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摘要： 目的评价糖皮质激素对妊娠合并糖尿病患者孕晚期血糖及血中胰岛素水平的影响,探索使用糖皮质激素促胎肺成熟后妊娠合并糖尿病患者血糖波动时间及范围,为临床工作提供研究数据。方法选取2020年12月至2021年12月于内蒙古医科大学附属医院住院使用糖皮质激素促胎肺成熟治疗有早产风险的孕28-34周孕妇共90例,实验组分为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)组,糖尿病合并妊娠(pregestational diabetes mellitus,PGDM)组,对照组为无产科合并症组,均30例。监测及检测以上孕妇使用糖皮质激素前后血糖及胰岛素水平,并追踪随访其妊娠结局。结果1.一般资料比较比较实验组GDM,PGDM和对照组的年龄、孕周、分娩情况及BMI,经统计分析均无显著差异(P>0.05)。2.实验组GDM,PGDM和对照组使用糖皮质激素前后空腹血糖水平,24h和48h时间点实验组GDM,PGDM显著高于对照组(P<0.05),且实验组GDM,PGDM和对照组均在用药后空腹血糖水平升高,在72小时时间点降至用药前水平。实验组GDM,PGDM和对照组使用糖皮质激素后餐后血糖水平,PGDM组餐后血糖水平变化显著低于GDM组和对照组,经统计分析有显著差异(P<0.05),三组均在用药后空腹血糖及餐后血糖水平升高。3.实验组GDM,PGDM和对照组使用糖皮质激素前后胰岛素水平,24h和48h时间点实验组GDM,PGDM显著高于对照组,其中PGDM组胰岛素水平变化最为显著(P<0.05),且实验组GDM,PGDM和对照组均在用药后胰岛素水平升高,在72h时间点降至用药前水平。4.实验组GDM,PGDM和对照组使用糖皮质激素后妊娠结局,实验组GDM,PGDM和对照组孕母妊娠结局经统计分析均无显著差异(P>0.05)。PGDM组的新生儿低血糖比率较高,GDM组的新生儿窒息比率较高,经统计分析有显著差异(P<0.05)。结论1.在妊娠合并糖尿病患者孕晚期使用糖皮质激素可升高血糖和胰岛素水平,GDM和PGDM患者在用药后血糖和胰岛素水平升高最为显著,尤其在用药后的48小时内明显升高,并在用药后的24小时达到峰值。其中GDM患者空腹及餐后血糖水平升高最明显,而PGDM患者的胰岛素水平受糖皮质激素影响最明显,用药后的24-48小时,PGDM患者保持高胰岛素水平。以上血糖及胰岛素水平的波动持续至少72小时降至用药前水平。2.本研究尚未发现在妊娠合并糖尿病患者孕晚期使用糖皮质激素对母婴结局产生明确的不利影响,建议有早产风险的妊娠合并糖尿病患者谨慎使用糖皮质激素药物促胎肺成熟治疗,用药期间密切监测血糖水平,及时调整营养摄入、运动或药物治疗方案,从而减少不良妊娠结局的发生。
关键词: 糖皮质激素 ；妊娠合并糖尿病 ；血糖 ；胰岛素
摘要： 目的:探讨妊娠糖尿病酮症酸中毒临床特点、诱因及对母儿的影响。方法:回顾性分析2010年1月-2011年10月笔者所在医院收治的7例妊娠糖尿病酮症酸中毒患者的临床资料。结果:(1)妊娠期糖尿病患者,酮症酸中毒的发生率为0(0/1872);妊娠合并糖尿病患者中,糖尿病酮症酸中毒的发生率21.88%(7/32),平均血糖水平(21.44±10.97)mmol/L。(2)7例妊娠糖尿病酮症酸中毒的诱因:①孕前未诊断糖尿病,孕早期未及时诊断或治疗,延及妊娠中晚期发生糖尿病酮症酸中毒,共4例(4/7,57.14%);②孕前已知糖尿病孕妇,妊娠血糖控制不佳,分别在出现妊娠期高血压综合征、使用糖皮质激素后发生娠期糖尿病酮症酸中毒,共2例(2/7,28.57%);③妊娠合并1型糖尿病,剖宫产术后因进食少而停用胰岛素两天后发生酮症酸中毒,共1例(1/7,14.29%)。(3)妊娠结局:无孕产妇死亡,围产儿死亡1例(1/7,14.29%),其余新生儿无窒息。结论:妊娠糖尿病酮症酸中毒,常发生在孕期血糖控制不良的妊娠合并糖尿病患者。
关键词: 妊娠期 ；糖尿病 ；酮症酸中毒 ；诱因
被引量
12
摘要： 目的:妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定义为“妊娠期间发生或被首次识别的任何程度的葡萄糖不耐受。”日前,美国糖尿病协会(ADA)将妊娠期糖尿病重新定义为:“在妊娠第二、三期诊断的糖尿病”。其发病率在世界范围内与肥胖,II型糖尿病一起正逐年增高。我国采用IADPSG诊断标准,GDM发病率近20%,妊娠期糖尿病已成为孕期最常见的并发症之一。Waters PM[1]等人的研究发现,根据IADPSG诊断标准,GDM患者新生儿的出生体重更高、体脂率及脐C肽(cord C-peptide)更高,孕妇的剖宫产率及子痫前期的发病率更高。妊娠期糖尿病为妊娠带来致命性或非致命性的不良结局。胰岛素抵抗是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常,表现为外周组织尤其是肝脏、脂肪、肌肉组织对葡萄糖的摄取障碍及肝葡萄糖输出增多。随着妊娠的进行,胎盘生乳素(HPL),催乳素(PRL),糖皮质激素,孕激素,胎盘生长素等均能拮抗胰岛素,胎盘又可分泌胰岛素酶,加速胰岛素降解,由此造成的胰岛素抵抗状态是妊娠期糖尿病的病理生理基础。目前认为性激素结合球蛋白(SHBG)也在妊娠期糖尿病胰岛素抵抗中起重要调节作用,是妊娠期糖尿病的独立危险因素。于已妊娠育龄妇女中,SHBG水平与GDM的严重程度负相关。SHBG为我们进一步了解GDM胰岛素抵抗的发病机制及展开妊娠期糖尿病个体化治疗提供了一种新的依据。本研究选取与产生胰岛素抵抗相关的PI3K/AKT通路,分析胎盘中SHBG与此通路的代表性因子的相关性,探究其可能作用靶点;并构造细胞水平的胰岛素抵抗模型,采用Real-time PCR和Western Blot的方法验证了SHBG及PI3K/AKT通路相关因子的表达;最后瞬时转染胰岛素抵抗模型细胞,观察SHBG的表达对胰岛素抵抗模型的增殖、凋亡、胰岛素抵抗及PI3K/AKT通路相关因子表达的影响,从而进一步了解SHBG的生物学功能,探讨SHBG在妊娠期糖尿病胰岛素抵抗信号转导通路中可能的作用机制,为未来SHBG对妊娠期糖尿病的治疗,提供依据。研究方法:1、采用Real-PCR和Western blot法分析妊娠期糖尿病和正常孕妇胎盘中SHBG及PI3K/Akt胰岛素抵抗传导通路相关因子的表达。选择在中国医科大学附属盛京医院产科确诊、定期产前检查、单胎且分娩女婴并经GDM饮食治疗使血糖控制良好的A1级GDM孕妇50例纳入本研究【筛选标准为24～28周时行口服75g葡萄糖耐量试(OGTT),诊断界值为空腹、服糖后1h和2h血糖分别为5.1mmol/L、10.0mmol/L和8.5mmol/L,超过界值1项及以上异常者诊断为GDM】,并以同期住院正常足月、妊娠同期OGTT阴性、单胎且分娩女婴并有定期产前检查的住院50例健康孕妇为健康对照组。任何有妊娠期高血压,哮喘,关节炎,先兆子痫,孕前糖尿病和大血管并发症等合并症的孕妇被排除在外。2、采用含不同浓度的胰岛素的RPMI1640培养基作用于胎盘滋养层细胞,用葡萄糖-己糖激酶法检测上清中葡萄糖含量,并用CCK8检测不同时间、不同胰岛素浓度细胞生存率,结合葡萄糖消耗量及细胞生存率确定产生胰岛素抵抗最佳胰岛素作用浓度及作用时间;并以油红及HE染色观察细胞形态变化;模型建立后再次用葡萄糖-己糖激酶法检测不同作用时间上清中葡萄糖含量,以确定胰岛素抵抗模型持续时间。3、向构建的胰岛素模型细胞转染过表达SHBG,用Real-Time PCR及Western blot法检测SHBG、GLUT1、GLUT3、GLUT4、PI3K、IRS1、IRS2在正常细胞、模型细胞、转染后的各组细胞的表达并分析相关性;用葡萄糖-己糖激酶法检测葡萄糖消耗量,观察转染过表达SHBG对胰岛素抵抗模型细胞胰岛素抵抗的影响;对各组细胞进行免疫荧光染色,观察SHBG、GLUT1、GLUT3、GLUT4、PI3K、IRS1、IRS2在细胞内的蛋白表达情况;采用CCK8进行增殖实验,观察转染过表达SHBG质粒对HTR8-SVneo细胞增殖的影响;采用Annexin V-PE细胞凋亡检测试剂盒检测转染SHBG质粒后,分析各组细胞凋亡指数,对其差异进行统计学分析。结果:1、妊娠期糖尿病组较正常组SHBG的mRNA及蛋白表达水平显著PI3K/Akt胰岛素抵抗传导通路相关因子除GLUT1显著升高以外,GLUT3、GLUT4、IRS1、IRS2、PI3K较正常组均显著下降,与正常组相比差异有统计学意义(p<0.05)SHBG mRNA表达水平与IRS1、IRS2、PI3Kp85α有显著正相关关系(p<0.05)。2、HTR8/SVneo细胞在胰岛素浓度为10^-7mol/L,作用时间为48h,葡萄糖消耗量最小,建立胰岛素抵抗模型细胞;模型细胞与正常细胞相比增殖减少,脂滴明显增多;模型建立后在60h内,胰岛素抵抗仍然存在。3、胰岛素抵抗模型组细胞SHBG的表达较对照组显著降低,转染过表达SHBG后,随着SHBG表达的升高,除GLUT1 mRNA和蛋白水平显著下降外(p<0.05),GLUT3、GLUT4、IRS1、IRS2、PI3K的表达均显著上升(p<0.05);转染SHBG组细胞上清中葡萄糖含量为4.61±0.63(mol·L-1),转染阴性对照组细胞上清中葡萄糖含量为6.15±0.08(mol·L-1),转染SHBG组葡萄糖含量显著低于转染阴性对照组(p<0.05);转染SHBG组细胞增殖率为0.713±0.050,转染阴性对照组为0.457±0.028(p<0.05)但二组细胞组凋亡率未见明显差异;对照组细胞中SHBG分布于细胞膜及细胞浆,转染SHBG组细胞中SHBG向细胞膜聚集;对照组细胞中IRS-1主要分布于细胞核,胰岛素抵抗模型组细胞中IRS-1的分布向胞浆转移,转染SHBG组细胞中,IRS-1重新向细胞核聚集。结论:1、本实验通过阳离子脂质体成功介导了SHBG转染胰岛素抵抗模型细胞。2、在胰岛素抵抗模型细胞中SHBG低表达,GLUT-1高表达,其余PI3K/AKT胰岛素通路相关因子表达降低。3、转染的过表达的SHBG抑制GLUT-1 mRNA和蛋白的表达,促进GLUT-3、GLUT-4、IRS-1、IRS-2、PI3K-p85 mRNA和蛋白的表达。4、在胰岛素抵抗细胞模型中,SHBG与GLUT-3、GLUT-4、IRS-1、IRS-2、PI3K-p85α正相关,SHBG与GLUT-1负相关。5、SHBG在HTR8-SVneo中分布于细胞膜和细胞浆中,SHBG表达量越高,越向细胞膜聚集。6、胰岛素可刺激IRS-1由细胞核向细胞浆释放,转染过表达SHBG可以使IRS-1重新细胞核聚集。7、在胰岛素抵抗模型细胞中转染过表达SHBG,可以有效促进细胞增殖。8、在胰岛素抵抗模型细胞中转染过表达SHBG,可以抑制早期凋亡,但不影响总凋亡率。9、在胰岛素抵抗模型细胞中转染过表达SHBG,可显著提高细胞葡萄糖代谢水平。
关键词: 妊娠期糖尿病 ；胰岛素抵抗 ；性激素结合球蛋白 ；胎盘 ；胰岛素抵抗模型 ；PI3K/AKT通路
摘要： 研究背景:慢性肾脏疾病(CKD)正在成为一个重要的全球公众健康问题,它的全球患病率约为5%-10%。与CKD相关的疾病给患者带来的经济及精神负担日渐增高,这主要归因于其相当高的心血管疾病发病率和死亡率。研究表明,肾脏受性激素的影响,且早期的研究发现所有女性性激素在肾脏疾病的发展过程中发挥了保护作用。然而,一项对1 1项研究的荟萃分析显示,与男性相比,女性(大多数为绝经后女性)的肾功能下降更快。并且Nitsch等人发现女性性激素的肾脏保护作用似乎在绝经后减弱。此外,流行病学研究表明,CKD的发病率在绝经后显著增加。最后,美国最近的一项研究报告称,在整个接受透析人群中有42%是女性,并且其中大多数处于绝经后状态。绝经期以卵巢功能衰竭而月经周期停止为特征,伴有血清卵泡刺激素(FSH)水平增加和雌激素浓度降低。因此,上述研究结果提示女性绝经后整体性激素水平的变化可能会对肾功能产生了不利影响。雌激素通过减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化在CKD的进展中发挥保护作用,因此绝经后雌激素撤退将加快女性CKD的进展。然而,补充雌激素并不能完全逆转绝经后妇女肾功能的下降。因此,除了雌激素减少外,其他导致绝经后妇女肾功能下降的潜在因素也应予以研究。随着绝经状态的转变,血液循环中的FSH由于雌激素的减少而呈代偿性增加。已经有很多研究证明,FSH可以通过功能性FSH受体作用于非性腺组织。本课题组已经证明,FSH可以影响肝胆固醇生物合成、肝糖异生和骨关节炎的进展等。在本研究中,我们探索了绝经期女性的FSH水平与肾功能之间的关系,并评估了 FSH是否为绝经后女性肾功能不全的独立危险因素。并且,我们进一步研究了年龄对FSH和肾功能之间关系的修饰作用。研究目的:本研究在课题组前期流行病调查人群中筛选符合条件的绝经前、围绝经期、绝经后期妇女。通过对比绝经前、围绝经期、绝经后期妇女之间的性激素水平和肾功能指数差异,初步探索绝经和妇女肾功能下降关系。并将绝经后妇女按血清FSH水平进行四分位分组,探索随FSH四分位水平增加,肾功能变化趋势。并纠正主要混杂变量,评价FSH对绝经后妇女肾功能紊乱的独立风险。且进一步研究了年龄对FSH和肾功能之间关系的修饰作用。材料和方法:1.研究设计和入组人群:本研究为基于人群的横断面研究,其数据源自2014年进行于中国山东省宁阳县的流行病学调查。该流行病学调查为上海交通大学医学院“the Risk Evaluation of cAncers in Chinese diabeTic Individuals:A lONgitudinal(REACTION)study”的一个分支。此研究共有8922人参与,其中6060人为自2011随访至2014年人群,2862人为2014年新增人群。符合条件的女性3285人被纳入该研究。纳入及排除标准如下:(1)可获得关键数据,如年龄、体重指数(BMI)、肾功能指数、性激素水平、血脂水平、月经史、是否高血压、是否糖尿病等;(2)无卵巢早衰、双侧卵巢切除、子宫切除、妊娠、哺乳、慢性肾炎、肾病综合征、肾切除术、恶性肿瘤等影响自然绝经状态及肾功能的情况;(3)未使用雌激素、雄激素、黄体酮、糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、甲氧基氟烷、四环素、青霉素、磺胺类药物等影响自然绝经状态和肾功能的药物。然后我们根据绝经状态将符合条件的妇女分成三组。最后,我们的研究纳入了 624名绝经前妇女、121名围绝经期妇女和2540名绝经后妇女。2.数据收集:所有参与该研究人员都完成了一个标准化的培训计划,以尽量减少评估人员之间的差异。对于绝经前妇女,静脉穿刺安排在常规月经周期的第2-5天,以排除性激素的周期性差异;对于围绝经期和绝经后妇女,静脉穿刺时间为任意时间。所有血液标本均在空腹过夜后的上午8:00-10:00采集,并立即保存在-80℃待检测。