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摘要： 由于螺环骨架独特的刚性结构和空间特性,因此设计和合成新的螺环配体并将其应用于不对称反应中成为当前研究的热点之一。本论文是以组内所发展的方法合成1-azaspiro[4.4]nonane-6-one,并以此氮杂螺环为骨架设计、合成了一些新颖的手性配体,通过优化可以克级制备所需的噁唑啉类手性配体。在此基础上,我们用合成的配体对不对称氢转移反应进行了初步研究；在优化条件下,可以以81%收率和86%ee值得到氢转移产物1-苯基-1-丙醇。
关键词: 噁唑啉类配体 ；氮杂螺环 ；催化剂 ；不对称氢转移反应
被引量
8
摘要： 手性磷酸,作为一种新型的手性布朗斯特酸催化剂,广泛应用于许多有机不对称反应,体现出高效、高对映选择性的优点,已被认为是一类优势催化剂。手性磷酸催化剂分子内同时含有路易斯碱性位点和布朗斯特酸性位点,可同时活化亲电与亲核底物,属于一种双功能有机催化剂。由于不同类反应(甚至不同底物的同类反应)对催化剂的结构都有不同的要求,因此手性磷酸催化剂的结构(尤其是骨架)创新,设计合成可催化重要有机反应的、更高效的乃至适合天然产物和药物合成应用的手性催化剂,同时根据手性催化剂能容忍不同官能团的特点,设计发展不对称催化的新反应、新方法和新策略,仍然是合成化学家长期的任务。本文利用课题组发展的一类基于螺二氢茚骨架的新型手性螺环磷酸(SPAs),继续发展手性螺环磷酸催化剂的新应用,研究手性螺环磷酸不对称催化合成光学活性含氮杂环化合物的新反应和新方法。论文的主要内容如下:第一章,我们主要概括了手性螺环磷酸的发展过程、合成方法、性能特点和在不对称催化傅克反应、费歇尔吲哚合成反应、去芳化反应、环加成反应、插入反应、去对称性反应、皮克特—施彭格勒反应、多组分反应、共轭加成反应和其它有机反应中的应用现状,并跟手性联萘磷酸比较了催化活性和对应选择性的差异。第二章,我们发展了一种手性螺环磷酸不对称催化合成含有三氟甲基化季立体中心的苯氮卓并吲哚衍生物的新方法。我们设计合成了三氟甲基取代的二氢苯氮卓并吲哚衍生物,实现了手性螺环磷酸催化三氟甲基取代的二氢苯氮卓并吲哚衍生物和吡咯或吲哚等亲核试剂的不对称氮杂傅克烷基化反应,可以最高88%的产率和93%对映体过量值获得一系列含有三氟甲基化季立体中心的苯氮卓并吲哚衍生物;其中一个产物的绝对构型通过X射线单晶衍射确证;经过实验设计观察到一种显著的氟效应,并提出了一个可能的反应机理模型。第三章,我们发展了一种手性螺环磷酸不对称催化合成含有季立体中心的无保护基3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物的新方法。经过催化剂及用量、溶剂等反应条件的优化,实现了手性螺环磷酸催化靛红衍生的醌甲基化物与吲哚或吡咯等亲核试剂的不对称1,6-加成反应,可以最高90%的产率和97%对映体过量值获得一系列含有季立体中心的无保护基3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物;并经过控制实验提出了一个可能的反应机理模型。第四章,我们发展了一种手性螺环磷酸不对称催化合成手性七元环胺的的新方法。经过催化剂及用量、添加剂、温度和溶剂等反应条件的优化,以汉斯酯为还原剂,实现了手性螺环磷酸催化氮杂卓和氧氮杂卓的不对称氢转移反应,可以最高99%的产率和85%对映体过量值获得一系列手性七元环胺衍生物。
关键词: 不对称催化 ；手性磷酸 ；螺环磷酸 ；氮杂环 ；苯氮卓并吲哚 ；吲哚酮
摘要： 手性是自然界和生命的基本属性之一,手性化合物广泛存在于自然界中。手性化合物合成现在已经成为学术研究和生物制药的热点问题,而不对称催化反应则是制备手性化合物最经济、高效和绿色的方法。本论文选取了三种可用于构建活性天然产物及手性药物分子中手性中心的不对称催化反应展开研究,它们分别是:不对称烯丙基烷基化反应、α-羟基-α,β-不饱和羧酸的不对称还原反应以及非环状芳基亚胺的不对称催化氢化反应。并将此类反应应用于活性天然产物及手性药物的合成,考察了部分化合物的抗氧化生物活性。α-羟基羧酸是自然界中常见的一种化学结构,存在于许多天然产物和药物之中,其中芳基乳酸类化合物是一类可用于合成活性天然产物和手性药物的重要中间体。我们首次成功开发了一种以Ru Cl（p-cymene）(Ts-DPEN)为催化剂,以甲醇为溶剂,以三乙胺和甲酸为氢源通过不对称氢转移反应合成芳基乳酸类化合物的化学催化体系。底物拓展发现通过该催化体系可高效（99%）、高对映选择性（最高94%ee）获得芳基乳酸类化合物,对于杂环取代的乳酸类化合物的制备也能够保持高效（99%）和高对映选择性（最高92%ee）。我们还将该不对称催化反应体系应用到了丹参素的合成中,建立了一种用不对称氢转移反应合成光学纯丹参素及其衍生物的新方法。利用该路线合成了3种丹参素的衍生物,以丹参素作为对照进行了抗氧化活性的研究。实验结果表明不同浓度下3种丹参素衍生物在t-BHP诱导的细胞损伤中都能减少细胞中ROS和MDA的含量,表现出抗氧化作用,并且该抗氧化作用具有浓度依赖性,其中化合物187q的抗氧化活性与丹参素最为接近。最后我们研究不对称氢转移反应的原理,确定了α-羟基-α,β-不饱和羧酸的不对称还原是底物分子通过在碱性条件下先发生烯醇式与酮式的互变异构,酮式分子再与催化剂相互作用发生不对称氢转移反应,从而完成还原过程生成α-羟基取代的羧酸化合物。手性胺类化合物普遍存在于在许多活性天然产物和手性药物中,是合成多种生理活性化合物的重要中间体,我们成功将一类新型的含有轴手性联萘砌块的手性P,P-配体用于铱催化的非环状N-芳基亚胺的不对称氢化反应中。