温和、操作简单并且具有很好的底物适用性。该方法为结构高度复杂的环状化合物合成提供了新途径。除此之外,化合物3-3的不对称合成研究也取得了较为理想的结果。相关产物的进一步转化以及生理活性研究正在进行中。第四章主要发展了手性磷酸催化的邻炔基萘酚和邻亚甲基醌类化合物的不对称[4+2]环加成反应,高产率、高立体选择性的合成了一系列同时含有中心和轴手性的2H-色烯衍生物。通过对反应机理的详细探究,我们认为反应在手性磷酸的双官能团活化模式下经历了[2+2]环加成、4π电环化开环以及6π电环化关环串联反应过程。除此之外,具有苯乙烯型轴手性的产物4-3可以高效快速的转化为轴手性膦配体,该配体的实用性已通过钯催化烯丙基化反应进行了验证。
关键词: 色醇 ；邻氨基苯甲醛 ；去芳构化 ；成环反应 ；轴手性 ；2H-色烯
摘要： 构建手性四取代碳中心，充满困难却十分有意义。在重要母核异吲哚啉酮上构建这一四取代手性碳中心尤为重要。过去的几十年这一方向有了很大的进展，在异吲哚啉酮母核基础上实现了全碳、含硫、氮、磷的四级手性中心的构建。为许多药物及活性化合物的构建提供了解决方案。 本文利用手性磷酸首次在异吲哚啉酮母核上高对映选择性，高收率的构建了含氧四级手性中心。这样的含 N(酰基），O-缩醛结构的异吲哚啉酮是十分重要的结构，在一系列具有抗癌活性的异吲哚啉酮 MDM2-P53 抑制剂中广泛存在。此外，就手性磷酸阴离子催化不对称合成而言，本研究克服了两大难点：全取代亚胺中间体与手性阴离子磷酸方向性较差的离子对相互作用，以及柔性脂肪长链的强灵活性。底物的这些特性给本研究的条件优化带来不小的难度。总之，虽然没能正面直接通过催化剂的修饰来彻底克服这样的难点，但是通过对底物的简单修饰，本研究高对映选择性高产率获得了异吲哚啉酮衍生物：N(酰基），O-缩醛这一具有重要意义的结构，填补了手性磷酸催化的异吲哚啉酮衍生物3位不对称烷氧基化这一空白。
关键词: 异吲哚酮衍生物 ；不对称合成 ；手性磷酸催化 ；药理活性
摘要： 吲哚多环骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中。由于其重要性,目前已经发展了多种方法构建吲哚多环骨架。在这些方法中,使用简单易得的酮类化合物作为起始原料,构建具有季碳中心的吲哚多环骨架是一种简洁和有效的方法。本论文使用手性磷酸作为催化剂,研究吲哚苯胺衍生物和酮的环合反应,高对映选择性地合成了多类吲哚多环化合物。首先,以手性磷酸作为催化剂,实现了 2-(2-吲哚)苯胺和氟取代酮的环合反应,对映选择性地合成了具有季碳中心的缩酮胺,最高取得99%的收率和97%的ee值。反应对芳香和脂肪族的氟取代酮以及三氟丙酮酸乙酯都是适用的。该方法也可以合成手性含三氟甲基的α-二氨基酯。其次,用手性磷酸催化,实现了 2-(2-吲哚)苯胺和靛红的区域选择性和对映选择性的环合反应,以最高93%的ee值合成一系列吲哚衍生的螺环缩酮胺。这个策略也可以扩展到2-吡咯苯胺衍生物和靛红的环合反应,最高取得94%的ee值。再次,通过手性磷酸催化N-苄基保护的2-(2-吲哚)苯胺和靛红的Pictet-Spengler反应,高对映选择性地合成了具有螺环季碳中心的吲哚啉酮,最高取得99%的收率和大于99%的ee值。该策略也可以高对映选择性合成吡咯多环化合物。对产物吲哚啉酮进行还原,可以得到手性的螺环吲哚啉。最后,使用手性磷酸作为催化剂,实现了 2-(7-吲哚)苯胺和靛红的不对称Pictet-Spengler反应,高对映选择性合成包含季碳中心的螺环化合物,最高取得99%的分离收率和93%ee值的对映选择性。反应可以放大到克级规模,产率和对映选择性均能保持。这是第一例发生在吲哚C6位的催化不对称Pictet-Spengler反应。
关键词: 手性磷酸 ；环合反应 ；对映选择性合成 ；季碳中心 ；吲哚多环化合物