血糖水平在2小时内检测。化学发光法(Cobas E601;Roche,Basel,Switzerland)被用来检测女性性激素水平。使用Beckman AU5800化学分析系统(Beckman Coulter,Tokyo,Japan)检测血清脂质、血糖水平和肝肾功能指数。使用电子血压计(HEM-7117;Omron,Kyoto,Japan)测量血压,测量三次,并计算平均值得出最后结果。身高和体重分别以厘米(cm)和公斤(kg)计算。体重指数的计算方法是体重(kg)除以身高的平方(cm2)。3.研究结果定义:妇女绝经状态依据一份关于月经史的自述问卷。绝经前期定义为妇女在过去3个月内有月经。围绝经期定义为在过去3个月内出现月经,但问卷调查前一年月经不规律或3-11个月的闭经,前者接近围绝经期早期,后者接近围绝经期晚期。有文献报道,围绝经期早期人群由于FSH升高的代偿作用,雌激素并未明显下降。为了呈现雌激素下降梯度,我们选择围绝经期晚期妇女纳入研究(即3-11个月的闭经)。绝经后妇女被定义为停经至少12个月。肾功能紊乱包括肾小球滤过率下降(declined eGFR)和CKD(分别定义为eGFR<90 mL/min/1.73 m2和60 mL/min/1.73 m2)。血脂异常定义如下:(1)高总胆固醇(TC)(≥6.22 mmol/L);高甘油三酯(TG)(≥1.70 mmol/L);(3)高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(≥4.14 mmol/L):(4)高游离脂肪酸(FFA)(≥0.9 mmol/L);(4)低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.30mmol/L)。高血压定义为收缩压(SBP)≥130或舒张压(DBP)≥85 mmHg或自述既往被诊断过。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L或自述既往被诊断过。4.统计分析:使用SPSS 24.0版本(IBM Corp,Armonk,NY,USA)进行统计学分析。采用均数±标准差和中位数(四分位区间)分别描述具有正态分布和偏态分布的连续变量。分类变量以数字(百分比)表示。对三种绝经状态之间各项指标对比和绝经后妇女FSH四分位分组之间的各项指标对比采用以下方法:连续变量为正态分布的采用单因素方差分析(ANOVA),连续变量为偏态分布的采用Kruskal-Wallis检验,分类变量采用卡方检验。随着三种绝经状态的转变和绝经后妇女FSH四分位数的增加,分别进行ANOVA趋势检验和Cochlen-Armitage卡方检验来评估连续变量和分类变量的趋势。采用多因素logistic回归模型评估FSH水平对绝经后妇女肾功能不全风险的影响(调整的混杂变量有年龄、雌二醇(E2)、BMI、血脂、高血压、糖尿病、吸烟和饮酒)。logistic回归分析的结果以回归系数(B)、调整后优势比(OR)值和95%置信区间(CIs)表示。计算的p值均为双侧,p<0.05为差异有统计学意义。结果:1.绝经前、围绝经期和绝经后妇女性激素水平和肾功能水平的比较共计3285名符合条件女性被纳入本研究,首先根据月经状态将其分为三组:绝经前期组(n=624)、围绝经期组(n=121)和绝经后期组(n=2540)。随着三种绝经状态的转变,由于卵巢功能衰竭导致血清中位E2水平急剧下降(从66.75降至19.12再降至5.58 pg/mL),而血清中位FSH水平显著上升(从8.65升至56.49再升至71.50 mIU/mL)。此外,与绝经前妇女相比,绝经后妇女的平均血清肌酐(Scr)水平约增加7μml/L(从57.47到64.55μmL/L,p<0.001),同时eGFR水平约减少 20 mL/min/1.73 m2(从 108.27 到 88.73 mL/min/1.73 m2,p<0.001)。相应地,eGFR下降的患病率也显著增加(从6.1%到14.9%再到49.0%,pfor trend<0.001):CKD的患病率也呈上升趋势(p for trend=0.001)。然而,三组的年龄也显著增加(从43.06岁到51.36岁再到60.94岁),而衰老是肾功能紊乱的不可逆危险因素(21)。2.绝经后妇女肾功能随FSH水平升高而下降我们将绝经后妇女按血清FSH四分位水平分为四组(mIU/mL):四分位1组:FSH≤56.78,四分位 2 组:56.7888.35。随着FSH四分位数的增加,平均Scr水平从62.98逐渐升高到 66.55μmL/L(p for trend<0.001),而 eGFR 水平从 90.70 逐渐降低到 87.03 mL/min/1.73 m2(p fortrend<0.001)。事后两两组间检验表明,除了 FSH四分位2组和四分位3组之间的Scr或eGFR水平(p分别为0.408和0.388)外,其他任何两个FSH四分位组之间的平均Scr或eGFR水平均具有显著统计学差异(p<0.05)。相应地,随着FSH四分位增加,eGFR下降的患病率从41.4%逐渐增加到53.9%(p for trend<0.001),CKD 也从 0.3%逐渐增加到 3.3%(p for trend<0.001);此外,随着FSH四分位增加,各组间年龄无明显变化趋势(pfortrend=0.316),且每个FSH四分位组的E2水平极低。因此,性激素FSH对绝经后妇女的肾功能有潜在的不良影响。3.FSH升高是绝经后妇女肾功能紊乱的独立危险因素为了进一步探讨FSH是否对绝经后妇女肾功能紊乱有独立影响,我们进行了多因素logistic回归分析。在调整了重要混杂因素如年龄、E2、BMI、血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟和饮酒后,eGFR下降和CKD的OR值均随FSH四分位数的增加而逐渐升高。相比FSH最低四分位组,eGFR 下降的OR值(OR=2.187.95%CI:1.635-2.924)增加了约 2 倍,CKD 的 OR 值(OR=1 0.088,95%CI:2.279-44.650)增加了约 1 0 倍(p<0.05)。4.年龄对绝经后妇女FSH与肾功能紊乱关系的修饰作用我们根据中位年龄将绝经后的妇女平均分为两组,即1270名年龄小于61岁的年轻女性组和1270名年龄大于61岁的老年女性组。然后对各组进行多因素logistic回归分析。在调整年龄、E2、BMI、血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟、饮酒等因素后,结果显示,随着FSH四分位数的增加,两组eGFR下降的OR值均逐渐升高。而且,老年女性组的每个FSH四分组eGFR下降的OR值均大于相对应年轻女性组FSH四分位组eGFR 下降的OR值。结论:1.绝经后妇女肾功能随FSH水平升高而下降2.FSH是绝经后妇女肾功能紊乱的独立危险因素3.衰老会加重FSH对绝经后女性肾功能的不利影响研究背景:在全世界范围内,约有数亿人患有1型糖尿病或2型糖尿病,并且糖尿病的发病率和患病率均不断上升,已成危害人类健康的重大医疗问题。糖尿病本身及其严重的心血管并发症对病人及社会均造成了沉重的经济负担。因此,了解糖尿病的发病机制,找出在糖尿病病因学中起关键作用的因素,制定相应的治疗策略是很有必要的。大量的基础研究已经探索了游离脂肪酸(FFA)在糖耐量异常或糖尿病发展中的作用。慢性血清游离脂肪酸升高或持续的高游离脂肪酸血症可以诱导肝脏和肌肉胰岛素抵抗,损害胰岛素分泌(称为脂毒性),而胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍被认为是糖尿病发病的两大主要病理机制。然而,很少有纵向流行病学研究调查血清FFA水平与糖尿病发病之间的关系。以往较多的横断面研究探讨过空腹循环FFA浓度与糖尿病的关系,并得出了一个共同的结论:糖尿病患者的循环FFA浓度高于正常人。然而,基线循环游离脂肪酸水平是否能预测糖尿病发生风险的纵向队列研究结果仍存在争议。大多数前瞻性流行病学研究报道,在调整了潜在的混杂因素(如肥胖)后,高FFA水平可预测糖尿病的发展。相反,另一项研究表明,基线FFA水平与2型糖尿病的发展没有关系,甚至显示发展为糖尿病的患者的基线FFA水平略低于没有发展为糖尿病的患者。研究人群的差异可以部分解释以往研究中观察到的争议结果。据我们所知,没有研究评估血清FFA的纵向变化或平均血清FFA水平与糖尿病发病之间的关系。
关键词: 卵泡刺激素 ；绝经 ；肾小球滤过率 ；慢性肾脏病 ；肾功能紊乱 ；衰老 ；游离脂肪酸 ；糖尿病 ；纵向 ；胰岛素抵抗 ；脂毒性
摘要： 背景和目的: 随着人群生活方式改善,高血压和肥胖的患病率逐年上升且越来越年轻化,高血压合并超重或肥胖的比例亦逐渐上升,高血压合并肥胖时其心脑肾等靶器官损害较单纯高血压或单纯超重/肥胖的患者更加严重,且血压更难以控制.我国 24 万成人横断面的调查显示,超重者患高血压的风险较正常体重者增加 3-4倍.我们前期的调查也亦得出类似结论,对重庆1033例住院的高血压患者,高血压合并代谢综合征达60.1%,合并腹型肥胖者为 12.8%,且合并代谢紊乱者其颈动脉板块左室肥厚、尿微量白蛋白和颈动脉板块检出率较单纯高血压者显著增加.肥胖相关性高血压的重要特征为高血压与肥胖密切相关,即控制体重即能有效控制血压,其发病机制错综复杂.肥胖相关性高血压的发生发展受遗传易感性、环境、生活方式等多种因素共同作用,涉及交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活、高胰岛素血症和或胰岛素抵抗、瘦素及瘦素抵抗、肾脏利尿机制受损、胃肠道激素分泌异常及内皮功能失调等多种病理生理机制,其中,RAS激活和醛固酮起着关键的作用. 尽管肥胖伴高血压患者摄盐量增加,其水钠潴留、血容量增加,但其RAS仍然被激活,醛固酮及其盐皮质激素受体活性增强,均提示肥胖相关性高血压患者存在其它促进醛固酮水平升高的机制.既往研究明确高血压伴超重/肥胖患具有更高的摄盐量和醛固酮水平,但高盐饮食对醛固酮的影响及两者间的关系仍不明确.由于血浆醛固酮浓度(PAC)受体位等众多因素影响,有报道指出24小时尿醛固酮水平具有更高的稳定性和可靠性,更能反应全身的RAS激活状态,但相比血RAS指标,尿醛固酮是否更能评估肥胖伴相关性高血压患者的RAS激活程度,仍需进一步明确.此外,高血压伴超重/肥胖患者的血压较体重正常的高血压患者控制难度显著增加,其患难治性高血压的比例也显著增加,其中高盐摄入及超重/肥胖是血压难以控制的重要原因,但高血压伴超重/肥胖患者的醛固酮水平与血压的关系仍需进一步探讨.本研究旨阐明肥胖相关性高血压患者摄盐量对醛固酮水平的影响,及醛固酮水平与血压的相关性,为肥胖相关性高血压血压的防治提供临床依据. 研究对象和方法: 研究对象: 入选2016年12月至2017年06月在陆军军医大学第三附属医院就诊住院的临床资料完整的高血压患者301例(男性157例,女性144例),平均年龄(57±15)岁. 研究方法: 1. 纳入标准:高血压诊断参考《中国高血压防治指南 2010》诊断标准,并定义为在未使用任何降压药物的情况下,非同日3次测量血压,收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg.在遇到:既往有明确原发性高血压病史,无论其目前血压控制水平如何,包括其血压控制达标(目标血压140/90mmHg),也诊断高血压. 2. 排除标准: 1)明确继发性高血压者,包括:原发性醛固酮增多症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、甲状腺功能亢进症、主动脉缩窄、肾性高血压等疾病;2)应激状态、急慢性感染及其他代谢紊乱状态等:如发热、脓毒血症、休克状态、低血糖反应、糖尿病酮症酸中毒、高糖高渗状态等;3)既往无垂体、肾上腺、肾脏外科手术或者肾上腺动脉栓塞,肾上腺超声、微波等消融史;4)特殊人群:妊娠期、哺乳期、月经期女性;5)合并其他如下疾病者:近3月内发生心肌梗塞、脑卒中等心血管事件者;6)合并自身免疫性疾病、恶性肿瘤者;7)正在使用糖皮质激素、抗真菌类药物、盐皮质激素受体拮抗剂、毒痳药物者;8)合并精神类疾病者;9)合并肾小球肾炎、肾病综合症、肾小管酸中毒等疾病者;3. 资料采集和标本收集及检测 3.1.通过翻阅研究对象的电子病例系统收集: 1)基本信息:性别、年龄、家族史、高血压病程,吸烟饮酒史、近3月用药情况,既往疾病等;2)代谢指标:血脂、血糖、尿酸等;3)血尿电解质指标:血钾、血钠、24h尿钾、24h尿钠等,并根据24h尿钠水平,估算日均摄盐量[日均摄盐量(g/d)=24h尿钠mmol×NaCl分子值/103(g/d)].3 )肾功能:血肌酐、尿素氮,并根据改良试验 MDRD 公式估算肾小球滤过率:[eGFR=170×Scr-0.999×Age-0.176×UN-0.170×Alb0.318×(0.762女性)];4)血浆RAS指标:卧位血浆醛固酮浓度、血管紧张素Ⅱ、血浆肾素活性. 3.2. 诊室血压和体脂等基础数据的测量:诊室血压的测量:采用经美国仪器协会认证的欧姆龙 HEM-7200上臂式电子血压计对入选者进行诊室血压测量和采集,测量步骤和方法参照中国高血压指南推荐,每次测量三次并取均值记录.体脂参数的测量:受试者(在拖鞋、少衣服的情况下)直立,体重均匀分布,由专人测量其身高、体重等体脂参数.体质量指数(Body Mass Index,BMI)(kg/m2)=体重(kg)/身高2(m2).腰围(Waist circumference,WC)测量取髂前上嵴和第12肋下缘的中点水平环径,臀围(Hip circumference,HC)测量环绕臀部的骨盆最突出点的周径. 3.3. 24小时尿液的收集及尿醛固酮的检测 24h 尿标本的收集、防腐、存储及转运参照美国心脏协会推荐的方法进行.收集过程均按照规定进行防腐处理,其中尿生化采用甲醛进行防腐,记录尿量后取 100ml立即送医院检验科进行检测并检验结果. 由专人另收集 24h 尿液,采用冰乙酸进行防腐,记录尿量并混匀后取 0.5ml,加0.3N盐酸1ml,于30℃水浴水解20-24h,应用北方生物技术研究所生产的 125I醛固酮放射免疫分析药盒(批内变异小于 10%,批间变异小于 15%)行尿醛固酮测定.根据测定的尿醛固酮浓度依试剂盒提供的公式计算 24 小时尿醛固酮水平[24h 尿醛固酮水平(ug/24h)=0.006×尿醛固酮浓度(ng/ml)×24h尿量(ml)(ug/24h)]. 4.研究分组和统计分析 对纳入的研究对象按依 BMI 将其分为正常体重组(BMI<24kg/m2)高血压患者和超重/肥胖组(BMI≥24kg/m2)高血压患者.进一步以 24h 尿醛固酮水平中位数为切点,分成低尿醛固酮组和高尿醛固酮组,依日均摄盐量中位数为界进一步将研究对象分为低摄盐组和高摄盐量组,以平均动脉压的四分位数将高血压患者依次分成Q1组、Q2组、Q3组、Q4组四组高血压患者.