通过与经典的同类型Josiphos配体进行对比,我们发现对映选择性与配体磷原子上连接的基团有关,联萘的轴手性在不对称诱导过程中发挥着关键的作用。在铱催化的非环状芳族N-芳基亚胺的不对称加氢反应中,经过筛选和条件优化,确定以L2作为优势配体,[Ir（COD）Cl]2为金属前体,在TFA和TBAI存在下,在50℃和50 atm H2的甲苯中的反应条件是最佳的反应条件。该催化体系可应用于多种非环状亚胺的不对称催化氢化,以获得相应的手性胺,具有优异的对映选择性（最高可达>99%ee）。我们将该催化体系应用于制备钙敏感受体调节剂的关键手性中间体的合成,实验结果表明,在上述催化体系下可以克级规模进行高效及高对映选择性的合成非环状手性芳基胺中间体。不对称烯丙基烷基化反应可用于构建多种活性天然产物及手性药物中的手性中心,我们通过设计合成了一类结构新颖的基于二茂铁骨架的新型的亚胺手性N,P-配体（共10种）,结构经NMR和HRMS确认。探讨了它们的钯配合物催化剂在不对称烯丙基烷基化反应中的催化效果。确定了室温下,以2 mol%[Pd（C3H5）Cl]2与5 mol%手性配体配合物为催化剂,干燥甲苯为反应溶剂,以K2CO3为添加剂的最优反应条件。在该反应条件下,在多种实例中获得高达99%的收率和优秀的立体选择性（最高达98%ee）。通过反应机理研究,我们发现这类手性N,P-配体磷原子上的取代基和亚胺上的取代基之间的空间作用决定了配体的活性和立体选择性。其中配体L12、L14和L15具有优秀的立体选择性,有进一步研究的价值。在后续的工作中我们还会对这类配体进行进一步的研究,期望能够在活性天然产物及手性药物的合成中获得实际应用。通过发展三种可用于手性药物和天然产物合成的不对称催化体系,将优秀的不对称催化反应的研究结果应用于丹参素及衍生物,钙敏感受体调节剂的合成,并对获得的丹参素衍生物进行了抗氧化活性的研究,拓展了活性天然产物及手性药物获得途径,为活性天然产物及手性药物的进一步研究提供了支持。
关键词: 活性天然产物 ；不对称催化反应 ；不对称氢转移 ；不对称氢化 ；不对称烯丙基烷基化
摘要： 手性二茂铁双膦配体是不对称催化领域中一类非常重要的配体,这是由其独特的结构特点决定的。二茂铁的衍生物Ugi′s胺是手性二茂铁配体合成中的重要中间体,这是因为当向Ugi′s胺C2位引入取代基时,发生在二甲胺基的SN1反应保持构型不变,因此Ugi′s胺法被广泛应用在手性二茂铁配体的合成中。 膦配体由于具有良好的催化活性和立体选择性一直是化学家研究的重点,在许多手性药物和其它精细化学品的合成中发挥关键作用。但是,膦配体也有一个共同的缺点,即不稳定性,难以制备和长期保存。为解决上述问题,我们设计了一类结构新颖的手性二茂铁双膦配体。研究工作主要包括以下三个方面: 1.以二茂铁和乙酰氯为原料,通过傅-克反应得到乙酰基二茂铁,后者在催化量的RuⅡ-（R,R）-TsDPEN)存在下经不对称氢转移反应还原,不分离而直接酯化,接着与二甲胺发生亲核取代反应得到（R）-（+）-N,N-二甲基-1-二茂铁基乙胺,反应总产率54.5%。 2.以Ugi′s胺为原料合成了与ChenPhos结构类似的配体,将其与金属铑转化为阳离子型催化剂,并考察了其催化肉桂酸衍生物不对称氢化的活性。 3.以三种不同构型的1,2-二苯基乙二醇,即（R,R）、（S,S）和DL-二苯基乙二醇为骨架经Ugi′s胺方法合成了三个新型的手性双膦配体L3、L4和L5。新型手性双膦配体具有多手性中心和较一般膦配体更稳定等优点。通过X-单晶衍射确定了立体构型,与金属铱制成阳离子型催化剂,初步考察了其在西佛碱的不对称氢化中的催化活性和立体选择性。
关键词: 二茂铁 ；手性二茂铁双膦配体 ；(R)-Ugi′s胺 ；不对称催化 ；西佛碱1,1′-二溴二茂铁
被引量
2
摘要： 咪唑鎓盐型有机无机杂化的硅材料制备简单，易于修饰改性。作为一种功能化的载体，本身具有相转移催化剂的作用，应用于多相催化反应，效果良好。具有较高的热力学稳定性，表明有丰富的羟基，便于均相催化剂的固载。羟基多分布于表面，制备出的非均相催化剂的活性位点分布的更加广泛均匀，且材料具有开放的微观结构，便于底物接近的同时也有利于立体选择性的提高。另外，咪唑鎓盐自身可作为卡宾配体，与金属配位，使材料有了更为广泛的应用。基于该材料各方面的优点，本文设计合成了三种用咪唑鎓盐型硅材料作为载体的催化剂并对其各自的催化性能进行了探索和研究。
(1)基于咪唑鎓盐型硅材料的铑或镍催化剂制备及其催化性能研究：将合成的(S,S)-Ts-DPEN硅源后嫁接到咪唑鎓盐型有机无机杂化的硅材料(IBOIHS)上得到修饰配体的功能材料(Ts-DPEN-IBOIHS),再与金属铑络合即得到目标催化剂(Cp*RhTsDPEN-IBOIHS)；系统地研究了该催化剂在水相中用于催化芳香酮及其他类似酮不对称氢转移反应，在催化活性和立体选择性上都有与均相催化剂相当甚至更好的表现，且催化底物广，催化剂方便回收，循环使用10次仍保持很好的催化活性和立体选择性。此外，用类似的方法实现了不同反应体系镍催化剂的制备(DACH-Ni-DACH-IBOIHS)，应用于丙二酸酯与反式硝基苯乙烯的不对称迈克尔加成反应，依然表现出与均相催化剂相当的催化性能，展示了该材料可作为固载手性有机金属催化剂的一般平台。
