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1. 认领

【期刊论文】 • 郭运行 ¹陈祥纪 ¹贾红梅 ¹DEUTHER-CONRAD Winnie ² +4位作者 • 《中国科学（B辑）》 • 2008年第2期 143 - 149，共7页

机构： [1] 北京师范大学化学系放射性药物教育部重点实验室[2] Institute of Interdisciplinary Isotope Research, Permoserstr. 15, 04318 Leipzig

摘要：为开发新的配体作为有潜力的五羟色胺转运蛋白(SERT)显像剂,合成了一系列二芳基醚类衍生物,并对这些化合物进行了表征,测定了对SERT的体外亲和性.其中,化合物2-(2-((dimethylamino)methyl)-4-fluorophenoxy)-5-bromobenzeneamine(15)和2-(2-((dimethyl-amino)-methyl)-4-fluorophenoxy)-5-iodobenzeneamine(16)表现出最高的亲和性,Ki分别为0.28和0.20nmol·L?1.它们可以用碳-11、氟-18、碘-123或者溴-76进一步标记,进而评价作为SERT显像剂的可能性.而且,构效关系的研究为将来设计新的配体提供了一些有用的信息.

摘要译文

关键词: 五羟色胺转运蛋白 ；二芳基醚 ；显像剂；体外评价

引用

被引量 1

2. 认领

【学位/博士】 • 郭运行 • 北京师范大学 • 导师：刘伯里 • 2008年

摘要： 五羟色胺转运蛋白(SERT)在调节神经突触间隙的五羟色胺水平中扮演着重要的角色。五羟色胺神经元功能的异常，特别是五羟色胺转运蛋白密度的异常变化常导致精神紊乱疾病，如抑郁、焦虑、强迫观念与行为、饮食紊乱等。活体SERT的正电子发射断层(PET)和单光子发射计算机断层显像(SPECT)可以提供一种非常有用的工具来了解精神紊乱疾病与该系统的关系，也可以用来监测精神紊乱疾病患者的治疗。一、I-125标记的二芳基醚类的合成和生物评价 为开发新的配体作为有潜力的SERT显像剂，我们合成了9个二芳基醚类衍生物，并对这些化合物进行了表征，测定了对SERT的体外亲和性。其中，化合物2.24(ki,1.01nM)，2.25(ki，2.89nM)，2.32(ki，0.28nM)和2.33(ki，0.20nM)均表现出对SERT很高的亲和性。成功制备了2.25和2.33的碘标记物，并经过相应“冷”配体的确认。[125I]2.25和[125I]2.33均是脂溶性的，logP分别为2.35(P=224.60)、2.46(P=290.99)。大鼠的体内分布实验显示，[125I]2.25和[125I]2.33有高的初始脑摄取(5min)，分别为0.81％ID/g(1.47％ID/organ)和0.83％ID/g(1.61％ID/organ)。此外，它们在富含SERT的脑区域具有高摄取。[125I]2.25的靶非靶比随时间而增大(注射120min后，丘脑/小脑比和下丘脑/小脑比分别为5.01、4.26)。[125I]2.33的丘脑/小脑比在注射120min后达到5.30。当提前注射帕罗西汀(按体重计算，2mg/kg)，在富含SERT脑区域的摄取明显降低，证实了它们的特异性结合。因此，[125I]2.25和[125I]2.33是有潜力的SERT放射性配体。二、二芳基醚类化合物的3D-QSAR研究为了探究取代基对二芳基醚类化合物活性的具体影响，我们进行了分子模拟。基于44个化合物建立了具有一定统计意义的CoMFA和CoMSIA模型。其中CoMFA模型优于CoMSIA。模型显示两个苯环的取向及质子化氮原子对于高亲和性是至关重要的。两个模型可以对我们的实验结果给出合理的解释，能够预测我们设计的新的二芳基醚类衍生物的生物活性，预测值与实验值有很好的匹配性。而且，模型提供的有关配体与SERT相互作用的详细信息，对于我们设计新的有潜力的配体具有很好的指导意义。三、Tc-99m标记的硝基喹啉哌嗪类配合物的合成和生物评价 6-硝基喹啉哌嗪是一个有效的选择性SERT配体。为了开发新的Tc-99m标记的6-硝基喹啉哌嗪类衍生物作为SERT显像剂，我们合成表征了四个标记前体(MAMA-3-PQ，N2S2-3-PQ，N2S2-5-PQ，NNO-3-PQ)。在以上前体中，用Tc-99m成功标记了MAMA-3-PQ和NNO-3-PQ。纯化后，放射化学纯度大于98％。 (1)99mTc-MAMA-3-PQ经相应Re-MAMA-3-PQ的确认。99mTc-MAMA-3-PQ在小鼠中有高的初始脑摄取(0.52％ID/organ，2min)和快速的清除(0.09％ID/organ，60min)。大鼠的脑区域分布实验中显示，99mTc-MAMA-3-PQ在60min有高的特异性结合比值。最大的靶非靶比是丘脑/小脑(2.94)，其次是下丘脑/小脑(2.62)。这些鼓舞人心的结果引导我们将进一步探索该类衍生物的SERT显像剂。 (2)99mTc(CO)3-NNO-3-PQ经相应Re(CO)3-NNO-3-PQ的确认。不幸的是，99mTc(CO)3-NNO-3-PQ难以通过血脑屏障，在2min的初始脑摄取仅为0.21％ID/g。由于低的脑摄取，99mTc(CO)3-NNO-3-PQ不适合于进行脑部SERT的SPECT显像。四、纳米颗粒作为Tc-99m药物脑靶向转运体的研究在酸性条件下，单体通过葡聚糖70乳液聚合为聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)纳米颗粒(NP)，并经过超速离心纯化。粒径在大约116nm的NP利用透射电子显微镜(TEM)进行了表征。脑摄取低的99mTc(CO)3-NNO-3-PQ用以测试NP-PBCA的转运能力。通过HPLC检测放射性配体在NP-PBCA表面上的吸附情况。用吐温-80包衣以后，载带99mTc(Co)3-NNO-3-PQ的NP(drug-NP)被注射到小鼠体内。小鼠的生物分布显示，drug-NP的初始脑摄取比99mTc(CO)3-NNO-3-PQ的溶液提高了1.56倍。有待进一步研究NP-PBCA作为锝放射性药物(例如TRODAT-1)转运策略的可行性。

摘要译文

关键词: 五羟色胺转运蛋白 ；分子探针；神经元功能；蛋白密度；生物评价 ；精神紊乱疾病

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