数据统计分析采用GraphPad Prism 5.0软件、spss 22.0统计包等进行统计学分析、作图.以P<0.05为有统计学意义. 结果: 1. 本研究入选的301人高血压患者超重(24≤BMI<28kg/m2)占45.85%,肥胖(BMI≥28kg/m2)占 21.26%.腹型肥胖为 50.83%,高血压合并糖尿病或糖耐量异常为88.37%.24h尿醛固酮为3.76±2.18 ug/24h,24小时尿钠排泄率为154.1±74.3 mmol/24h,日均摄盐量为9.01±4.34 g/d. 2. 与正常体重高血压组相比较,超重/肥胖高血压组患者的UA、TG显著增高(P<0.05),HDL-C显著降低(P<0.05),尿钾、尿钠及尿醛固酮排泄显著增高(3.31±1.98 ug/24h vs.3.97±2.42 ug/24h,P<0.05). 3. 与正常体重高血压组相比较,超重/肥胖高血压组的患者摄盐量显著升高(7.72± 3.65g/d vs.9.65±4.52g/d,P<0.001).以HDL-C、TG、UA三个影响因素为校正参数,校正后超重/肥胖高血压组较正常体重高血压组患者的24h尿醛固酮水平、摄盐量仍显著增加(0.577ug/d,P<0.05;1.754g/d,P<0.01).多元逐步回归分析显示,24h尿醛固酮水平的影响因素为摄盐量、HbA1c、血钠、BMI,24h 尿醛固酮水平与摄盐量、体质量指数呈显著正相关. 4. 24h尿醛固酮水平与舒张压、平均动脉压呈正相关(r=0.2013,P=0.0004;r=0.1572, P=0.0063).以24h尿醛固酮水平中位数(3.12 ug/24h)为切点分为低和高24h尿醛固酮水平组,高24h尿醛固酮水平组的舒张压显著增高(78±16 ug/24h vs 83±17 ug/24h, P<0.05),收缩压无显著性差异.按平均动脉压(MAP)四分位数分组,组间比较显示随着平均动脉压升高24h尿醛固酮水平逐渐升高. 5. Pearson相关分析显示,BMI与24h尿醛固酮水平呈正相关(r=0.1601,P=0.0054),摄盐量与BMI和WC呈正相关(r=0.1401,P=0.0196;r=0.1582,p=0.0060).摄盐量与24h 尿醛固酮水平呈正相关(r=0.1235,p=0.0322).24h 尿醛固酮水平与 PAC、PRA、AngⅡ呈正相关(r=0.3826,P<0.0001;r=0.4299,P<0.0001;r=0.2279,P<0.0001). 结论: 1. 肥胖相关性高血压患者聚集多种代谢危险因素,其摄盐量和尿醛固酮水平显著增加. 2. 肥胖相关性高血压患者摄盐量越多,24h尿醛固酮水平越高.体质量指数、摄盐量、糖化血红蛋白和血钠对24h尿醛固酮水平有重要影响. 3. 肥胖相关性高血压患者尿醛固酮水平与舒张压和平均动脉压呈正相关,其肥胖程度、高盐摄入及高醛固酮水平可能是血压难以控制的原因之一.
关键词: 肥胖相关性高血压 ；尿醛固酮 ；摄盐量 ；体质量指数 ；糖化血红蛋白
摘要： 背景和目的代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是与心血管疾病关联密切的症候群,由腹型肥胖、高血糖、高血压、血脂紊乱四个组分组成。世界卫生组织的糖尿病咨询小组于1998年首次正式提出MS的概念。既往已有许多关于糖尿病患者的甲状腺功能紊乱对MS组分参数相互影响的研究,但关于正常的甲状腺功能与MS相关性的研究目前尚无统一结论。因此本研究通过对我院2型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)患者的甲状腺功能指标与其代谢指标进行分析,探究T2DM患者正常的甲状腺功能与MS的相关性,为未来研究预防T2DM患者发生MS提供理论基础。对象和方法1.于郑州大学第一附属医院内分泌科住院部收集2018年1月至2019年1月间符合以下排除标准的T2DM患者204例。排除标准:1.合并或既往确诊有甲状腺疾病者(如桥本甲状腺炎、结节性甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺功能减退症、Graves病等)、下丘脑疾病、垂体疾病、内分泌肿瘤疾病等其他急慢性系统疾病;2.近3月内口服或注射过影响甲状腺功能的药物(如胺碘酮、糖皮质激素等)者;3.发热、外伤等应激状况者;4.妊娠女性。2.记录所有患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程及血压;所有患者穿轻薄衣物脱鞋后测量身高、体重,体重指数(body mass index,BMI)=体重(Kg)/身高(m2);所有患者均空腹8-10h后于清晨测得血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin,Hb A1c)等生化指标;所有患者行口服葡萄糖耐量实验及胰岛素释放实验,根据公式计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(insulin resistance index in HOMA,HOMA-IR),稳态模型评估胰岛β细胞分泌指数(index ofβ-cell function in HOMA,HOMA-β),Matsuda指数评估胰岛素敏感性IS(Matsuda insulin sensitivity index,ISIM)。3.分别根据T2DM患者不同性别、是否合并MS、甲状腺激素各指标水平进行分组:(1)按照性别分组后对基本资料进行分析;(2)根据是否合并MS将T2DM患者分为2组(MS组与非MS组),分析其与DM病程、年龄、性别、吸烟史、饮酒史、FT3、FT4、TSH及MS组分的相关性;(3)将T2DM患者的甲状腺激素指标(FT3、FT4、TSH、FT3/FT4)三等分后分为T1(低)、T2(中)、T3(高)三组,分别分析其与MS组分的相关性;(4)对FT3、FT4、TSH与MS组分进行相关性分析;(5)Logistic回归分析T2DM患者合并MS的危险因素。4.统计学方法:通过SPSS 21.0软件对数据进行统计分析处理,以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.T2DM患者的基本资料分析:T2DM患者中MS的患病率为63.2%,其中,男性、女性的患病率分别为66.9%、54.2%,两组之间的差异无明显意义(P>0.05)。另外,男性患者组与女性患者组相比,BMI、吸烟史、饮酒史比例、FT3、FT4、TG、舒张压(Diastolic blood pressure,DBP)均明显升高(P<0.05);男性患者组的年龄、HDL-C、LDL-C水平均低于女性患者组(P<0.05);两组的TC、TSH、收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、Hb A1c、HOMA-IR、HOMA-β、ISIM均无明显统计学差异(P>0.05)。2.MS组与非MS组的分析研究:MS组的BMI、TSH、SBP、DBP、TC、TG、HOMA-β、HOMA-IR、Hb A1c都明显高于非MS组患者(P<0.05);HDL-C、ISIM则明显低于非MS组患者(P<0.05);两组间在FT4、FT3、FT3/FT4水平、年龄、性别、吸烟史、以及糖尿病病程方面均无明显统计学差异(P>0.05)。3.分别将FT3、FT4、TSH、FT3/FT4三等分百分点分为低(T1)、中(T2)、高(T3)三组后,与MS组分(BMI、LDL-C、HDL-C、Hb A1c、胰岛功能、SBP、DBP)的相关分析研究:FT3的三组中,T1、T2、T3三组的MS患病率分别为54.9%、68%、57.1%,三组间MS患病率无明显统计学差异(P>0.05);T3组的DBP、TG水平高于T1组(P<0.05);T1组的ISIM指标高于T2组(P<0.05);三组间在BMI、SBP、TC、HDL-C、LDL-C、Hb A1c、HOMA-IR、HOMA-β的两两比较均无明显统计学差异。FT4的三组中,T1、T2、T3三组的MS患病率分别为65.5%、60.0%、66.7%,三组间MS患病率无明显统计学差异(P>0.05);T2、T3组SBP分别高于T1组(P<0.05)。三组间的BMI、DBP、TC、HDL-C、LDL-C、Hb A1c、HOMA-IR、HOMA-β、ISIM均无明显统计学差异(P>0.05)。TSH的三组中,T1、T2、T3三组MS患病率分别为41.3%、86.7%、95%,T2、T3组的MS患病率分别高于T1组(P<0.05);T2、T3组的BMI、Hb A1c也分别显著高于T1组(P<0.05);T3组的SBP、Hb A1c分别显著高于T1、T2组(P<0.05);T3组TG显著高于T1组(P<0.05);余三组间的DBP、TC、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、HOMA-β、ISIM均无明显统计学差异(P>0.05)。FT3/FT4的三组中,T1、T2、T3三组MS患病率分别为59.8%、66.1%、50%,三组间的MS患病率无明显统计学差异(P>0.05);T2组的DBP显著高于T1组(P<0.05);余三组间的BMI、SBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hb A1c、HOMA-IR、HOMA-β、ISIM均无明显统计学差异(P>0.05)。4.FT3、FT4、TSH与MS组分的相关性分析:FT3水平与BMI、TG、DBP正相关(P<0.05),与SBP、Hb A1c、HOMA-β、HDL-C、HOMA-IR、ISIM均无明显相关性(P>0.05);FT4水平与SBP正相关(P<0.05),与BMI、TG、DBP、Hb A1c、HOMA-β、HDL-C、HOMA-IR、ISIM均无明显相关性(P>0.05);TSH水平与BMI、SBP、TG、Hb A1c、HOMA-β正相关(P<0.05),与DBP、HDL-C、HOMA-IR、ISIM无明显相关性(P>0.05);FT3/FT4与DBP正相关(P<0.05),与BMI、TG、SBP、Hb A1c、HOMA-β、HDL-C、HOMA-IR、ISIM均无明显相关性(P>0.05)。5.Logistic回归分析结果显示:TSH是T2DM患者发生MS的危险因素,而性别、饮酒史、吸烟史、年龄、糖尿病病程、FT3、FT4与T2DM患者发生MS无明显相关性。结论(1)甲状腺功能与MS关系密切,相对高水平的TSH可能是T2DM患者收缩压、BMI、TG及Hb A1c水平较高的影响因素;相对高水平的FT3可能是T2DM患者舒张压、TG水平较高的影响因素;相对高水平的FT4可能是T2DM患者收缩压水平较高的影响因素;(2)T2DM患者TSH水平的相对增高可能会增加其MS的发生率。
关键词: 糖尿病 ；代谢综合征 ；肥胖 ；胰岛素抵抗 ；高血压 ；血脂紊乱 ；甲状腺激素
被引量
1
摘要： Objective: Our purpose was to determine glucose tolerance in pregnant women with cystic fibrosis (CF) and to relate glucose tolerance to insulin sensitivity, hepatic glucose production, and protein turnover. Methods: We studied 8 CF women during pregnancy (CFPreg). Results were compared with those from 9 pregnant controls (PregCont) and 8 nonpregnant CF women (CFCont). The following metabolic studies were conducted: oral glucose tolerance test (OGTT), hyperinsulinemic euglycemic clamp, stable isotope infusion of [1- 13C]leucine and [6,6- 2H2]glucose for measurement of whole body protein turnover and hepatic glucose production (HGP), respectively. Indirect calorimetry was used to measure resting energy expenditure (REE), and food intake was measured by 3- day food journals. Fat-free mass was measured by total body potassium 40K scan. Results: All but one CFPreg developed diabetes by the end of the second trimester and had significantly lower insulin secretion and more insulin resistance than PregCont. Hepatic glucose production was significantly higher and suppression by insulin was less in CF subjects, and protein breakdown was significantly igher. Insulin resistance and HGP increased during pregnancy similarly in CFPreg and PregCont groups. Conclusion: Pregnancy in CF is associated with decreased nsulin sensitivity and high HGP, in addition to inherent decreased insulin secretion. Pregnancy in CF is also associated with increased protein turnover and less response to insulin’ s anticatabolic effect. These changes appear to predispose the pregnant CF women to early development of diabetes and poor weight gain.