(2)基于咪唑鎓盐型杂化硅材料的钯催化剂制备并应用于"一锅法"合成手性联芳醇：利用咪唑鎓盐自身的卡宾配体与Pd(OAc)2进行配位(比例为4：1)后，再自助装后得到保留相转移催化性能的N-杂环卡宾钯催化剂(NHC-Pd-IBOIHS)；研究该催化剂在水相中催化Suzuki-Miyaura偶联反应，用于合成联芳酮的催化性能；偶联反应后无需分离，调节溶液至中性，加入还原剂将联芳酮不对称还原，实现了双金属“一锅法”两步合成手性联芳醇且催化活性和立体选择性均很好。
关键词: 不对称氢转移 ；双功能催化 ；多相催化 ；咪唑鎓盐 ；有机无机杂化复合材料 ；Suzuki-Miyaura反应 ；一锅法
摘要： 有机叠氮化合物是非常重要的有机物质,其在有机合成及药物合成中有非常广泛的应用。本论文主要开展了叠氮与酰氯的Schmidt反应研究以及α-叠氮肉桂酸酯的不对称氢转移反应研究,发展了使用有机叠氮化合物构建重要的有机骨架的方法。论文第一部分综述了烷基叠氮化合物转化为吡咯烷的反应,并简单介绍了叠氮化合物转化手性胺的相关反应及研究进展。论文第二部分阐述了分子内烷基叠氮参与的酰氯的Schmidt反应以及分子间亲核捕获策略的设计及实现：通过对反应中酸、捕获试剂、温度、溶剂等反应条件进行筛选,实现了酰氯的分子内Schmidt重排/分子间亲核捕获反应,成功拓展了5种反应底物及4种不同类型的捕获试剂。制备了9种内酰胺及10种吡咯烷结构。我们还利用计算手段对反应机理进行了简单研究,着重对重排反应部分导致两种碳迁移的可能影响进行了计算研究,得到计算结果与实验结果相印证。论文第三部分进行了α-叠氮肉桂酸甲酯的不对称氢转移反应研究：通过催化剂以及反应条件的调控,实现反应底物中叠氮基团的还原,但烯烃的不对称加氢未能实现,最终通过烯胺水解及后续的羰基加氢,制备了11种手性α-羟基酸酯,收率最高达到99%,ee值最高达到90%。
关键词: 叠氮化合物 ；Schmidt反应 ；不对称还原 ；吡咯烷
被引量
1
摘要： 金鸡纳生物碱是从金鸡纳树皮中提取的一类光学活性天然生物碱。近三十年来，金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化领域的应用越来越受到人们的重视。由于该类生物碱有多个手性中心、少见的构象以及优良的骨架结构等特点使其在不对称催化领域具有巨大的应用潜力，从而为合成光学纯化合物提供了新途径。目前，尽管金鸡纳生物碱在不对称双羟基化、不对称迈克尔加成以及不对称氢转移方面有着卓越的表现，但催化剂难以工业化的一个重要原因是催化剂回收再利用困难以及难以除去残留在有机产物中的微量有毒金属。为了解决这个问题，可以将均相手性催化剂固载在无机载体或者有机聚合物上。近年来金鸡纳生物碱在介孔材料上的固载化研究受到了广泛的关注。
在金鸡纳生物碱固载化研究中，目前大多数的研究集中在催化不对称双羟基化反应的催化剂上。本文在前人研究基础上，创新地将6’-羟基奎宁和9-胺表辛可宁金鸡纳生物碱衍生物固载到介孔材料上，实现催化剂重复再利用的目的，同时，追求非均相催化剂高的催化性能。
6’-羟基奎宁是奎宁的C6’位有羟基基团的金鸡纳生物碱衍生物，其在均相不对称迈克尔加成反应中有高的催化性能。本文将6’-羟基奎宁固载在介孔材料SBA-15表面，制备了非均相6’-羟基奎宁催化剂。XRD、FT-IR、DR UV-Vis、N2吸附-脱附、元素分析以及αs-plot表征的结果证明，大部分6’-羟基奎宁成功地固载在SBA-15孔道中，并且非均相催化剂保持了SBA-15的特征孔道结构。采用三取代碳亲核化合物与α-氯丙烯腈的不对称迈克尔加成反应研究非均相催化剂的催化性能。研究发现，非均相催化剂在反应中获得高的转化率和中等的ee值。催化剂用量和反应温度显著影响反应的催化活性，而对对映选择性的影响较小。非均相催化剂循环使用三次后，对映选择性基本不变，催化活性显著降低。非均相催化剂通过有机溶剂的洗涤可以使对映选择性恢复到新鲜催化剂水平。
均相催化剂固载化后，催化活性和对映选择性降低是催化剂固有的特性，只有在少数报道中非均相催化剂获得了比均相催化剂更高的对映选择性。在9-胺表辛可宁固载SBA-15的研究中，非均相催化剂获得了比均相催化剂更高的对映选择性。9-胺表辛可宁是辛可宁在C9位进行了氨基改性的金鸡纳生物碱衍生物，C9位胺基与奎宁环季胺盐的氮原子形成典型双胺配体，然后用[Ir(COD)Cl]2与双胺配体原位形成非均相催化剂。通过XRD、TEM、FT-IR、DR UV-Vis、TG-DTA、N2吸附-脱附以及αs-plot表征证明，非均相催化剂仍然保持良好的长程有序结构，具有规则的纳米尺寸孔道结构。9-胺表辛可宁被成功地嫁接到SBA-15内外表面。得到的非均相催化剂在潜手性酮的不对称氢转移反应中表现出较高的催化活性和对映选择性，而且，非均相催化剂所得的ee值要高于均相催化剂的ee值。这一结果表明，SBA-15分子筛孔道对催化反应有空间限阈效应。在循环反应中，非均相催化剂反应三次后依然保持催化活性和对映选择性不降低。非均相催化剂通过有机溶剂的洗涤可以再生。非均相催化剂在循环反应中铱的流失总量少于0.1％。
本文还考察了外表面钝化SBA-15和焙烧MCM-41做载体对非均相铱(Ⅰ)催化剂催化性能的影响。以外表面钝化SBA-15为载体的催化剂，9-胺表辛可宁完全被限定在SBA-15孔道内。在潜手性酮的不对称氢转移反应中，对大多数底物而言，非均相催化剂获得了比以焙烧SBA-15为载体的催化剂更高的对映选择性。并且，外表面钝化的非均相催化剂在反应中铱的流失量要低于以焙烧SBA-15为载体的催化剂。以焙烧MCM-41为载体的非均相催化剂，虽然9-胺表辛可宁主要嫁接在MCM-41的内表面，但是在潜手性酮的不对称氢转移反应中，只得到了与以焙烧SBA-15为载体的催化剂相当甚至低的对映选择性。
关键词: 金鸡纳生物碱 ；介孔材料 ；固载化 ；手性催化剂 ；不对称氢转移 ；迈克尔加成反应