摘要： 自2000年以来,有机小分子催化的不对称合成成为有机化学的研究热点,各种有效的小分子催化剂被报道并成功应用于许多不对称转化中。手性磷酸作为一种多功能Br（?）nsted酸催化剂,具有性质稳定、酸性适中、简便易得等优点,已经被成功应用于许多不对称有机转化中。本文首先综述了手性磷酸的结构特点、活化模式以及几类骨架的手性磷酸和金属磷酸盐的研究进展,随后发展了一系列手性磷酸或金属磷酸盐催化的含特殊结构的手性化合物的不对称催化合成方法,主要研究内容如下:发展了BINOL骨架的手性磷酸硼衍生物催化的三氟甲基化酮亚胺的不对称转移氢化反应,该方法被成功应用于两种药物分子的三氟甲基类似物的全合成中。以2-1a为模板底物,通过对手性磷酸、溶剂、催化剂用量、温度等条件的筛选确定了反应最佳条件,在此条件下,以优异的收率和对映选择性（up to 98%yield,96%ee）合成了一系列具有光学活性的α-三氟甲基苯乙基苯胺类化合物。随后,该不对称还原反应方法被应用于药物Fendiline和NPS R-568的三氟甲基类似物的全合成中。以优秀的收率和立体选择性获得目标药物分子并避免了使用昂贵和有毒的过渡金属。最后,提出了一个可能的过渡态,原位生成的手性磷酸硼作为反应的催化剂,硼中心通过路易斯酸/路易斯碱相互作用来活化底物亚胺的氮原子,P=O部分的氧作为路易斯碱与儿茶酚硼烷配位,硼烷上的氢在手性环境中进攻活化的亚胺,生成手性产物三氟甲基化苯乙基苯胺衍生物。含氮原子的季碳中心由于在天然产物中的广泛存在以及在有机合成中的应用而备受关注。在这一部分,我们开发了一种[H8]-BINOL衍生的手性磷酸催化的4-氨基吲哚与α-芳基烯酰胺的Friedel-Crafts烷基化反应,实现吲哚C-7位的不对称官能化。通过对催化剂、溶剂、催化剂用量等条件的筛选确定了反应的最佳条件。通过该反应以良好的收率和对映选择性（up to 95%yiled,>99%ee）合成了一系列具有光学活性的含氮原子季碳中心的吲哚取代的手性胺衍生物,产物3-21a的绝对构型通过X射线衍射分析进行了确认。通过对手性产物的衍生化,产物上的苄基保护基在Pd/C氢气作用下脱除,ee值保持不变。最后,提出了可能的反应过渡态。α-芳基烯酰胺互变产生相应的酮亚胺,手性磷酸通过两个氢键作用活化底物亚胺和吲哚,在手性环境中吲哚C-7位对酮亚胺进行亲核加成,生成手性的Friedel-Crafts产物。在前面工作的基础上,通过合理的设计,发展了手性磷酸镁催化的4-氨基吲哚与β,γ-不饱和α-酮酯的不对称C-7 Friedel-Crafts alkylation/N-Hemiactalization串联反应。以4-N-苄基吲哚4-15a和（E）-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸甲酯4-1a为模板底物,通过对催化剂、溶剂、催化剂用量的筛选,确定了反应的最佳条件。在最佳反应条件下,以较高的收率（up to 98%yield）,对映选择性（up to 99%ee）和非对映选择性（up to>20:1 d.r.）合成了一系列手性1,7-环化的三环吲哚衍生物,该吲哚骨架存在于许多生物活性分子中。其中产物4-18w的绝对构型通过X射线衍射分析进行了确认。对产物进行了衍生化,经脱苄基保护得到手性保持的衍生物,经脱水得到一个单一手性的产物。最后,基于控制实验和已有的文献报道,提出了可能的双活化模式。最后,我们研究了β,γ-不饱α-酮酯和硅酮缩醛的高效不对称Mukaiyama-Michael反应。通过对催化剂、溶剂和温度的筛选,对反应条件进行了优化。以甲苯为溶剂,2.5 mol%Mg[P4]2为催化剂,4（?）分子筛为添加剂,在-30℃条件下,得到了最佳反应条件。在此条件下,进行了底物谱拓展,获得了一系列功能化的1,5-二羰基加合物,收率高达96%,对映选择性高达98%ee。为确定产物的绝对构型,在碱性条件下进行水解得到二羧酸产物,并通过X射线衍射分析确定了其绝对构型。最后,对反应中间体进行分离鉴定,提出了两种合理的反应机制和过渡态,包括经典的1,4加成和协同的hetero-Diels-Alder[4+2]环加成。
关键词: 不对称合成 ；手性磷酸 ；金属磷酸盐 ；吲哚 ；傅克反应 ；转移氢化 ；手性胺 ；Mukaiyama-Michael加成
已选:0 清除
批量下载
批量引用
- 1
- 2
- 3
- 4