关键词: 囊性纤维变 ；葡萄糖生成 ；胰岛素抵抗 ；葡萄糖钳夹试验 ；正常妊娠妇女 ；胰岛素分泌 ；间接测热法 ；分解代谢反应 ；静息能量消耗 ；代谢方面
摘要： Objective. Childhood obesity has contributed to an increased incidence of type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome (MS) among children. Intrauterine exposure to diabetes and size at birth are risk factors for type 2 diabetes mellitus, but their association with MS in childhood has not been demonstrated. We examined the development of MS among large- for- gestational- age (LGA) and appropriate- for- gestational age (AGA) children. Study Design. The major components of MS (obesity, hypertension, dyslipidemia, and glucose intolerance) were evaluated in a longitudinal cohort study of children at age 6, 7, 9, and 11 years who were LGA (n=84) or AGA (n=95) offspring of mothers with or without gestational diabetes mellitus (GDM). The cohort consisted of 4 groups, ie, LGA offspring of control mothers, LGA offspring of mothers with GDM,AGA offspring of control mothers, and AGA offspring of mothers with GDM. Biometric and anthropometric measurements were obtained at 6, 7, 9, and 11 years. Biochemical testing included measurements of postprandial glucose and insulin levels and high- density lipoprotein (HDL) cholesterol levels at 6 and 7 years and of fasting glucose, insulin, triglyceride, and HDL cholesterol levels at 9 and 11 years. We defined the components of MS as (1)- obesity (BMI > 85th percentile for age), (2) diastolic or systolic blood pressure > 95th percentile for age, (3) postprandial glucose level > 140 mg/dL or fasting glucose level > 110 mg/dL, (4) triglyceride level > 95th percentile for age, and (5) HDL level < 5th percentile for age. Results. There were no differences in baseline characteristics (gender, race, socioeconomic status, and maternal weight gain during pregnancy) for the 4 groups except for birth weight, but there was a trend toward a higher prevalence of maternal obesity before pregnancy in the LGA/GDM group. Obesity (BMI > 85th percentile) at 11 years was present in 25% to 35% of the children, but rates were not different between LGA and AGA offspring. There was a trend toward a higher incidence of insulin resistance, defined as a fasting glucose/insulin ratio of < 7, in the LGA/GDM group at 11 years. Analysis of insulin resistance at 11 years in a multivariate logistic regression revealed that childhood obesity and the combination of LGA status and maternal GDM were associated with insulin resistance, with odds ratios of 4.3 (95% confidence interval [CI]: 1.5- 11.9) and 10.4 (95% CI: 1.5- 74.4), respectively. The prevalence at any time of ≥ 2 components of MS was 50% for the LGA/GDM group, which was significantly higher than values for the LGA/control group (29% ), AGA/GDM group (21% ), and AGA/control group (18% ). The prevalence of ≥ 3 components of MS at age 11 was 15% for the LGA/GDM group, compared with 3.0% to 5.3% for the other groups. Cox regression analysis was performed to determine the independent hazard (risk) of developing MS attributable to birthweight, gender, maternal prepregnancy obesity, and GDM. For Cox analyses, we defined MS as ≥ 2 of the following 4 components: obesity, hypertension (systolic or diastolic), glucose intolerance, and dyslipidemia (elevated triglyceride levels or low HDL levels). LGA status and maternal obesity increased the risk of MS approximately twofold, with hazard ratios of 2.19 (95% CI: 1.25- 3.82) and 1.81 (95% CI: 1.03- 3.19), respectively. GDM and gender were not independently significant. To determine the cumulative hazard of developing MS with time, we plotted the risk according to LGA or AGA category for the control and GDM groups from 6 years to 11 years, with Cox regression analyses. The risk of developing MS with time was not significantly different between LGA and AGA offspring in the control group but was significantly different between LGA and AGA offspring in the GDM group, with a 3.6- fold greater risk among LGA children by 11 years. Conclusions. We showed that LGA offspring of diabetic mothers were at significant risk of developing MS in childhood. The prevalence of MS in the other groups was similar to the prevalence (4.8% ) among white adolescents in the 1988- 1994 National Health and Nutrition Examination Survey. This effect of LGA with maternal GDM on childhood MS was previously demonstrated for Pima Indian children but not the general population. We also found that children exposed to maternal obesity were at increased risk of developing MS, which suggests that obese mothers who do not fulfill the clinical criteria for GDM may still have metabolic factors that affect fetal growth and postnatal outcomes. Children who are LGA at birth and exposed to an intrauterine environment of either diabetes or maternal obesity are at increased risk of developing MS. Given the increased obesity prevalence, these findings have implications for perpetuating the cycle of obesity, insulin resistance, and their consequences in subsequent generations.
关键词: 代谢综合征 ；妊娠期糖尿病 ；胰岛素抵抗 ；胰岛素耐受 ；血脂障碍 ；甘油三酯水平 ；孕前肥胖 ；空腹血糖 ；儿童期
被引量
3
摘要： Background: Antenatal betamethasone treatment is widely used for the prevention of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants and substantially reduces neonatal mortality and morbidity. Fetal exposure to excess glucocorticoids has been proposed as one of the core mechanisms of the fetal origins of adult disease hypothesis. We assessed whether antenatal exposure to betamethasone for the prevention of neonatal respiratory distress syndrome affects cardiovascular risk factors at 30 years of age. Methods: We followed up at age 30 years 534 individuals whose mothers participated in a doubleblind, placebo-controlled, randomised trial of antenatal betamethasone for the prevention of neonatal respiratory distress syndrome. Mothers received two doses of betamethasone or placebo given by intramuscular injection 24 h apart. Follow-up assessments included anthropometry; measurement of blood pressure, blood lipids (after overnight fasting), and early morning cortisol levels; and a 75 g oral glucose tolerance test. Findings: There were no differences between those exposed to betamethasone and to placebo in body size, blood lipids, blood pressure, plasma cortisol, prevalence of diabetes, or history of cardiovascular disease. After a 75 g oral glucose tolerance test, participants exposed to betamethasone had higher plasma insulin concentrations at 30 min (60.5 vs 52.0 mIU/L; ratio of geometric means 1.16 95%CI 1.03 to 1.31 , p=0.02) and lower glucose concentrations at 120 min (4.8 vs 5.1 mmol/L; difference -0.26 mmol/L -0.53 to 0.00 , p=0.05) than did those exposed to placebo. Interpretation: Antenatal exposure to betamethasone might result in insulin resistance in adult offspring, but has no clinical effect on cardiovascular risk factors at 30 years of age. Thus, obstetricians should continue to use a single course of antenatal betamethasone for the prevention of neonatal respiratory distress syndrome.
关键词: 随访调查 ；倍他米松 ；随机化 ；对照试验 ；出生前 ；胎儿期 ；受试对象 ；人体测量学 ；安慰剂对照 ；成年期疾病
摘要： 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常,发病率约为8%～14%,并有逐年增高的趋势。GDM是威胁孕妇、胎儿健康的常见妊娠期并发症之一,可导致孕妇能量代谢功能紊乱,从而发生巨大儿、羊水过多、自然流产、胎儿畸形、胎儿窘迫、死胎、死产、新生儿低血糖、新生儿低钙血症及高胆红素血症、孕妇酮症酸中毒等,对母婴危害较大。其发病机制至今尚不清楚,目前较一致的观点为：GDM与2型糖尿病(T2DM)有着相似的发病基础,即遗传基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和胰岛素分泌功能不足,其中IR占主要地位。IR是指一定量胰岛素浓度不能影响预期的营养物质代谢和在靶组织(主要指肌肉,脂肪,肝组织)的生物反应。正常妊娠期最主要的代谢变化是对胰岛素抵抗作用增加,以及肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性下降,尤其在妊娠晚期对胰岛素敏感性下降45%～80%。正常妊娠过程是一种生理性IR状态,当机体不能分泌足够胰岛素来代偿异常加重的IR时,即发生了GDM。以往的观点认为,孕期胎盘生乳素、催产素、孕激素及糖皮质激素等拮抗胰岛素水平的升高及其造成IR状态是GDM发病的主要原因。近年来,脂肪细胞及其分泌因子在介导IR发生中的作用日益受到关注。妊娠期体重增加是女性一生脂肪积聚最快的时期。目前普遍认为随着胎盘的生长和母体内脂肪量的增加,脂肪细胞因子的合成和分泌量均增高,并参与正常妊娠时能量代谢的调节和介导胰岛素活性。同时,GDM孕妇和正常孕妇脂肪细胞因子的合成、分泌和受体表达均存在差异,并且和IR相关,提示脂肪细胞因子调节功能失调可能参与GDM的发生发展。
脂肪组织是人体最重要的内分泌器官之一,合成和分泌多种脂肪因子,包括瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin).肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a, TNF-α)、白细胞介素6(interleukin6, IL-6)和新发现的抵抗素(resistin)、内酯素(Visfatin)、apelin、脂类快速趋化因子(fasting-induced adipose factor, FIAF)、视黄醇结合蛋白4(retinol-binding4, RBP4)及趋化素(Chemerin)等。Chemerin在人体的脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巢、皮肤等都有表达,其中主要表达于白色脂肪组织、肝脏和肺,具有抗炎作用,在获得免疫和自然免疫中起一定作用,并通过自分泌和旁分泌途径促进脂肪细胞分解、增加脂肪分解及增强脂肪细胞对胰岛素的敏感性,在胰岛素抵抗中起到重要作用。许多文献表明Chemerin血清浓度的变化与多种代谢性疾病相关,如肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压及慢性炎症等使血清Chemerin浓度增加。但是Chemerin与GDM的关系研究的相关报道不多。Chemerin在GDM中的作用机制尚不明确,我们研究GDM患者及正常对照孕妇血清Chemerin的变化情况以及其与BMI、血糖、血脂等指标的相关性,探讨Chemerin与GDM的相关关系。
目的：
本研究通过测定GDM组和正常对照孕妇血清Chemerin的变化及其与BMI、血糖、血脂等指标的相关性,探讨Chemerin与GDM的关系。
方法：
选取2010年3月到2011年8月在浙江大学医学院附属妇产科医院产科门诊定期产检并住院分娩的孕妇,根据IADPSG标准诊断为GDM的孕妇30例,抽取同期血糖筛查或OGTT正常,年龄、孕周、孕前体重指数等指标与实验组相匹配的孕妇30例作为正常对照组,两组孕妇均在37周～42周之间住院分娩。入院后详细记录孕妇年龄、身高、孕前体重以及孕期体重增加量。同时分别测定两组分娩前空腹血糖(Fast Plasm Glucose, FPG)、空腹胰岛素(Fast Insulins,Fins)、糖化血红蛋白(HemoglobinAlc, HbA1c)、总胆固醇(Total Cholesterole,TC)、甘油三酯(Triglyceride TG),并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。空腹血清标本用酶联免疫吸附(ELISA)法测定Chemerin值。
结果：
(1) GDM组孕期体重增加及分娩时BMI明显高于正常对照组(分别为36.57±4.67kg、31.25±1.18和30.63±3.59kg、29.67±1.10,P均<0.001)。