摘要： 过去几十年中,由于鲜有高普适性的配体出现,使得高效手性配体和催化剂的设计合成在不对称催化领域中扮演着重要角色。本论文中,基于我们小组在螺环结构的高效构筑方面的工作兴趣及积累,我们通过串联分子内氨氢化/半片呐醇重排反应合成了1-azaspiro [4.4]nonane-6-one,并完成其手性拆分。以此化合物为前体,合成了数种配体和催化剂。论文主要包括以下两个内容：
1.1-Azaspiro [4.4]nonane-6-one的手性拆分；
2.数种基于1-azaspiro[4.4]nonane骨架的配体与催化剂的合成,以及其中一种手性胺类催化剂在Michael反应中的立体选择性研究。
关键词: 1-Azaspiro[4.4]nonane-6-one ；拆分 ；配体 ；催化剂
被引量
10
摘要： 前手性酮的还原产物是手性仲醇类化合物,该类物质在医药化工等行业中是一类重要的手性中间体,近年来,通过不对称氢转移催化前手性羰基化合物的还原得到该类化合物目标结构单元是不对称催化领域研究的热点之一。多数的不对称氢转移催化反应都是通过催化剂中手性配体高效的诱导,因此合成高性能的手性配体是不对称氢转移催化反应成功的基石。 鉴于含硫手性杂环类配体在不对称氢转移催化领域的应用报道较少,同时由于硫元素丰富的电子性质和配位模式,以及多元杂环独特的空间电子效应,使得该类配体在不对称催化中表现出优异的催化性能,本文通过设计并合成一系列手性含硫杂环配体,并考察了它们在不对称氢转移催化酮类化合物中的应用,主要包括以下两部分内容： 1、手性四齿含硫杂环配体的合成、结构表征及催化性能研究：通过醛胺缩合反应将杂环配体2-噻唑甲醛和4-咪唑甲醛分别与不对称氢转移催化领域常见经典二胺类配体的骨架结构(环己二胺、1,2-二苯基乙二胺)制备成亚胺类手性配体并首次将该类配体与钌、铑、铱等金属络合物原位制备成催化剂应用于酮类化合物的不对称氢转移催化反应中。 2、手性三齿含硫杂环配体的合成、结构表征及催化性能研究：制备了三齿噻唑类希夫碱配体,并与钉、铑、铱等金属络合物原位制备成催化剂应用于酮类化合物的不对称氢转移催化反应,三齿噻唑配体(S,S)-1与铱络合物[IrCl(cod)]2原位制备的催化剂不对称催化酮类底物时,可得到高转化率和高达99%的对映选择性。同时作为对比,合成了手性三齿咪唑、呋哺等希夫碱配体应用于不对称氢转移催化芳香酮,并探讨了三齿噻唑类配体在催化反应中的机理。
关键词: 手性含硫配体 ；不对称氢转移催化 ；酮 ；噻唑配体 ；咪唑配体
被引量
2
摘要： 手性芳香仲醇是一种重要的化工产品,在医药、农药、香料等精细化工方面的应用十分广泛。其中具有光学活性的α-苯乙醇,作为一种基本的手性中间体,在手性化合物的合成中具有举足轻重的地位,具有广阔的发展前景。
芳香酮的不对称氢转移反应是获得光学活性仲醇的重要途径之一,手性磺酰二胺类有机金属配合物用于芳香酮的不对称氢转移反应合成手性仲醇,取得了较为满意的结果。然而C2对称的手性四氮配体的合成及配合物催化芳香酮的不对称氢转移反应却少有报道。因此合成和筛选稳定、高效的手性四氮配体,找到温和、环保的催化条件具有非常重要的意义。
在此背景下,本论文以(1S,2S)-(+)-1,2-二苯基乙二胺、(1S,2S)-(+)-环己二胺、(1R,2R)-(-)-1,2-二(4-甲氧基)苯基乙二胺为原料,设计合成了七种新型手性四氮配体(2a-2g),采用1H NMR,MS,MA,IR,比旋光度测定等进行了表征。用X-射线单晶衍射仪测定了2c、2f的晶体结构。进一步考察了这些配体与[RuCl2(p-cymene)]2“原位”催化苯乙酮不对称氢转移反应的催化性能。
①由(1S,2S)-(+)-环己二胺为原料设计合成了两种C2对称的手性四氮配体(S,S,S,S)-N,N’-(+)-二[2-(对甲苯磺酰胺基)环己基]乙二胺(2a),(S,S,S,S)-N,N’-(+)-二[2-(对甲苯磺酰胺基)-1,2-二苯基乙基]丙二胺(2b),并将它们与[RuCl2(p—cymene)]2配位,以异丙醇为氢源,氢氧化钾为助剂,原位催化苯乙酮的不对称氢转移反应。实验证明这两个手性四氮配体在催化苯乙酮的不对称氢转移反应中获得86.5％-98.3％的转化率,以及5％-26.8％的ee值。
②从简单易得的原料(1S,2S)-(+)-1,2-二苯基乙二胺出发,经过单磺酰化,桥联反应,合成了(S,S,S,S)-N,N’-二[2-(对甲苯磺酰胺基)-1,2-二苯基乙基]乙二胺(2c),(S,S,S,S)-N,N’-二[2-(对甲苯磺酰胺基)-1,2-二苯基乙基]丙二胺(2d),(S,S,S,S)-N,N’-二[2-(对甲苯磺酰胺基)-1.2-二苯基乙基]间二甲苯二胺(2e)。这一系列化合物作为手性配体,分别以异丙醇、氢氧化钾为氢源和助剂,用于苯乙酮的不对称氢转移反应研究。实验发现:这一系列的手性四氮配体具有很高的催化活性(89.3％-100％转化率),但对映选择性却不理想(5％-16.8％)。
③分别以(1S,2S)-(+)-1,2-二苯基乙二胺,(1R,2R)-(-)-1,2-二(4-甲氧基)苯基乙二胺为原料设计合成了手性四氮配体(R,R,S,S,S,S)-1,3-二[4,5-二苯基-1-(对甲苯磺酰胺基)-2-咪唑啉]苯(2f),(S,S,R,R,R,R)-1,3-二[4,5-二(P-甲氧基)苯基-1-(对甲苯磺酰胺基)-2-咪唑啉]苯(2g)。当手性配体(2f-2g)用于苯乙酮的不对称氢转移反应时,取得了较好的结果。其中,配体(2f)的催化效果最好,最高产率和ee值分别达到了95.8％和59.6％。