(2)GDM组血清Chemerin水平显著高于正常对照组(分别为199.7±41.37ng/L,174.2±26.28ng/L, P<0.001); GDM组FPG、Fins、TG, HbA1c及HOMA-IR均高于正常组(分别为5.22±0.28mmol/L,18.5±3.42mu/L,4.96±0.52mmol/L,5.88±0.42%,3.66±0.32和4.43±0.38mmol/L,13.2±3.26mu/L,4.57±0.58mmol/L,5.18±0.38%,3.27±0.27,P均<0.001),但两组的TC水平差异无统计学意义(4.24±0.58mmol/L,4.2±0.46mmol/L,P>0.05)。
(3)经相关性分析表明：正常对照组Chemerin与空腹血糖和HOMA-IR以及TG均负相关(r分别为-0.47,-0.40,-0.55,P<0.05),而GDM组Chemerin与上述指标之间无相关性,但是与孕期体重增加量和分娩时BMI呈正相关(r分别为0.59、0.54,P<0.001)。
结论：
(1)GDM组血清Chemerin水平明显高于正常对照组,而且与孕期体重增加和分娩前BMI相关。提示GDM组发病与Chemerin以及孕期体重增加有关。
(2)正常对照组Chemerin水平与血糖、血脂代谢指标相关,提示正常妊娠时Chemerin参加维持孕期血糖、血脂代谢,保持血糖、血脂在正常水平。
(3) GDM组Chemerin与血糖、血脂代谢调节紊乱,可能是其参与GDM发病的因素之一。
关键词: 妊娠期糖尿病 ；Chemerin ；IR
被引量
7
摘要： 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常,发病率约为1.3%～19.9%,并有逐年增高的趋势。GDM是威胁孕妇、胎儿健康的常见妊娠期并发症之一,可导致孕妇能量代谢功能紊乱,从而发生巨大儿、羊水过多、自然流产、胎儿畸形、胎儿窘迫、死胎、死产、新生儿低血糖、新生儿低钙血症及高胆红素血症,孕妇酮症酸中毒等,对母婴危害较大。其发病机制至今尚不清楚,目前较一致的观点为：GDM与2型糖尿病(T2DM)有着相似的发病基础,即遗传基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和胰岛素分泌功能不足,其中IR占主要地位。IR是指一定量胰岛素浓度不能影响预期的营养物质代谢和在靶组织(主要指肌肉,脂肪,肝组织)的生物反应。正常妊娠期最主要的代谢变化是对胰岛素抵抗作用增加,以及肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性下降,尤其在妊娠晚期对胰岛素敏感性下降45%～80%。正常妊娠过程是一种生理性IR状态,当机体不能分泌足够胰岛素来代偿异常加重的IR时,即发生了GDM。以往的观点认为,孕期胎盘生乳素、催产素、孕激素及糖皮质激素等拮抗胰岛素水平的升高及其造成IR状态是GDM发病的主要原因。近年来,脂肪细胞及其分泌因子在介导IR发生中的作用日益受到关注,妊娠期体重增加是女性一生脂肪积聚最快的时期。目前普遍认为随着胎盘的生长和母体内脂肪量的增加,脂肪细胞因子的合成和分泌量增高,并参与正常妊娠时能量代谢的调节和介导胰岛素活性。同时,GDM孕妇和正常孕妇脂肪细胞因子的合成、分泌和受体表达均存在差异,并且和IR相关,提示脂肪细胞因子调节功能失调可能参与GDM的发生发展。
脂肪组织是人体最重要的内分泌器官之一,合成和分泌多种脂肪因子,包括瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-a, TNF-a).白细胞介素6(interleukin6, IL-6)和新发现的抵抗素(resistin)、内酯素(Visfatin)、apelin、脂类快速趋化因子(fasting-induced adipose factor, FIAF)、视黄醇结合蛋白4(retinol-binding4, RBP4)等。Visfatin主要由内脏脂肪组织产生,具有类胰岛素样作用,使血糖降低,还可以通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织,促进脂肪组织分化、合成及积聚。许多文献表明Visfatin血浆浓度及组织mRNA表达量的变化与多种代谢性和炎症性疾病相关,如肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、慢性炎症等使血Visfatin浓度增加。但是对于Visfatin与GDM的关系仍有争议：一部分研究认为GDM孕妇循环Visfatin水平高于正常孕妇,与Visfatin对靶组织作用效率下降、生物合成失调或对抗高血糖状态有关；另一部分研究认为GDM患者Visfatin水平低于正常孕妇,认为Visfatin低水平是引起GDM胰岛素抵抗的原因之一。关于Visfatin在GDM中的作用机制尚不明确,妊娠期由于IR和脂肪积聚,常表现为血脂指标异常。但是Visfatin与血脂的关系研究不多,其在分娩前、后短期内的动态变化未见报道。我们研究GDM患者及正常对照孕妇在分娩前及分娩后1,2,3天体内Visfatin的变化情况以及分娩前Visfatin与BMI、血脂、血糖等的关系,探讨Visfatin与GDM的相关关系。
目的：
本研究通过测定GDM组和正常对照孕妇分娩前和分娩后1,2,3天Visfatin的变化及其与BMI、血糖、血脂等指标的相关性,探讨Visfatin与GDM的关系。
方法：
选取2010年1月到2011年10月在浙江大学医学院附属妇产科医院产科门诊定期产检并住院分娩的孕妇,根据NDDG标准诊断为GDM的孕妇38例,抽取同期血糖筛查或OGTT正常,年龄、孕周、孕前体重指数等指标与实验组相匹配的孕妇35例作为正常对照组,两组孕妇均在37周～40周之间住院分娩。入院后详细记录孕妇年龄、身高、孕前体重以及孕期体重增加量。同时分别测定两组分娩前空腹血糖(Fast Plasm Glucose, FPG)、空腹胰岛素(Fast Insulins, Fins)、糖化血红蛋白(HemoglobinA1c, HbA1c).总胆固醇(Total Cholesterole, TC)、甘油三酯(Triglyceride TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇值(HDL-C),并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。两组分娩前及分娩后1、2、3天的血标本用酶联免疫吸附(ELISA)法测定Visfatin值。
结果：
(1)GDM组孕期体重增加及分娩时BMI明显高于正常对照组(分别为40.3±8.3kg、32.1±2.1和33.3±7.3kg、29.4±3.2,P均<0.05)。(2)GDM组分娩前血浆Visfatin水平显著高于正常对照组(分别为189.4±77.3ng/ml,117.9±44.3ng/ml,P<0.01)：GDM组FPG、Fins、TG、LDL-C、HbAlc及HOMA-IR均高于正常组(分别为5.4±0.5mmol/L,19.1±4.3mu/L,3.2±1.3mmol/L,3.2±1.1mmol/L6.1±1.9%,3.1±1.0和4.4±0.6mmol/L,12.1±3.3mu/L,2.4±0.9mmol/L,2.2±0.8mmol/L,5.2±0.9%,2.6±0.7,P均<0.05),而HDL—C低于正常组(分别为1.9±0.4mmol/L,2.4±0.8mmol/L, P<0.05),但两组的TC水平差异无统计学意义(5.9±2.7mmol/L,4.8±2.0mmol/L, P>0.05)。(3)两组分娩前血浆Visfatin值均分别高于相应组的分娩后1、2、3天(GDM组分别为189.4±77.3ng/ml,128.3±47.9ng/ml,109.2±39.2ng/ml,84.5±32.1ng/ml,正常对照组分别为117.9±44.3ng/ml,89.8±39.2ng/ml,78.3±30.6ng/ml,76.7±29.6ng/ml,P均<0.05)。分娩后1、2天GDM组血浆Visfatin值均高于正常对照组相应测定值(P均<0.05),但分娩后3天两组测定值差异无显著性(P>0.05)。(4)经相关性分析表明：正常对照组分娩前Visfatin与FPG和HOMA-IR以及TG均负相关(r分别为-0.47,-0.51,-0.57,P<0.05),与HDL正相关(r=0.32,P<0.05),而GDM组分娩前Visfatin与上述指标之间无相关性。但是与孕期体重增加量和分娩时BMI呈正相关。(r分别为0.36、0.45,P<0.05)。
结论：
(1)GDM组分娩前Visfatin水平明显高于正常对照组,而且与孕期体重增加和分娩前BMI相关。提示GDM组发病与Visfatin以及孕期体重增加有关。(2)两组分娩后Visfatin均显著下降,但是GDM组分娩后最初2天Visfatin水平仍然显著高于正常对照组。提示Visfatin参与妊娠生理过程,其分泌量异常与病理妊娠有关。(3)正常对照组分娩前Visfatin水平与血糖、血脂代谢指标相关,提示正常妊娠时Visfatin参加维持孕期血糖、血脂代谢,保持血糖、血脂在正常水平。(4)GDM组Visfatin与血糖、血脂代谢调节紊乱,可能是其参与GDM发病的因素之一
关键词: 妊娠期糖尿病 ；Visfatin ；胰岛素抵抗
被引量
3
摘要： [背景] 妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期间发生或首次发现的糖代谢异常,不包括妊娠前已诊断的糖尿病患者。妊娠合并糖代谢异常为妊娠期最常见的内科合并症之一,在全球肥胖和糖尿病患病率持续增加的背景下,妊娠糖尿病的患病率亦逐年升高。据报道,我国目前的妊娠糖尿病发生率为2.0%-13.8%,而且有逐年上升的趋势。GDM可导致严重的围产期并发症,如羊水过多、妊娠期女性尿路感染、孕期低血糖、巨大儿、早产、死产、新生儿死亡、高胆红素血症、新生儿低血糖症、胎儿畸形等一系列母婴并发症。 GDM的发病机制尚不完全清楚,目前一致的观点认为：GDM患者存在胰岛p细胞功能缺陷和胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)。IR是指胰岛素作用的靶器官或组织对胰岛素作用的敏感性下降,即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。IR的发生机制非常复杂,迄今尚未完全阐明。 妊娠期间,母体由于拮抗胰岛素的激素分泌逐渐增加,如雌激素、孕激素、垂体激素、胰高血糖素、胎盘泌乳素和催乳素等,生理性IR开始出现,这种IR于24-28周出现,32-34周达到最高峰。和2型糖尿病的IR一样,妊娠期糖尿病的胰岛素抵抗也与胰岛素受体前、受体和受体后等多环节和多因素的影响有关。其中胰岛素受体磷酸化能力下降、胰岛素受体底物-1(IRS-1)表达下降等因素在GDM中改变更加明显,最终导致葡萄糖转运能力下降和葡萄糖摄取减少。同时妊娠期间,血液中三酰甘油和游离脂肪酸的浓度增加,也抑制了胰岛素的分泌功能。当机体不能分泌足够的胰岛素来维持这一生理变化,将使原有的糖尿病加重或者进展为GDM。 有研究表明细胞内胰岛素降解速度加快可能是引起胰岛素抵抗的原因之一,通过抑制过快的胰岛素降解可以一定程度地改善整体IR状态。 胰岛素降解广泛存在于多种器官和组织,这一功能主要由胰岛素降解酶活性(insulin degrading enzyme,IDE)来实现。IDE是一种巯基蛋白水解酶,属于金属内肽酶家族,主要功能是高度特异性地降解胰岛素,生成短肽和氨基酸。胰岛素降解的意义在于使内化入靶细胞的胰岛素迅速失活,从而促进胰岛素受体的再循环并促进新的胰岛素分泌,以维持体内较为稳定的胰岛素水平。一般认为IDE的活性基本上决定了体内胰岛素降解的速度。 Shii等人研究发现当向肝细胞内注入IDE的特异单克隆抗体后,肝细胞的胰岛素降解能力基本上消失。T2DM动物模型[(GK)鼠]IDE等位基因变异后,可导致鼠体内胰岛素降解的减少,同时胰岛素诱导的葡萄糖膜转运也减少了,出现了高胰岛素血症、高血糖等糖尿病表型。在动物试验中,使用IDE抑制剂如氯喹后,大鼠肝脏IDE活性明显降低,研究IDE蛋白含量及mRNA后得出,IDE抑制剂可能是通过抑制IDE基因的转录、减少IDE蛋白表达量从而使胰岛素降解减少。 国内李晨钟等人研究表明,在以IR为重要发病机制的2型糖尿病、冠心病、原发性高血压、肥胖症患者及老年人中,红细胞IDE活性显著高于正常人,以口服降血糖药治疗疗效不佳或同时患有2种或2种以上上述疾病的患者尤为显著(红细胞虽不是胰岛素的靶组织,但其IDE的性质和量与靶组织无明显差异)。 既往研究均证实IDE活性与血糖、胰岛素代谢均密切相关,在临床上,我们也观察到GDM、糖尿病合并妊娠患者胰岛素剂量随孕期明显增加,且产后胰岛素剂量较产前迅速下降。妊娠期间IDE的活性特性、其与胰岛素抵抗的相关性尚未见相关报道,妊娠期间胰岛素需要量增加及妊娠期胰岛素抵抗状态发生、发展的原因尚不完全明确,而IDE是否参与到妊娠期间血糖和胰岛素代谢过程、是否在妊娠期间起着特殊作用也值得我们进一步探讨。 鉴于此,本试验设计观察正常糖耐量非妊娠女性、正常糖耐量妊娠女性、妊娠糖尿病、糖尿病合并妊娠女性血清IDE活性,同时检测胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β),探讨血清IDE活性与妊娠期间胰岛素抵抗指数的相关性及其在孕期的变化趋势。 第一章妊娠期胰岛素降解酶活性与胰岛素抵抗相关性的初步分析 [目的] 分析妊娠24-28周正常糖耐量女性、妊娠糖尿病女性血清IDE活性特征,并分析其与正常糖耐量非妊娠女性血清IDE活性的差异,及其与胰岛素抵抗指数相关性。 [研究对象和方法] 1、研究对象：连续收集2013年6月至2014年1月在南方医科大学第三附属医院行正规产检的女性,于孕24-28周行75g葡萄糖耐量试验筛查,根据2011年ADA公布的GDM诊断标准,共收集正常妊娠女性43例(NGRG组)、妊娠糖尿病患者49例(GDM组)；同期收集正常育龄女性11例(NGR组)。 2、登记一般临床资料与知情告知：按上述入组与排除标准筛选符合入组条件的女性,登记女性一般资料,如：姓名、年龄、身高、孕周等。由由经过培训的试验人员使用校正过的相应器械测量血压、体重、腹围,测量身高,记录女性孕前体重,并根据公式：BMI=体重(kg)/身高(m2)计算出女性的孕前BMI及入组时BMI。 3、标本留取：所有受试者均于试验前空腹8-10小时,清晨留取肘静脉血3ml,检测空腹血糖、空腹胰岛素、血清IDE活性。 4、计算：HOMA-IR=(空腹血糖*空腹胰岛素)/22.5,反映胰岛素抵抗情况,数值越大,表明外周组织对胰岛素的敏感性越差。 HOMA-β=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5),反映胰岛素分泌能力,数值越大表明胰腺p细胞的胰岛素分泌能力越强。 5、统计学方法：采用SPSS13.0统计软件进行分析,试验数据符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示,多组资料比较采用连续重复测量方差分析(Repeated Measures ANOVA)与单因素方差分析(One-Way ANOVA),进一步多重比较采用LSD法(Least-significant difference test),P<0.05被认为差异具有统计学意义。方差不齐性时,用Welch法校正,当P<0.05时用DunnettsT3法作多重比较,P<0.05时认为差异具有统计学意义。相关性分析采用多元线性回归分析。 [结果] 1、研究对象的一般临床资料： 根据入组标准,共入组正常糖耐量妊娠女性43例(NGRG组)、妊娠糖尿病女性49例(GDM组)、正常糖耐量非妊娠女性11例(NGR组)。NGRG组平均孕周为26.3±1.50周。GDM组平均孕周为26.59±2.63周。 三组间年龄、腹围、孕前BMI、入组时BMI、空腹血糖、餐后2小时血糖、空腹胰岛素差异有统计学意义(F=3.189,p=0.045；F=29.302,P=0.000；F=4.209, P=0.018；F=6.051,P=0.016；F=14.305,P=0.000；F=40.435,P=0.000；F=8.775, P=0.000).GDM组年龄、孕前BMI明显高于NGRG组,且差异有统计学意义(P=0.026,P=0.008)。 2、IDE活性各组间差异性分析 三组间IDE活性差异均有统计学意义(F=127.9,P=0.000)。其中NGRG组IDE活性较NGR组明显升高,差异均有统计学意义(P=0.000):GDM组IDE活性较NGRG组明显升高,且差异均有统计学意义(P=0.000)。 3、HOMA-IR、HOMA-β各组间差异性分析 其中GDM组HOMA-IR较NGRG组、NGR组明显升高,且差异有统计学意义(P=0.000, P=0.001)。GDM组HOMA-β较NGRG组明显减少,差异有统计学意义(P=0.001)。 4、IDE活性与HOMA-IR和其他各项指标的相关性分析。 多元线性回归分析结果显示：IDE活性与HOMA-IR (X,)、餐后1小时血糖(X2)、餐后2小时血糖(X3)呈线性相关(R2=0.913),回归方程为Y=11175.731+0.425X1+226.677X2+206.127X3(F=76.765,P=0.000).IDE与年龄、孕周、空腹血糖、收缩压、舒张压、空腹胰岛素无相关性(P>0.05)。 [结论] 1、妊娠期间血清胰岛素降解酶活性升高,提示妊娠期间胰岛素降解速度自然加快,呈生理性胰岛素抵抗状态。 2、与正常妊娠相比,妊娠糖尿病血清胰岛素降解酶活性升高,提示妊娠糖尿病体内胰岛素降解速度更快,胰岛素抵抗状态更明显。 3、IDE活性与胰岛素抵抗指数成正相关,提示血清IDE活性增加可能参与了妊娠期间胰岛素抵抗的发生。 第二章胰岛素降解酶活性孕期变化趋势及其与胰岛素抵抗相关性分析 [目的] 分析妊娠期血清胰岛素降解酶活性孕期变化趋势、胰岛素抵抗指数变化趋势,及血清IDE活性与胰岛素抵抗指数相关性分析 [研究对象和方法] 1、试验对象及分组：分为正常糖耐量妊娠组(NGRG)、妊娠糖尿病组(GDM组)、糖尿病合并妊娠组(DM)三组。 (1)入组及排除标准同第一章。 (2)糖尿病合并妊娠患者入组标准：单胎、第一次生产、胎位正常、胎龄符合孕周；孕期为24-28周；年龄为18-40岁,汉族；既往患有2型糖尿病；妊娠后新发现的糖尿病也包括在内(2011年ADA诊断标准：空腹血糖≥7.0mmol/L、 HbA1c>6.5%、或者任意血糖≥11.1mmol/L且有糖尿病症状则诊断为孕前糖尿病合并妊娠)。孕前体重指数：18.5-24kg/m2；收缩压<140mmHg,舒张压<90mmHg;孕前无高血压、心脑血管、其他内分泌代谢、血脂异常、肝肾病等疾病。 (3)所有受试者试验前1个月内及试验中未使用任何可能影响糖代谢的药物：如糖皮质激素、甲状腺激素、噻嗪类利尿剂等；近2周无急性感染者； (4)分别于24-28周行75gOGTT时(DM不做OGTT)、32-26周、产后6-10周随访,留取血清及相关资料。其中NGRG组24-28周实际入组43例,32-36周实际入组19人；产后6-10周实际入组11人；GDM组24-28周实际入组49例；32-26周实际入组15人；产后6-10周实际入组11人；DM组24-28周入组9例；32-36周实际入组3例,产后6-10周实际入组3例。 3、留取标本同第一章。 4、登记一般临床资料与知情告知：同第一章。详细记录GDM组、DM组中使用胰岛素注射治疗者胰岛素使用剂型及剂量数据。 5、统计学处理同第一章。 [结果] 1、24-28周一般临床资料 (1)根据入组标准,共入组正常妊娠女性43例(NGRG组)、妊娠糖尿病患者49例(GDM组)、糖尿病合并妊娠组9例(DM组)。NGRG组平均孕周为26.3±1.50周,GDM组平均孕周为26.59±2.63周,DM组平均孕周为24.9±3.98周。DM组胰岛素剂量为60.51±3.86单位。三组间孕前BMI、入组时BMI、收缩压、舒张压、空腹胰岛素、空腹血糖、餐后1小时血糖、餐后2小时血糖差异有统计学意义(F=3.092,P=0.028；F:3.269,P=0.042；F=3.568,P=0.032； F=0.468,P=0.027；F=7.00l,P=0.001；F=21.615,P=0.000；F:10.79,P=0.002； F=39.3,P=0.000). 2、32-36周一般临床资料 (1)共入组NGRG组19例、GDM组15例、DM组3例。NGRG组平均孕周为33.79±1.50周,GDM组平均孕周为34.40±1.40周,DM组平均孕周为32.67±0.58周。DM组胰岛素剂量为90.47±4.72单位。 三组间空腹血糖、空腹胰岛素差异有统计学意义(F=7.551,P=0.002； F=22.849,P=0.000).GDM组年龄、孕前BMI高于NGRG组,且差异有统计学意义(P<0.05)。DM组孕前BMI、空腹血糖明显高于NGRG组,且差异有统计学差异(P<0.05)。DM组空腹血糖高于GDM组,且差异有统计学差异(P<0.05)。 3、产后6-10周一般临床资料 (1)共入组NGRG组11例、GDM组11例、DM组3例。DM组胰岛素剂量为46.