④结果表明,这些配体在苯乙酮的不对称氢转移反应都表现出很高的催化活性以及一定的不对称诱导作用,其构型决定了α-苯乙醇的构型。
⑤考察了催化体系中助剂氢氧化钾、反应温度、反应时间等对苯乙酮的不对称氢转移反应的影响,最佳反应条件为:80℃下,用薄层色谱法跟踪反应进程,苯乙酮/氢氧化钾/催化剂=100:2.5:1-100:25:1。
关键词: 不对称氢转移 ；手性四氮配体 ；晶体结构 ；苯乙酮 ；转化率 ；对映异构体选择性
摘要： 传统的二氧化硅包裹的磁性纳米材料在领域有着广泛的应用,然而磁性有机无机杂化有机硅材料研究相对较少。磁性有机硅材料同样制备简单,具有较高的热力学稳定性,且表面有着丰富的硅羟基,便于官能团的修饰。不仅如此,由于磁性有机硅材料表面是疏水性骨架,应用在不对称催化反应中,将会更有利于底物的传输,反应结束后,可以方便的通过一个额外的磁铁进行回收利用。不对称催化反应除了可以用酶做催化剂外,还可以用过渡金属催化剂以及有机小分子催化剂。基于以上的研究背景,我们设计了以磁性有机无机硅作为载体,分别固载了过渡金属催化剂和有机小分子催化剂。
(1)苯基包裹磁性纳米材料对于不对称氢转移反应的加速作用：利用将苯基硅源和功能性硅源(TsDPEN硅源)共聚的方法包裹磁性四氧化三铁合成了功能化的磁性TsDPEN材料,然后通过原位配位上[Cp*RhCl2]2.即得磁性有机硅包裹的过渡金属型可回收负载型手性Rh催化剂。通过固体核磁13C谱,SEM, TEM、XPS等表征,可以知道Fe3O4@Cp*RhTsDPEN已成功合成得到。该催化剂应用于催化芳香酮不对称氢转移反应中,显示了良好的催化活性的同时,也提高了反应的速率。反应结束后,只需要在瓶子外侧放置简单的磁铁即可将催化剂进行分离并回收反复使用10次,其活性没有明显变化。
(2)实心PMO球负载型催化剂制备及其催化性能研究：制备了PMO球为载体的非均相有机铑功能化催化剂,并通过了通过固体13C谱、SEM、TEM、XPS、 ICP以及TG等手段加以表征。将所得的催化剂应用于用于芳香酮的不对称氢转移反应。结果表明该PMO催化剂对于芳香酮的不对称氢转移反应均有很好的催化效果。该PMO型催化剂能够方便的在反应后通过简单的离心来加以回收利用,且催化剂回收6次左右而无明显的活性降低。
(3)磁性固载型方酸催化剂的不对称Michael加成反应：通过点击方法合成了有机方酸催化剂功能化的硅源,并通过与乙基硅源共聚包裹磁性四氧化三铁的方法合成了磁性固载有机小分子型方酸催化剂。通过固体碳谱核磁13C谱、SEM, TEM、XPS等表征,可以知道磁性有机小分子催化剂已成功合成得到。将所得催化剂应用于催化不对称Michael加成反应中,显示了良好的催化活性。反应结束后,只需要在瓶子外侧放置简单的磁铁即可将催化剂进行分离并回收反复使用9次,其活性没有明显变化。
关键词: 磁性纳米材料 ；不对称氢转移反应 ；小分子催化 ；金属催化 ；介孔材料
被引量
1
摘要： 本文包括两部分：第一部分是在辛可宁作用下不对称合成新型的吲哚螺-2,3-二氢呋喃衍生物的研究；第二部分是手性联萘二苯膦-铱体系催化烯酰胺的不对称氢转移氢化反应的研究。
一、靛红骨架广泛存在于大量的天然产物及生物活性分子中。此外,二氢呋喃作为一类重要的结构单元广泛地存在于多种天然产物和具有生物活性的杂环化合物中。该部分课题实现了以廉价易得的辛可宁为催化剂,在1,3,5-三甲苯为溶剂条件下,通过腈基苯乙烯衍生物与靛红衍生物(N-甲基-3-羟基-2-吲哚酮)[3+2]不对称环加成反应,首次合成了一系列具有光学活性的新型吲哚螺-2,3-二氢呋喃衍生物,底物适用范围较广,产率高达90-99%,非对映选择性达到54：46-91：9,对映选择性最高达到84%。
二、氢转移反应：就是利用氢供体作为氢源对氢受体还原的一类反应,它与传统氢气加氢反应相比,反应具有经济性、环境友好性的氢源和安全性,实验室研究与工业生产中都有广泛应用前景。本部分课题设计：(R)-BINAP与[Ir(cod)Cl]2现场形成的手性Ir(Ⅰ)配合物,对烯酰胺进行了的不对称氢转移反应研究。在100℃条件下,当底物与催化剂的摩尔比(S/C)为100：1时,在异丙醇(氢源)体系中,烯酰胺的转化率高达100%,对映选择性最高达72%。
关键词: 辛可宁 ；靛红 ；螺环 ；立体选择性 ；铱 ；配体 ；烯酰胺 ；不对称氢转移氢化
被引量
1
摘要： 本文基于温控相转移（TRPTC）催化概念，将聚乙氧基链引入到不对称催化剂配体中，设计、合成了两种具有温控功能的水溶性手性配体（Ⅰ和Ⅱ），其结构如下：并把其应用到水／有机两相体系下苯乙酮的不对称氢转移反应，探索一条不对称催化剂分离回收的新途径。
本文采用聚乙二醇单甲醚(CH3（OCH2CH2）_nOH，n=17缩写为MPEG)为起始反应物，经过三步反应合成了MPEG修饰的苯磺酰氯，然后以此为原料依次和L（D）-缬氨醇、（+）-伪麻黄碱反应合成了手性配体Ⅰ；直接和手性二苯基乙二胺一步反应合成了手性配体Ⅱ。用NMR表征了配体的结构并比对相关文献报道的类似化合物表征结果，确证了所合成的手性配体的结构。这两种配体都具有水溶性并具有“逆反温度-水溶性”特性——浊点。