关键词: 正常女性 ；糖耐量 ；妊娠糖尿病 ；胰岛素分泌指数 ；胰岛素抵抗指数 ；胰岛素降解 ；酶活性 ；正常糖耐量 ；妊娠糖尿病 ；糖尿病合并妊娠 ；胰岛素分泌指数 ；胰岛素抵抗指数 ；胰岛素降解酶活性 ；变化趋势
被引量
7
摘要： 目的：
目前糖尿病已成为危及大众健康的最主要疾病之一,而多种原因均可使机体出现代谢紊乱,最终导致糖尿病发生。临床研究表明,甲状腺激素对机体多个系统均有影响,尤其对糖代谢的调节起重要作用,Graves病患者多合并糖调节状态的异常,特别是我国居民饮食结构中碳水化合物占相当比例,糖代谢紊乱更为严重。目前对Graves病患者早期胰岛素分泌指数(△I30/△G30)、OGTT血糖曲线下面积(GAUC)和InsRT胰岛素曲线下面积(INSAUC)变化的研究较少,为进一步探讨山东沿海地区Graves病患者不同治疗阶段糖代谢水平,并比较抗甲状腺药物治疗前后糖调节状态的变化,现对我院收治的106例Graves病患者进行研究,以明确Graves病患者糖代谢异常特点。
方法：
选取2010年8月至2012年6月山东大学齐鲁医院门诊及病房收治的山东沿海地区Graves病患者106例,其中男性45例,女性61例(男女比例1：1.36),年龄25-52岁,平均(34±5)岁,按患者所处治疗阶段分为3组,即初治组(GD1组,未治疗组)、治疗期组(GD2组,病情未完全控制,甲状腺激素水平仍高于正常)、减量期组(GD3组,病情已控制,甲状腺激素水平正常),分别为35、37、34例。均无糖尿病、胰腺炎及其他相关疾病病史及家族史,既往无服用糖皮质激素及降糖药物史。所有研究入选患者均采用甲巯咪唑治疗。初治组甲巯咪唑起始治疗剂量为10mg,每日3次,每月检查1次甲状腺激素水平,根据检测结果调整药物剂量,经2-3个月治疗后进入减量期,甲巯咪唑剂量为15～20mg/日,并根据甲状腺激素水平逐步减量至维持治疗剂量2.5～5mg/日。治疗期组患者甲巯咪唑治疗剂量及减量方法同初治组,减量期组患者甲巯咪唑剂量逐步减少至2.5～5mg/日。各组患者均用甲巯咪唑维持治疗6个月。各组受试者在入组时及治疗6月后均行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验(InsRT),测定血清血糖、胰岛素浓度,甲状腺激素水平,血清葡萄糖采用生化法(罗氏C800全自动生化分析仪)测定,甲状腺激素和胰岛素水平应用化学发光法(西门子CENTAUR测量仪)测定。绘制血糖及胰岛素分泌曲线,分别计算糖负荷后30min胰岛素净增值(△I30)和葡萄糖净增值(AG30),早相胰岛素分泌指数(△130/△G30),OGTT血糖曲线下面积(GAUC)和InsRT胰岛素曲线下面积(INSAUC)。计算公式为：△130/△G30=(I30-I0)/(G30-G0)；GAUC=(G0+G180)/2+G30+G60+G120；INSAUC=(I0+I180)/2+I30+I60+I120；式中G0～G180、I0～1180,分别为OGTT和InsRT0、30、60、120、180min血糖及胰岛素水平。并选取年龄相当的30名健康查体者为正常对照组(NC组)。本研究得到山东大学齐鲁医院伦理委员会批准并获得所有受试者知情同意。
结果：
1.基线、治疗后各组基本资料及甲状腺激素水平变化情况
基线时,GD1组、GD2组甲状腺激素水平高于正常,GD3组病情已控制,甲状腺激素水平基本正常。正规抗甲状腺药物治6个月后,GD1组甲状腺激素水平仍高于正常,但较基线水平明显降低(P<0.05),GD2、GD3组病情已控制,甲状腺激素水平基本恢复正常。基线及治疗后各组BMI无明显统计学差异(P>0.05)(表1)。
2.各组基线及治疗后血糖、胰岛素水平比较
基线时,GD各组空腹血糖水平显著低于NC组,差异有统计学意义(F=29.85,P=0.029),GD各组OGTT糖负荷后各时点血糖、胰岛素水平显著高于NC组(F=22.54,87.96,P=O.034,0.011)。糖负荷后血糖、胰岛素高峰分别位于30min、60min。治疗6月后,GD各组血糖、胰岛素显著低于基线水平(F=13.06,55.72,P=O.046,0.019)。GD各组间相比,基线时,GD1、GD2组血糖、胰岛素水平显著高于GD3组(F=17.19,48.88,P=0.039,0.021)。
3.各组△I30/△G30、GAUC、INSAUC变化情况
基线时,GD各组△I30//△G30显著低于NC组(F=17.22, P=0.039), GAUC、INSAUC均显著高于NC组(F=79.09,112.77,P=0.015,0.001)。治疗后,GAUC、INSAUC显著低于治疗前水平(F=53.08,96.98, P=0.019,0.001)。GD1、GD2组GAUC、 INSAUC显著高于GD3组(F=37.22,59.49,P=0.0,28,0.018)。
结论:
1.山东沿海地区GD患者存在糖调节异常,主要表现为空腹血糖降低、糖耐量异常。
2.而β细胞功能缺陷的主要特点是胰岛素早期分泌时相受损,胰岛素晚期分泌时相异常和高胰岛素血症；
3.经治疗后,GD患者甲状腺激素水平恢复正常,糖调节紊乱状态有所改善,但早期时相胰岛素分泌水平短期内仍保持低水平,而晚期时相胰岛素分泌明显改善,提示抗甲状腺药物治疗可改善胰岛素抵抗,但受损胰岛β细胞功能短期内难以恢复。
关键词: Graves病 ；糖调节异常 ；早期胰岛素分泌指数 ；胰岛素曲线下面积
摘要： 妊娠期糖尿病是妊娠期最常见的合并症之一,如不及时诊治,将成为危及母婴健康的主要原因之一。近年来,随着生活水平的提高,其发病率有逐年升高的趋势。妊娠可使隐性糖尿病显性化,使无糖尿病者发生GDM,使原有糖尿病患者病情加重。由于妊娠期糖代谢的复杂变化,对于孕前已在使用胰岛素治疗的妊娠合并糖尿病患者如不能及时调整胰岛素用量,部分患者可能会出现低血糖,严重者甚至导致饥饿性酮症酸中毒、低血糖性昏迷等。妊娠合并糖尿病对母儿有严重的影响：孕早期可使自然流产发病率增加；伴有血管广泛病变的糖尿病孕妇,多有小血管内皮细胞增厚及管腔变窄,因而易并发子痫前期,发生率高达50%以上；糖尿病孕妇抵抗力下降,易合并感染,尤以泌尿系统感染最为常见；羊水过多的发病率较非糖尿病孕妇多10倍,其发生可能与胎儿高血糖、高渗性利尿致胎儿尿量增多有关；糖尿病孕妇巨大儿明显增多,难产、产道损伤、手术产几率增高；新生儿呼吸窘迫综合征发生率增加,孕妇高血糖环境可导致胎儿高胰岛素血症形成,后者具有拮抗糖皮质激素促进肺泡Ⅱ型细胞表面活性物质合成及释放的作用,使胎儿肺表面活性物质产生及分泌减少,胎儿肺成熟延迟；新生儿脱离母体高血糖环境后,高胰岛素血症仍存在,若不及时纠正易发生低血糖,严重时危及新生儿生命。
已有大量研究表明妊娠糖尿病对母儿影响程度与病情及血糖控制情况密切相关,因此孕期血糖监测对于减少围产期并发症十分重要。由于血清HbAlc水平变化与近2-3个月内血糖水平密切相关,目前该项指标的检测已经用于妊娠合并糖代谢异常孕妇的监测中,以评价血糖控制的情况。有研究发现糖代谢异常孕妇孕前及早孕期的HbAlc水平与包括巨大儿和先兆子等常见母儿合并症的发生相关,但结合诊断孕周探讨糖化血红蛋白与围产结局关系的相关研究甚少。研究诊断孕周时糖化血红蛋白水平与巨大儿、子痫前期等并发症的关系及不同孕周之间存在的可能差异,或许可以更好的制定孕期血糖监测的相关指标,如不同孕周糖化血红蛋白可能的正常范围等,因而可能会对临床工作具有一定意义。
研究目的
本研究旨在探讨妊娠期糖尿病不同诊断孕周和糖化血红蛋白水平与围产结局的关系。
资料与方法
选择2007年1月～2009年1月在我院门诊做产前检查并分娩的妊期糖尿病孕妇119例,详细记录其诊断孕周、糖化血红蛋白水平和围产结局。
结果
小于24周诊断10例,占8.4%；24周～28周间诊断80例,占67.2%：29周～32周间诊断17例,占14.3%；大于33周诊断10例,占8.4%。诊断时有45例孕妇HbAlc水平大于6.0%,占37.8%,其中25例HbAlc水平大于6.5%,占21%。本研究中妊娠期糖尿病患者诊断孕周大多在24～28周,共80例,且HbAlc水平多小于6.0%,HbAlc6.0-6.5%和>6.5%所占比例显著偏少。HbAlc6.0-6.5%及HbAlc> 6.5%的GDM患者早产、子痫前期、巨大儿、新生儿低血糖发生率均明显高于HbAlc<6.0%者。诊断孕周大于29周或糖化血红蛋白大于6.5%时巨大儿发生率明显增加。
结论
1.高糖化血红蛋白水平与早产、子痫前期、巨大儿、新生儿低血糖等产科并发症密切相关。
2.妊娠期糖尿病诊断孕周越晚,糖化血糖水平偏高的可能性较大。
3.应加强孕妇监管,完善产前检查,及早筛查和明确诊断妊娠期糖尿病,以便及早进行饮食调整、血糖监测,以期减少不良妊娠结局的发生。
关键词: 妊娠期糖尿病 ；围产结局 ；糖化血红蛋白 ；妊娠
被引量
19
摘要： 妊娠期糖耐量异常(GIGR)包括妊娠期糖耐量减低(GIGT)和妊娠期糖尿病(GDM).关于妊娠期糖代谢异常的发病原理,目前并未完全明确。目前为大多数学者所认同的发病机制主要为胰岛素抵抗(IR)和胰岛p细胞功能下降。正常妊娠期间,孕妇既存在对抗胰岛素作用的增加以及肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性下降的代谢变化,尤其妊娠晚期对胰岛素敏感度明显下降45%-80%。研究表明,随着妊娠进展胰岛素的分泌量增加2—3倍。在妊娠后期进行的静脉葡萄糖耐量试验结果显示,葡萄糖刺激后胰岛素分泌的第一、二时相较未孕妇女分别增加60%、130%,妊娠期胰岛素水平的增加是以增加数量来弥补敏感性下降的一种适应性代偿机制。妊娠期间对抗胰岛素作用增强的因素主要来自胎盘分泌的5种对抗胰岛素的激素,即糖皮质激素、孕酮、胎盘泌乳素(HPL)、催乳素和雌激素。Giorgino等报道,用过量糖皮质激素处理骨骼肌组织,使胰岛素受体的酪氨酸磷酸化作用下降,降低了胰岛素受体底物--1的含量,据此推测由糖皮质引起的胰岛素抵抗表现在胰岛素受体方面。Picard等应用孕酮受体(PR)拮抗剂发现雌鼠空腹血糖降低,胰岛素对葡萄糖刺激反应水平上升,雌鼠胰岛细胞更大,分泌更多胰岛素,表明孕酮可影响胰岛素释放和胰腺的功能。胎盘泌乳素具有促进脂肪溶解,导致游离脂肪酸增加,抑制周围葡萄糖摄入和糖原异生的作用,从而引起糖耐量下降。血浆催乳素浓度在妊娠期间可提高5-10倍。雌激素可刺激肝脏产生考的松结合球蛋白,当球蛋白增加时,孕妇的肾上腺将分泌更多的考的松以满足这些增多的球蛋白结合的需要,与此同时也增加游离考的松间接参与妊娠期胰岛素抵抗。
亦有学者认为孕期胰岛素分泌代偿功能的下降也是妊娠期糖代谢异常的原因。单一的胰岛素抵抗并不是引起妊娠期糖代谢异常的唯一原因,妊娠中晚期胰岛素拮抗均增加,但仅约5%发展为妊娠期糖尿病,提示妊娠期糖代谢异常妇女除了有胰岛素抵抗,胰岛素分泌可能也存在缺陷。欧阳凤秀等采用自我平衡模型分析法(HOMA)计算糖耐量正常(NGT)、糖耐量减低(GIGT)和GDM孕妇孕晚期的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)评估IR和胰岛β细胞分泌功能。结果发现：HOMA-IR从NGT到GDM是递增的,而HOMA-B从NGT到GDM是逐级递减的,GDM与NGT相比较,胰岛素分泌功能减退。但有关妊娠期胰岛素的绝对量报道不一。本文测定妊娠期糖代谢孕妇OGTT时血清胰岛素水平的变化,为胰岛素绝对量在妊娠期体内的变化提供依据。研究目的
了解妊娠期糖代谢异常孕妇葡萄糖耐量试验胰岛素水平的变化,明确妊娠期糖耐量异常影响因素,为妊娠期糖耐量异常疾病的治疗提供依据。研究方法
选取2008年1月至2009年10月在浙江大学医学院附属妇产科医院常规围产保健并分娩的孕妇,于孕24-28周行口服50克葡萄糖筛查试验,服糖后1小时静脉血糖值>7.8mmol/L者再行口服75克葡萄糖耐量试验(OGTT), OGTT诊断标准按参照NDDG法,共诊断妊娠期糖代谢异常75例。同时,随机选取50克葡萄糖筛查正常孕妇50例作为对照组,分别采集空腹、75克葡萄糖服用后1.2,3小时静脉血,测定4次血糖和胰岛素水平
研究结果
1.两组葡萄糖耐量试验时胰岛素变化：妊娠期糖耐量异常组餐后1小时及餐后2小时的胰岛素(分别为123.5±34.1mU/L和78.8±23.6mU/L)明显高于正常组相应值(分别为48.6±11.2mU/L和27.5±8.4mU/L P均<0.05),虽然空腹血糖及餐后3小时胰岛素水平亦高于正常组,但未达到统计学意义。
2.两组稳态模式评估法胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)差异：正常组HOMA-IR明显低于妊娠期糖代谢异常组,分别为2.4±0.5和5.2±1.3,差异有显著性(P<0.05)。
3.糖尿病家族史与葡萄糖耐量各时相血糖关系：妊娠期糖耐量受损孕妇中有家族史的空腹(5.6±1.3mmol/L)、餐后3小时(6.8±1.8mmol/L)的血糖高于无家族史孕妇的血糖(空腹5.3±1.9mmol/L P＜O.01,餐后3小时6.3±1.8mmol/L P<0.05),但餐后1小时及餐后1小时血糖无明显差异。
4.糖尿病家族史与葡萄糖耐量各时相胰岛素水平关系：妊娠期糖耐量受损孕妇中有家族史的空腹、餐后1小时、餐后2小时和餐后3小时胰岛素水平(分别为9.1±2.4mU/L、130.1±32.9mU/L.85.5±26.5mU/L和28.8±6.9mU/L)均明显高于无家族史孕妇组(分别为7.3±3.3mU/L,118.5±39.8mU/L,73.9±28.6mU/L和16.7±4.9mU/L, P<0.05,P<0.01,P<0.01,P<0.01).