探索了手性配体在钌配合物催化的苯乙酮的不对称氢转移中的应用，研究中选用[RuCl2（p-cymene）]2与聚醚手性配体原位形成配合物催化剂后，用于水／环己烷两相体系下的苯乙酮不对称氢转移反应。反应以甲酸钠为氢源，考察了不同反应参数如温度、反应时间等因素对催化反应结果的影响。由手性配体Ⅰ与钌形成的配合物催化剂活性很低，反应物基本没有转化。以手性配体（R，R）-Ⅱ与钌形成的配合物催化剂，在底物与催化剂摩尔比（S／C）为100，还原剂HCOONa用量为底物的5倍量（molar eq．）时，在20℃下反应8h，苯乙酮转化率73％，产物苯乙醇的对映选择性为93.9％ee（R）。以手性配体（S，S）-Ⅱ与钌形成的配合物催化剂，在相应的反应条件下，S／C=100（摩尔比），HCOONa=1 molar eq．，在40℃下反应6h，苯乙酮定量转化为苯乙醇，产物苯乙醇的对映选择性为92.9％ee（S），说明手性配体Ⅱ具有对映选择活性，值得进一步研究。
初步考察了手性配体（S，S）-Ⅱ的钌配合物催化剂的循环使用效果，在第二次使用时底物的转化率就大幅度下降，但是对映选择性变化不大。
关键词: 温控相转移催化 ；手性配体 ；两相体系 ；不对称氢转移 ；苯乙酮
被引量
5
摘要： 含有手性配体的有机-无机介孔材料具有手性纳米孔道,是一类新型的手性固体材料。利用手性纳米孔道内主客体间的弱相互作用可以提高不对称催化的活性和光学选择性。研究有机-无机介孔材料孔道中的手性催化,为开拓高效多相手性催化材料和手性分离材料提供新的契机。本文以手性环己二胺功能化的有机-无机介孔材料的合成为基础,以苯乙酮不对称氢转移反应为模型反应,系统研究了手性材料的表面性质、纳米孔结构、手性配体的联接方式对材料催化性能的影响,并通过后合成修饰法提高了材料的手性诱导能力。在碱性条件下以阳离子表面活性剂为模板剂,合成了孔道中含有手性环己二胺,骨架中含有乙烷基团的有机-无机介孔材料。由于材料表面强的疏水性,这类材料显示了高于纯硅骨架材料的催化活性。研究还表明具有三维联通的foam结构的材料比具有二维六方介孔结构的材料显示出更高的催化活性。
在酸性条件下以三嵌段共聚物为模板剂,合成了孔道中含有手性环己二胺,骨架中含有乙烷基团的大孔有机-无机介孔材料。利用对甲基苯磺酰氯对孔道中的环己二胺进行修饰,在苯乙酮的不对称氢转移反应中,修饰的材料(68% ee)显示出高于未修饰的材料(38% ee)的光学选择性。对于2-萘乙酮底物,修饰的材料显示了81%的光学选择性。
在碱性条件下以阳离子表面活性剂为模板剂,合成了骨架中含有手性环己二胺的有机-无机介孔材料。研究表明以苄基作为环己二胺联结链的材料的催化活性和光学选择性高于相应的以丙基为联结链所得的材料,这主要归因于苄基的空间刚性和较强的吸电子性质。
关键词: 有机-无机介孔材料(PMOs) ；手性 ；不对称催化 ；环己二胺
被引量
4
摘要： 本文提出一种嫁接策略设计新的手性配体,即在传统的氨醇配体上嫁接上一个活化剂（磺酰胺碎片）就可以得到一类新型的手性磺酰胺-氨醇（SAA）配体。在催化反应过程中,新的SAA配体和中心金属呈三齿配位模式,就可能有利于空间手性环境的控制,表现出更好的催化性能。
以商业上简单易得的（-）-麻黄碱、（+）-伪麻黄碱和L-脯氨醇为原料成功地合成了SAA配体,反应收率较高,而且配体的纯化只需简单的重结晶即可。
将SAA配体用于无Ti（OiPr）4存在下的二乙基锌对醛的不对称加成反应中,结果表明配体Lh和LI可以诱导反应获得绝对构型刚好相反的两种产物。它们在室温条件下,就可以诱导二乙基锌对多种醛包括芳香醛、脂肪醛以及α,β-不饱和醛的不对称加成反应取得非常好的效果:反应收率普遍较高,最高达99%,（S）-产物的对映体选择性高达>99%ee值,（R）-产物的对映体选择性高达>99%ee值。这是唯一一例采用手性磺酰胺配体能在无Ti（OiPr）4存在下的二乙基锌对醛的不对称加成反应中取得极好的结果。在配体Lc和Ld促进的反应体系中加入Ti（OiPr）4可以导致产物的绝对构型发生改变。这是目前首例在此反应中不通过改变手性配体的骨架只需在反应体系中加入一定量钛盐就可以改变产物的绝对构型的报道。
将SAA配体Lh应用于在无Ti（OiPr）4和Zn（OTf）2的条件下促进端基炔对醛的不对称加成反应中,反应的收率普遍较高,最高达99%,对映体选择性高达84%ee。配体Lh比与其结构相似的N-甲基麻黄碱在同一条件下取得更好的手性诱导效果。进一步证明配体Lh结构中磺酰胺部分具有明显的控制手性环境的作用。配体16在促进炔基锌对醛的加成反应体系中加入Ti（OiPr）4能使产物的绝对构型发生翻转。对于SAA配体17,不仅在其催化反应体系中加入Ti（OiPr）4可以改变产物的绝对构型,而且改变该配体骨架上的取代基也能达到改变产物绝对构型的目的。
SAA配体Lg用于催化炔基锌对未活化酮的不对称加成反应,对于芳香酮的催化反应,收率可达83%,对映体选择性可达83%ee。
首次将氮、氧类手性配体（-）-麻黄碱的盐酸盐11用于水中进行的不对称氢转移反应,其加量仅为3mol%,在室温条件下可以引导芳香酮底物反应,转化率最高达>99%,产物对映体选择性最高达83%ee。
关键词: 磺酰胺-氨醇 ；嫁接策略 ；翻转 ；盐酸盐 ；加成反应 ；氢转移反应
被引量
2
摘要： 在该论文第一部分中,作者对均相及非均相不对称氢转移反应的研究进展进行了详细的综述和介绍.在该论文第二部分中,作者成功的设计、合成了外围分别为苄基和2-甲氧基乙基,并以(1S,2R)-去甲麻黄碱为中心的两个系列的新型手性树状氨基醇配体.在本论文第三部分中,作者用非常简捷、方便的方法将手性催化剂Ru-TsDPEN(N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺)首次固载到了非常廉价的无定形硅胶表面和中孔分子筛MCM-41和SBA-15中.在该论文第四部分中,作者将方便易得的固载于普通硅胶上的Ru-TsDPEN手性催化剂首次成功的应用于以廉价、安全、无毒的水作溶剂的非均相不对称氢转移反应.