5.孕妇体重与妊娠期糖耐量异常关系：妊娠期糖代谢异常组孕前体重指数和OGTT时体重增加量明显高于正常对照组,分别为24.1±4.3kg/m2,13.5±3.5kg和22.1±2.1kg／m2,8.1±1.2kg,P均<0.05)。
6.糖代谢异常诊断孕周与糖尿病家族史的关系：有糖尿病家族的妊娠期糖耐量异常孕周诊断孕周为26.8±4.1周),无家族史的诊断孕周为28.8±4.1周,两组比较差异有显著性(P<0.05)。
结论
妊娠期糖代谢异常孕妇存在明显的胰岛素拮抗,并常存在孕前肥胖、孕期体重增长过多等高危因素和糖尿病家族史,及时行孕早期血糖筛查甚至胰岛素检查,及早进行有效的干预,以尽可能减少妊娠期糖代谢异常对孕妇及胎儿的影响。
关键词: 妊娠期糖耐量异常 ；OGTT ；胰岛素分泌 ；家族史
被引量
1
摘要： 妊娠期内分泌疾病对母婴长远健康具有重要影响而备受关注。新兴环境内分泌干扰物双酚A(Bispheol A,BPA)其双苯环的化学结构与多种内分泌激素结构等相似,具有拟雌激素等作用。孕妇是环境暴露的高危和敏感人群,故本课题从广泛暴露的BPA出发,探讨孕期BPA暴露与妊娠期糖尿病(GDM)、脐血代谢指标、母婴甲状腺激素水平和出生体重的关系。并进行体外BPA染毒人胎盘滋养细胞株HTR8/SVneo细胞,研究影响胎盘和胎儿生长代谢关键蛋白和酶的基因表达的影响,从人群学和体外实验多角度探讨孕期BPA暴露对妊娠期内分泌疾病和胎儿生长代谢的影响。1.探讨孕期BPA暴露与妊娠期糖尿病的影响。研究共纳入620名中国上海孕妇,调查时间为2012-2013年。采用高效液相色谱-串联质谱方法测定孕妇孕晚期尿双酚A浓度(几何均数1.32 ng/ml,95%置信区间:1.22-1.46),采用国际糖尿病联合会妊娠研究小组(International Association of diabetic pregnancy study group,IADPSG)指南标准诊断妊娠糖尿病共(n=79)。采用多元回归模型分析尿双酚A浓度与妊娠期糖尿病关系。将尿双酚A浓度三等分为高中低三组,线性模型校正孕妇年龄,受教育程度,被动吸烟,孕前BMI和尿肌酐浓度后,高双酚A组孕妇75克OGTT 2小时血糖水平比低双酚A组低0.36 mmol/L(95%CI:-0.73,0.01);尿双酚A浓度进行自然对数转换,每升高一个单位,妊娠期糖尿病患病风险低27%(OR:0.73,95%CI:0.56,0.97)。2.探讨孕期BPA暴露浓度与母子甲状腺素水平的影响。本研究共纳入398对母子对,采用全自动电化学免疫发光法测定脐带血甲状腺激素水平(FT3,FT4,TSH)和TPO-Ab水平,并从病史摘抄中收集孕妇孕晚期甲状腺激素值(FT4,TSH)和TPO-Ab水平。排除孕前甲状腺疾病(n=10)和孕期甲状腺疾病(n=21)妇女后,采用线性回归模型分析孕期BPA浓度与母子甲状腺激素水平的内在关联。模型校正尿肌酐浓度,孕妇年龄,受教育程度,被动吸烟,孕前BMI和甲状腺激素测定时孕周,发现每升高一个自然对数转化后的孕期BPA浓度,孕妇FT4水平改变为β=0.0004 pmol/l(95%CI:-0.01,0.01)TSH水平改变为β=-0.01 m IU/ml(95%CI:-0.05,0.04);按新生儿性别分层,男婴FT3、FT4和TSH浓度分别改变为0.01 pmol/l(95%CI:-0.01,0.02),0.001 pmol/l(95%CI:-0.01,0.01),0.01 m IU/ml(95%CI:-0.05,0.07);女婴FT3、FT4和TSH浓度分别改变为0.03 pmol/l(95%CI:-0.01,0.07),-0.01 pmol/l(95%CI:-0.03,0.01),0.01m IU/ml(95%CI:-0.09,0.07)。3.探讨孕期BPA暴露对脐血代谢指标和出生体重的影响。本研究的共纳入共430对母子对,测定脐血糖脂代谢标记物(胰岛素、c肽、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、游离脂肪酸);氧化应激标记物(超氧化物歧化酶)和炎性反应标记物(超敏C反应蛋白)(n=430)。按新生儿性别分层,分别建立线性模型分析孕期BPA暴露与脐带血糖脂代谢、氧化应激、炎性反应标记物的相关性,以及孕期BPA暴露与出生体重和PI指数的关联;调整尿肌酐浓度、孕前BMI、产妇年龄、受教育程度、被动吸烟,胎产次和孕周后,每增加一个单位ln BPA浓度,女婴中脐血清胰岛素浓度降低0.09 u IU/ml(95%置信区间:-0.09,-0.01),C肽浓度降低0.09 ng/ml(95%置信区间:-0.18,-0.001),甘油三脂浓度升高0.11 mg/dl(95%置信区间:0.02,0.19),女婴脐血超敏C反应蛋白阳性率风险增加51%(95%置信区间:1.03,2.2)。4.体外BPA染毒对人滋养细胞株HTR8/SVneo基因表达的影响。动物实验提示孕期BPA暴露具有生殖毒性,可影响胎盘功能和胎儿生长。胎盘的特征与胎儿宫内发育、成年期慢性代谢疾病关系密切,胎盘分泌的类胰岛素样生长因子、糖皮质激素是胎盘和胎儿生长代谢重要的生物学标记物胰岛素样生长因子2(insulin 1ike growth factor 2,IGF2)和11-β-羟类固醇脱氢酶(11-β-HSDs)在滋养细胞中特异性表达,对胎盘和胎儿生长代谢具有重要调节作用。本实验进行BPA体外染毒模型(染毒浓度依次是0.001u M,0.01 u M,0.1 u M,1.0 u M,10u M,染毒24小时),采用荧光定量PCR方法检测BPA染毒对HTR8/SVneo印记基因IGF2/H19,11-β-HSDs,ERs,甲基化转移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)的影响。实验发现随BPA染毒浓度增加,IGF2表达量逐步下降趋势,每个染毒浓度点均具有统计学差异,推测BPA暴露对胎盘增生发育和胎儿宫内生长具有抑制效应。同样染毒条件下,ERβ相对表达量在0.1-10 u M BPA浓度时呈显著下降,未发现三种DNMTs相对表达量显著改变,提示印记基因IGF-2表达量下降可能与其他甲基化途径介导。综上所述,本研究发现孕期BPA暴露与口服75克葡萄糖实验中2小时血糖值降低,GDM发病风险降低有关。同时,孕期BPA暴露可低女婴新生儿脐带血胰岛素和c肽水平,升高甘油三脂水平和超敏C反应蛋白阳性率。而孕期BPA暴露对母婴甲状腺激素水平无干扰效应。体外人滋养细胞株染毒实验证实印记基因IGF-2表达随BPA暴露浓度增加呈下降趋势,提示BPA暴露对胎盘、胎儿生长和代谢具有抑制作用。
关键词: BPA ；上海交通大学医学院附属新华医院 ；脐血清 ；出生结局 ；妊娠期 ；内分泌疾病
被引量
2
摘要： 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期间首次诊断或发病的任何程度的糖耐量异常。是妊娠期常见的并发症之一。随着经济发展和生活水平的升高该病呈上升趋势，国内文献报道发病率接近10％。我国从上世纪80年代后期开始筛查GDM以来，发现不同地区发病率亦不[1-3]。基于临床回顾性病例分析总结发现，GDM患者血糖水平与子痫前期发生相关，同时母体低血糖、糖尿病酮症酸中毒(Diabetic ketoacidosis，DKA)、羊水过多等并发症明显升高。GDM患者胎儿先天性畸形、流产、不明原因死胎、早产、巨大儿、新生儿产伤及并发症的发生率亦相应增高。GDM患者后代更易表现为语言发育障碍、眼运动协调性及社交能力均可受到不同程度的影响[4,5]。研究还发现GDM患者远期2型糖尿病(T2DM)的发生率明显增高，长期暴露于高血糖环境的胎儿在青少年期及成年期T2DM的发生率亦明显增高[6]。因此，预防及尽早诊断并治疗GDM不仅可减少围产期母婴死亡率，并可能减少孕妇远期及胎儿青少年期及成年期T2DM的发生。既往研究表明，孕期胎盘泌乳素、催乳素、肾上腺糖皮质激素、孕激素等拮抗胰岛素激素水平的升高及造成胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)是GDM发生的主要原因[7,8]。妊娠过程中胎儿生长发育受到自身遗传基因影响以外，还与母体内环境有关，特别是母体体内糖、脂代谢变化对胚胎发育以及成年后疾病亦起到重要作用[9]。
胰岛素是与体内总脂肪含量密切相关的激素，孕期胎盘泌乳素、催乳素、肾上腺糖皮质激素、孕激素等拮抗胰岛素水平的升高及造成胰岛素抵抗（IR）是GDM发生的主要原因[10，11]。妊娠12周开始母体内高雌激素水平及胰岛素抵抗，母体磷脂、胆固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，HDL)、高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein，HDL）、血清(Free Fatty Acid, FFA)和甘油三酯(Trhiglyceride，TG)均有所升高，其中孕晚期血清FFA和TG升高明显。因此，孕期母体常处于一定的高血脂及高FFA水平，通过胎盘物质交换，胎儿从母体获得自身细胞生长所需的FFA、血脂等物质。但研究同时亦指出过多FFA、血脂等物质，孕妇远期及胎儿青少年期及成年期T2DM的发生均面临升高风险[12，13]。国内外关于FFA与GDM的相关研究较少，且研究结论不一致。据此，探讨GDM患者体内FFA的变化，阐明其与血糖脂代谢的关系，及其可能在GDM患者发病过程中的作用，对GDM的治疗及早期干预具有重要意义。
方法:
选取2010年3月至2011年10月在浙江大学医学院附属妇产科医院常规做产前检查，并按照IAPSG标准诊断为GDM患者36例为实验组，同时随机选取同期在我院单胎足月剖官产分娩患者36例为对照组。两组患者分娩孕周37周-40周，所有入选患者记录孕前体重，身高、分娩前体重、孕期体重增加数。分别计算孕前和分娩前体重指数。分娩前空腹抽取肘静脉血，用化学发光法和酶测定法测定空腹血糖(Fast Plasma Glucose，FPG)、血脂、FFA、胰岛素(Insulin)及糖化血红蛋白(HbA1c)水平。分娩时抽取脐血，同时测定脐血胰岛素、血糖、血脂、FFA水平。比较两组研究对象分娩时体重指数(Body mass index，BMI)及血糖、血脂、胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-R)及HbA1c水平。同时比较两组新生儿脐血代谢指标以及出生体重间差异。
结果:
(1)两组孕妇年龄、孕周、孕前BMI和糖化血红蛋白水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，正常对照组和GDM组FPG值分别为(4.3±0.8)mmol/L和(5.8±0.9) mmol/L，差异具有统计学意义(P＜0.05);FINs及HOMA-IR水平在正常对照组为(14.1±4.3) mU/L和1.6±0.27，GDM组为(19.3±5.8) mU/L和3.1±0.49，分别两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。
(2)正常对照组和GDM组HDL水平分别为(1.7±0.7)mmol/L和(1.5±0.4)mmol/L，差异具有统计学意义(P＜0.05);TG、TC、FFA及LDL水平在正常对照组为(2.7±0.9)mmol/L、(3.2±1.3)mmol/L、(351±112.3)μmol/L及(3.1±0.9) mmol/L,GDM组为(4.5±1.8) mmol/L、(5.9±1.9)mmol/L、(729±213.3)μmol/L及(3.4±1.1)mmol/L，分别两两比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。
(3) FFA与分娩前BMI、TG、TC、HOMA-IR均呈正相关（r值分别为0.41、0.56、0.43和0.51，P均＜0.05）。
(4)正常对照组脐带血TC、FFA分别为(4.3±1.3) mmol/L和(288.6±69.6)μmol/L。GDM组分别(4.8±1.1)mmol//L和(404.4±78.8)μmol/L。分别两两比较差异有统计学意义(P＜0.05)。正常对照组脐带血葡萄糖水平低于GDM组，分别为(2.5±0.8) mmol/L和(3.3±0.9) mmol∥L;差异有显著性(P＜0.05);正常对照组和GDM组新生儿出生体重分别为(3400±250)g和(3750±350)g;差异有统计学意义(P＜0.05)。但正常对照组和GDM组脐血TG差异无统计学意义。分别为(3.4±0.6) mmol/L及(3.6±0.9)mmol∥L(P＞0.05)。
(5)脐血FFA与母血FFA、TC、BMI、新生儿出生体重各指标间相关系数依次为0.67、0.47、0.51、0.45（P均＜0.05）。
结论:
(1)妊娠期高FFA能够影响胰岛素的合成和分泌，与妊娠期IR有关;(2) GDM患者血FFA升高，与血糖、脂水平代谢以及胰岛素抵抗密切相关;(3)胎儿脐血FFA与母体FFA呈正相关，过高FFA发挥与母体内类似的诱导IR，从而使胎儿体内血糖水平及脂质代谢紊乱，脂肪异常沉积，胎儿体重改变。
关键词: 妊娠期糖尿病 ；游离脂肪酸 ；糖脂代谢 ；新生儿
被引量
1