关键词: 不对称氢转移反应 ；树状催化剂 ；树状物加速效应 ；硅胶 ；固载化 ；非均相催化反应 ；(1S,2R)-去甲麻黄碱 ；TsDPEN ；水相反应
摘要： 本文基于温控相转移（TRPTC）催化概念,将聚乙氧基链引入到不对称催化剂配体中,设计、合成了一种新型聚醚修饰的温控Noyori配体（MeOPEG-PsDPEN）,其结构如下:
该配体的合成采用易得的聚乙二醇单甲醚(CH3（OCH2CH2）_nOH,（?）=550)为起始反应物，与1，3-丙烷磺内酯反应一步合成了甲氧聚乙氧基丙烷磺酸钠中间体，简化了手性配体的合成路线。合成的新型Noyori配体（MeOPEG-PsDPEN）通过核磁共振、红外光谱等表征手段确证了其结构。该配体具有“逆反温度-水溶性”特性——浊点。
探索了新型聚醚修饰的温控Noyori配体（MeOPEG-PsDPEN）与[RuCl2（p-cymene）]2配位形成的配合物催化剂用于水/环已烷两相体系中苯乙酮不对称氢转移反应。以甲酸钠为氢源，考察了不同反应参数如反应温度、反应时间、甲酸钠用量、底物与催化剂摩尔比、环已烷用量等因素对催化反应的影响。结果表明，此催化剂仍保持了Noyori催化剂所具有的好的催化活性和高的对映选择性，本论文确定的优化反应条件为苯乙酮与催化剂的摩尔比（S/C）为100，甲酸钠用量为苯乙酮的3倍量（molar equiv）,环已烷1.0mL,水1.0mL,30℃下反应6h,在该反应条件下底物苯乙酮的转化率为100%，产物α-苯乙酮的对映选择性为94%。
在本研究的催化体系中，反应结束体系温度降至浊点以下，两相分层清晰，通过简单相分离就可分离催化剂和产物，水相中的催化剂直接用于下一次循环反应，催化剂经5次循环使用，产物的对映选择性基本保持不变，ee值仍维持在93%左右，而底物转化率则在五次循环过程中逐渐降到19%。
关键词: 聚乙二醇单甲醚 ；Noyori手性配体 ；苯乙酮 ；不对称氢转移 ；水/有机两相催化体系
摘要： 自从第一个具有非对称2,5-二取代吡咯烷骨架的生物碱从毒蚂蚁的毒液中分离得到以后,非对称2,5-二取代吡咯烷衍生物在生物、医药和有机合成领域受到广泛关注。在过去的三十年,对称反式2,5-二取代吡咯烷的合成和应用已经研究得很详尽。相对而言,有关非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物的合成和应用却非常有限。本世纪初,一系列基于非对称顺式2,5-二取代吡咯烷骨架的小分子化合物在治疗II型糖尿病、肥胖症和癌症等疾病方面表现出优异性能。如何获得非对称顺式2,5-二取代吡咯烷成为研究的关键所在,而光学活性非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物在不对称有机合成中的应用还有待开发。因此,探索光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷的合成方法及应用具有十分重要的理论意义和实际价值。
本论文主要进行了以下研究工作:
1.以价廉易得的meso-2,5-二溴己二酸二乙酯和(S-)-α-甲基苄胺为原料,首次合成了顺式2-乙氧基羰基-5-酰胺基吡咯烷42～46,三步反应的总产率为53-64%,为大量合成非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物提供了一条简便高效的途径。
2.在过量N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)和催化量10-樟脑磺酸(CSA)存在下,利用叔丁基胺、2,4,6-三甲基苯胺和2,6-二异丙基苯胺与2-乙氧基羰基-5-羧基吡咯烷35进行偶联,首次合成了相应的高空间位阻酰胺47～49,为制备该类化合物提供了新途径;发现在1,4-二氧六环和氢化铝锂体系中还原高空间位阻酰胺的新方法,还原产物的产率大于86%。
3.利用Grignard反应合成了顺式2-羟甲基-5-酰胺(或胺基)-吡咯烷64,通过柱层析的方法,首次分离得到一组非对映异构体65和66,并利用X-ray单晶衍射确定了它们的绝对构型。
4.以光学纯顺式2-羟甲基-5-胺基吡咯烷69为骨架,设计并合成了结构新颖的N-杂环卡宾前体71和手性硫脲81,分别研究了71和81与金属Rh、Ru和Pd的配位情况,考察了手性硫脲81在Pd催化的不对称烯丙基位烷基化反应中的催化性能。
5.以获得的具有相邻二胺或β-氨基醇结构的光学纯顺式2,5-二取代吡咯烷为手性配体,用于Rh催化的苯乙酮的不对称氢转移反应,发现配体(+)-69、(-)-69、(+)-96和(-)-96具有较好催化性能,但对映选择性较低。
关键词: 非对称顺式2,5-二取代吡咯烷 ；X-ray单晶衍射 ；N-杂环卡宾 ；手性硫脲 ；不对称烯丙基位烷基化反应 ；不对称氢转移反应
摘要： 手性是自然界的普遍特性之一,许多手性化合物具有很好的生理活性和药理活性。2001年的诺贝尔化学奖授予在不对称合成领域作出突出贡献的三位化学家William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。他们的研究极大的推进了制药企业的发展,激发了各国化学工作者对不对称合成研究兴趣,不对称合成成为有机化学合成中一个非常活跃的领域。不对称催化作为不对称合成的一个极为重要的研究领域,其研究意义与价值不言而喻。
在不对称催化领域,金属主导的不对称合成仍然占据主导地位,手性配体的设计与合成一直是研究的热点之一。合适的配体结构是实现高对映选择性催化反应的关键,本论文重点研究了新型、实用的N,O-类手性配体的设计合成及其在不对称加成反应上的应用研究,分为三个大部分进行报道。
第一部分分为三章,重点研究了水相体系的不对称氢转移反应和新底物氨基酮类化合物的不对称氢转移反应。通过研究已报道的相关文献,我们发现研究水相中的不对称氢转移反应的配体较少,对于一些新底物的不对称氢转移报道的也较少,因此有必要发展一些水相体系配体和拓展一些优秀配体(Noyori Ligand)在不对称加成反应上的应用范围。此外,对于配体结构和产物构型之间存在何种关系文献中很少有报道。我们以此为切入点,重点研究了这几个方面的内容,取得了较为满意的结果。
(1)以(1R,2S)-茚氨醇及其衍生物为配体,与金属络合物[Ru(cymene)2]Cl2配位,以甲酸钠-水为氢源进行了水相体系的不对称氢转移反应研究,产物ee可达78%,并研究了配体结构和产物构型的关系,提出了合理的机理解释。
(2)以(1S,2S)-TsDPEN为配体,与金属络合物[RuCl2(p-cymene)]2配位,以HCOOH为氢源,对氨基酮类化合物,β-杂原子取代的苯乙酮类化合物的不对称氢转移反应进行了研究,并合成了重要的手性配体和中间体——手性氨基醇和氮杂环丙烷化合物,通过单晶衍射确定了产物的绝对构型,产物的ee最高达100%。
第二部分研究了N,O-类手性配体在末端炔烃对醛的不对称加成反应研究,共分为四章进行报道。光学活性炔丙醇是不对称合成中非常有用的中间体,是近年来的研究热点之一。合成此类光学活性化合物主要有两种方法,一种是通过对炔酮的不对称还原,另一种就是通过炔对醛的不对称加成。显然后一种方法具有更大的优势,手性中心和碳碳键的形成同时完成。文献上已经报道的配体基本上都是建立在麻黄碱或者联二萘酚骨架基础上发展起来的,配体类型有限,因此很有必要发展一些其它骨架类型的配体,以促进不对称催化的发展。本部分我们发展了三类新的手性配体:一级氨基醇配体,噁唑烷类配体和L-proline衍生的三级氨基醇配体。将这三类配体应用于端基炔烃对醛的不对称加成反应都取得了满意的结果。
(1)从(1R,2S)-茚氨醇衍生而来的噁唑烷类配体(20 mol%)在路易斯酸(40 mol%)存在的情况下,以四氢呋喃为溶剂,二甲基锌为锌源,获得了高达95% ee的炔丙醇产物。路易斯酸在这里起到很重要的作用,不但能使产物对映选择性大幅提高,而且还使产物的绝对构型发生了翻转,没有路易斯酸的情况下,仅仅获得18% ee。对活性较低的脂肪族炔烃对芳香醛的加成也取得了较好的结果。总之,我们所发展的此类配体对底物的适用范围很广,合成非常方便,并且是首次报道的Ti-Zn-噁唑烷类催化体系,具有一定的应用价值和重要的理论价值。
(2)文献中还没有报道一级氨基醇催化端基炔对醛不对称加成反应的例子,并且通常认为手性伯氨基醇不能有效催化该类反应,我们通过仔细研究发现手性一级氨基醇在Ti(OiPr)4存在的情况下也能较好催化该不对称加成反应。以商业易得的光学活性伯氨基醇——(1R,2S)-1,2-二苯基氨基乙醇(30 mol%)为配体,二乙基锌用量为400 mol%,通过添加路易斯酸Ti(OiPr)4 (150 mol%)共同催化端基炔对醛的不对称加成反应,可以取得47%–78% ee。如果不添加路易斯酸,则产物的对映选择性只有17%,并且产物构型与添加路易斯酸时的产物相比发生了翻转。
(3)从L-proline衍生的三级氨基醇类配体,在不需要路易斯酸的情况下可以有效催化催化端基炔对醛的不对称加成反应,取得71–83% ee。我们的配体来源于天然氨基酸,价格便宜,制备也较为方便。并通过理论计算初步研究了配体结构和产物构型的关系,为新型手性配体的设计提供了有价值的参考。
综上所述,我们发现配体和中心金属之间存在的某种搭配关系对催化端基炔对醛的不对称加成反应成功与否起非常重要的作用。那么究竟什么样的配体和中心金属锌或者钛搭配才是好的催化组合呢?一般情况下,一级氨基醇、酰胺醇和磺酰氨醇与钛搭配,三级氨基醇与锌搭配,而二级氨基醇介于二者之间,这样的搭配组合体系才能较好的催化该类不对称加成反应。此外,我们通过初步理论计算,研究了配体中参与配位的氮原子电子云密度大小与产物构型关系,定量上找出其中的内在关联,这将对指导我们更好的设计配体提供有益的参考和帮助。
第三部分研究了Pd(OAc)2催化的芳硼酸自偶联反应。以丙酮/水(V/V = 1/1)为溶剂,在室温、空气氛下,Pd(OAc)2用量为3 mmol%,K2CO3用量为2.5 equiv.条件下,芳硼酸可发生自偶联反应,产率在25%–97%之间,并且氯代烃的存在不影响反应。该法为合成对称的联苯类化合物提供了一个方便的方法。
关键词: 手性配体 ；不对称氢转移反应 ；炔丙醇 ；(1R,2S)-茚氨醇 ；L-脯氨酸
被引量
2
摘要： 索他洛尔(sotalol)化学名为(R,S)—(1-羟基—2-异丙氨基)甲磺酰苯胺，商品名为甲磺胺心定、施泰可，临床上用于治疗高血压和Ⅲ类心律失常。索他洛尔是唯一兼有Ⅲ类抗心律失常(延长有效不应期)的β肾上腺素受体阻滞剂药物。目前上市销售的索他洛尔是其R、S构型的外消旋体混合物。药理研究表明索他洛尔的2个光学异构体的药效学和药动学性质都存在明显差异，其中S—(+)索他洛尔仅有Ⅲ类电生理特性而无β—阻滞活性，索他洛尔的副作用主要与β—阻滞有关，单独使用S—(+)索他洛尔可大大降低药物的副作用。因此研究高效合成索他洛尔光学异构体的方法具有广泛的应用前景和重要的意义。
本文设计两条全新的合成路线，优化了各步反应条件，提高了收率，并且合成了多个手性配体，包括TsDPEN，PEG—BsDPEN，氨基醇配体，手形二胺配体等，用于催化不对称氢转移反应和不对称亨利反应合成索他洛尔关键手性中间体。路线一以对硝基苯乙酮为起始原料，经过a—溴代、不对称氢转移、硝基还原、酰化反应、胺化共5步反应制得产品，总收率为33％，关键中间体醇对映体过量百分率ee值为95.4％。路线二以对硝基苯甲醛为起始原料，经硝基还原、酰化反应、不对称亨利反应、硝基还原、亚胺生成与还原共6步反应合成索他洛尔，总收率为26％，关键中间体醇对映体过量百分率ee值为38％。此外，本文还对含极性基团芳香酮的不对称氢转移反应以及亚胺的不对称催化还原进行了探索研究。反应条件温和，使用甲酸钠做氢源，水作为反应溶剂，PEG为表面活性剂，取得了很高的对映选择性和产率，实现催化剂PEG—BsDPEN的循环使用。不对称氢转移所得产物可用于制备重要的手性药物中间体。
关键词: 心血管药物 ；索他洛尔 ；药物合成 ；制药工艺
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