摘要： [背景] 妊娠期妇女具有独特的糖代谢特性,孕早期由于生理性母体及胎儿代谢增加等因素而主要表现为空腹血糖偏低,易造成低血糖甚至酮症,而孕中晚期则由于体内拮抗胰岛素的激素增多等而存在生理性胰岛素抵抗(Insulin resistance,1R),当机体不能分泌足够的胰岛素来弥补胰岛素的敏感下降,则容易发展为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)或使原有的糖尿病加重。GDM是妊娠期最常见的内科合并症之一,常常导致严重的围产期并发症,如巨大儿、先兆子痫、妊娠期高血压疾病、早产、肩难产、产伤、剖宫产、新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症等,甚至可以导致孕妇及后代远期发生代谢紊乱。因此,孕期血糖的管理尤为重要。但是目前国内外关于GDM的诊断比较混乱,且缺乏正常孕妇的全面血糖谱信息。血糖监测是糖尿病治疗的手段之一,而传统的静脉血及微量血糖仪检测的血糖仅能反映瞬时的点血糖值,并不能反映线性血糖的特征及规律。持续性动态血糖监测(continuous glucose monitoring syste, CGMS)为目前最先进的血糖监测技术,每10s从探头获取1次电信号,每5分钟可以将信号平均值进行储存,全天共可记录288个血糖值,可以连续监测72小时患者血糖水平,可以发现传统血糖监测所不能发现的高血糖或低血糖事件,提供全面的血糖谱信息。 HAPO研究证实,即使血糖水平在正常范围,随着血糖水平的升高,大于胎龄儿、剖宫产率、新生儿低血糖、高胰岛素血症等的风险也会增加,因此,对正常糖代谢妊娠妇女整体血糖谱的了解,并与正常非妊娠女性比较,其血糖谱的特异性可能是导致妊娠合并糖代谢异常的原因。另外,既往GDM与正常人血糖差异性的比较均建立在非妊娠正常女性的资料上,这存在不合理性。本研究以初步建立正常糖代谢妊娠中晚期血糖谱为主线,分析其血糖谱与正常非妊娠女性的差异性,并以其为对照,比较孕前糖尿病合并妊娠孕妇、GDM孕妇血糖谱的差异。为妊娠期间血糖管理提供部分临床资料。 因此,本研究采用CGMS对不同糖耐量状态孕中晚期孕妇进行72小时持续血糖监测,计算CGMS参数,初步分析不同糖耐量状态孕妇的线性血糖谱特征,并探讨三餐餐前、餐后血糖的特征,及MAGE、日内血糖波动最大幅度等参数的差异性。 第一章妊娠中晚期正常糖耐量妇女血糖谱的初步分析 [目的] 分析妊娠中晚期正常糖耐量妇女血糖谱特征,并分析其与同龄正常非妊娠女性血糖谱的差异。 [研究对象和方法] 1、研究对象：连续收集2010年3月至2011年3月在南方医院行正规产检的孕妇及正常女性,分为正常女性组(NGR)、正常妊娠组(NGRG)两组,(1)NGR组为18--35岁、汉族,75gOGTT正常,空腹血糖(fasting plasmaglucose, FPG)<5.6mmol/l、口服葡萄糖后2小时血糖<7.8mmol/l, HbA1c<5.7%; BMI <25kg/m2。(2) NGRG组为18--35岁,孕周为24～34周,汉族,于24-28孕周期间予75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。诊断标准采用2010年美国糖尿病协会(ADA)公布标准：空腹、口服葡萄糖后1小时、2小时血糖临界值分别为5.3mmol/I、10.0 mmol/l、8.6 mmol/I,三项血糖值均低于上述界值的孕妇为糖耐量正常孕妇；甘油三酯与总胆固醇在正常上限3倍以下,单胎、第一次生产、胎位正常、胎龄符合孕周,收缩压<140mmHg,舒张压<90mmHg。其中NGR组共入组11例；NGRG组实际入组37例。 2、登记一般临床资料与知情告知：按上述入组与排除标准筛选符合入组条件的孕妇,告知研究对象试验的性质、目的以及可能产生的不良反应。登记孕妇一般资料,如：姓名、性别、年龄、身高、孕周、有无家族史等。由试验人员测量血压、体重,测量身高,询间孕妇孕前体重,并根据公式：体重指数(BMI)=体重(kg)／身高(m2)计算孕妇的孕前体重指数及入组时体重指数。 3、标本留取：所有受试者均于试验前空腹8小时以上,清晨留取肘静脉血检测HbA1c、血常规、肝肾功能、血脂及空腹血糖。 4、按动态血糖监测系统操作规程于上臂三角肌下缘植入感应探头,连续监测3天。每日测定4次指尖毛细血管血糖,并输入CGMS进行校正,在进餐时输入相应事件标志。 5、统计学方法：采用SPSS13.0统计软件进行分析,实验数据以均数±标准差(x±s)表示,符合正态分布的两组计量资料的比较采用两独立样本的t检验(Independent-Samples T Test),多组资料比较采用连续重复测量方差分析(Repeted Measures ANOVA)与单因素方差分析(One-Way ANOVA),进一步多重比较采用LSD法(Least-significant difference test),P<0.05被认为差异具有统计学意义。方差不齐性时,用Welch法校正,当P<0.05时用Dunnett's T3法作多重比较,P<0.05时认为差异具有统计学意义。CGMS组织间液葡萄糖值与指端毛细血管血糖值的相关性采用Pearson相关分析。 [结果] 1、一般临床资料：两组组间年龄、收缩压、舒张压、ALT、AST、HDL-C、LDL均无统计学差异(t=-0.275,P=0.785；t=-0.163,P=0.871；t=-0.855,P=0.397：t=-1.267,P=0.211；t=-1.437,P=0.157)：NGRG组HbA1c、入组时BMI、CR、BUN、TG、TC与NGR组均有显著性差异(t=2.330,P=0.024；t=-2.720,P=0.009；t=-5.262,P=0.000；t=-2.811,P=0.016；t=--2.891,P=0.006；t=-2.892,P=0.006)；NGRG组平均孕周27.57±2.06周(中位孕周为27.00周),孕前BMI为20.35±2.17kg/m2。 2、NGR组无低血糖事件发生,NGRG组共有4名孕妇发生低血糖事件(血糖<2.8mmol/l),除1名孕妇发生在中午11点至下午3点之间外,余3名孕妇低血糖事件均发生在夜间0点至清晨7点之间,多集中在夜间3点至5点之间。 3、CGMS手臂组织间液葡萄糖值与指端毛细血管血糖值的相关性分析显示：两组共378个CGMS监测值与相对应的指端毛细血管血糖值呈显著正相关(r=0.827、P=0.000)。 4、CGMS参数：(1)、两组MBG、SD、LAGE、MAGE、NGE、MODD均没有显著性差异(t=0.140、P=0.890；t=-0.900、P=0.373；t=-1.139、P=0.261；t=-1.412、P=0.165；t=0.671、P=0.506；t=-0.397、P=0.693)。(2)、两组三餐进餐前0.5小时血糖平均值无显著性差异(t=1.230、P=0.225；t=0.190、P=0.850；t=1.153、P=0.255)。NGRG组三餐餐前0.5小时血糖平均值均没有显著性差异(F=0.770,P=0.467)；(3)、两组三餐进餐后1小时血糖平均值无显著性差异(t=0.106、P=0.916：t=-0.240、P=0.812；t=0.935、P=0.355)。NGRG组三餐餐后1小时血糖平均值均没有显著性差异(F=0.853,P=0.416)；(4)、两组三餐餐后PPG无显著性差异(t=-1.009、P=0.318；t=-1.276、P=0.208；t=-0.336、P=0.739)。NGRG组三餐餐后PPG均没有显著性差异(F=0.258,P=0.708)；(5)、两组三餐餐后血糖达峰时间无显著性差异(t=-1.277、P=0.208；t=-1.032、P=0.307；t=-0.405、P=0.687)。早餐后血糖达峰时间与中餐后、晚餐后血糖达峰时间均有显著性差异(P=0.001、P=0.000)；午餐后血糖达峰时间与晚餐后血糖达峰时间没有显著性差异(P=0.493)；(6)、NGRG组与NGR组早餐后血糖增值有显著性差异(t=-2.100、P=0.041),余均没有显著性差异(t=-1.309、P=0.197；t=--1.706、P=0.095)。NGRG组三餐餐后血糖增值均没有显著性差异(F=2.290、P=0.117)；(7)、两组夜间0：00-3：00平均血糖值、大于6.7时间、大于6.7时间百分比均没有显著性差异(t=0.515、P=0.609；t=0.497、P=0.621；t=-0.648、P=0.520)。 (8)、监测期间NGR组最高血糖值为9.7mmol/l,最低血糖值为2.9mmol/l; NGRG组最高血糖值为12.4mmol/l,最低血糖值为<2.2mmol/l(小于探头可测范围)。两组监测期间最高血糖值与最低血糖值均有显著性差异(t=2.299、P=0.026；t=-3.327、P=0.002)。 [结论] 1、CGMS可以提供完整的血糖谱信息,CGMS手臂组织间液葡萄糖与指端血糖值具有显著的相关性。 2、与正常非妊娠女性相比,正常糖代谢状态孕妇不存在异常血糖波动。 3、正常糖代谢状态孕妇监测期间最高血糖值较正常非妊娠女性高,最低血糖值较正常非妊娠女性低。 4、NGRG组早餐后血糖达峰时间快于中餐后、晚餐后血糖达峰时间,但三餐餐后血糖峰值没有差异。 第二章妊娠中晚期不同糖耐量妊娠妇女动态血糖特征的差异性分析 [目的] 应用CGMS分析孕中晚期不同糖耐量妊娠妇女动态血糖的差异性。 [研究对象和方法] 1、试验对象及分组：分为正常妊娠组(NGRG)、妊娠期糖尿病组(GDM)、孕前糖尿病合并妊娠组(DM)三组。(1)、正常妊娠女性入组及排除标准同第一章。(2)、于24～28周根据两步法行糖尿病筛查,先予50g葡萄糖负荷后于1小时留取静脉血行血糖检测,若血糖值高于7.8mmol/l者则于3天后行75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。根据2010年美国ADA公布标准：空腹、口服葡萄糖后1小时、2小时血糖临界值分别为5.3mmol/l、10.0mmol/l、8.6mmol/l,有两项以上达到或超过上述值诊断为GDM；余同NGR组；(3)、如FPG≥7.0mmol/L、或HbA1c≥6.5%、或任意血糖≥11.1mmol/L且有糖尿病症状,则诊断为孕前糖尿病合并妊娠。所有受试者肝、肾功能、血脂及血压均在正常参考值以下；试验前1个月内及试验中未使用任何可能影响糖代谢的药物：如糖皮质激素、甲状腺激素、噻嗪类利尿剂等；近2周无急性感染者；其中NGRG组实际入组37例；GDM组实际入组31例；DM组入组8例。 3、留取标本同第一章。 4、统计学处理同第一章。 [结果] 1、一般临床资料：三组间孕周、孕前BMI、收缩压、舒张压、ALT、AST、CR、BUN、TC、HDL-C、LDL均无统计学差异(F=2.732,P=0.072；F=1.671,P=0.195；F=2.079,P=0.132；F=0.741,P=0.480；F=2.883,P=0.074；F=2.767,P=0.069；F=1.697,P=0.339；F=0.074,P=0.929；F=1.877,P=0.160；F=1.551,P=0.219；F=2.735,P=0.072)。GDM组与DM组年龄均大于NGRG组(P=0.000,P=0.046),GDM组与DM组年龄无显著性差异(P=0.939)；GDM组与DM组HbA1c均大于NGRG组(P=0.000,P=0.001),DM组HbA1c大于GDM组(P=0.013)；GDM组入组时BMI大于NGRG组(P=0.014),DM组与NGRG组入组时BMI无显著性差异(P=0.083),GDM组与DM组入组时BMI无显著性差异(P=0.863)；GDM组与DM组TG均大于NGRG组(P=0.016,P=0.000),GDM组TG大于DM组(P=0.002)。 2、三组CGMS参数分析： (1)、NGRG组有4例发生低血糖事件(血糖<2.
关键词: 正常糖耐量状态孕妇 ；CGMS ；血糖谱 ；CGMS ；GDM ；孕前糖尿病合并妊娠
被引量
5
摘要： 研究背景和目的系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的自身免疫性疾病,以自身抗体生成和多器官、多系统损害为特征。随着诊断和治疗技术的不断进步SLE患者的预后得到显著改善,但血管疾病包括冠心病、中风及外周血管疾病成为影响SLE患者预后的重要因素,心血管事件是仅次于感染排在第二位的导致SLE死亡的原因。胰岛素抵抗(IR)是贯穿于多种代谢相关性疾病的主线,是促使糖尿病、高血压、高脂血症等多种代谢相关疾病发生发展的重要病理生理基础。SLE患者合并IR的情况目前国内尚未见到较大规模较为系统的研究报告。脂联素是一种由脂肪细胞分泌的多功能蛋白,在代谢相关疾病和IR的病生理过程中起着重要的作用,是近年来的研究热点。然而,脂联素与SLE的关系、它是否参与SLE患者IR的发生和发展目前尚不明确。激素需要通过其特异的受体介导才能发挥作用。脂联素作为一种脂肪细胞因子具有维持能量代谢内稳态、调节免疫平衡、调控细胞增殖等重要作用,因此,脂联素受体(AdipoR)被认为是具有潜在应用价值的新靶点。然而,以往对AdipoR的研究都集中在其在组织器官上的表达,而AdipoR在外周血细胞上的表达情况鲜为人知。Pang等开创性地使用流式细胞技术检测到健康人外周血单个核细胞上的AdipoR1/2表达,首次证实在人类外周血单个核细胞上同样存在两种受体的表达。这一发现提示脂联素具有更为广泛的免疫、炎症调节作用,可能是将代谢紊乱、IR、炎症和免疫联系在一起的“桥”因子。通过对AdipoR在外周血细胞上表达的深入研究,可以进一步从分子水平解析脂联素在不同疾病中的作用,将有助于揭示脂联素在SLE等自身免疫性疾病和其他炎症反应中的作用机制。
方法1.以天津医科大学总医院感染免疫科住院确诊的SLE患者120例和年龄、性别相匹配的41例我院体检中心的健康体检者为研究对象,采集身高、体重、腰围、臀围、血压等临床资料,并测定空腹血脂、血糖及胰岛素水平,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、Homa-β细胞功能指数(HBCI)和胰岛素敏感指数(ISI),进行两组间比较。SLE患者依据SLEDAI评分将其分为缓解组73例、活动组47例；按年龄分为≥35岁组48例和<35岁组72例；依据亚太地区肥胖诊断标准将患者分为BMI≥25kg/m2肥胖组93例和BMI25kg/m2的非肥胖组27例；以FINS=15mIu/L为切点,将其分为FINS升高组(FINS≥15mIu/L)39例和FINS正常组(FINS<15mIu/L)81例；以HOMA-IR=2.2为切点将其分为HOMA-IR≥2.2组51例和HOMA-IR<2.2组69例；依据SLE患者近3个月糖皮质激素(以下简称为激素)使用剂量将其分为未使用激素组32例、激素<7.5mg/d组18例和激素≥7.5mg/d组70例,分别进行组间比较。采用直线相关分析和多元回归分析探讨SLE患者HOMA-IR的相关影响因素。
2.在第一部分的研究基础上筛选SLE患者60例为病例组,年龄、性别相匹配的25例健康体检者为对照组,采用酶联免疫吸附方法(ELISA法)检测血清脂联素水平,比较两组间的临床、生化指标和血清脂联素水平。按照第一部分中的SLE患者分组方法分别比较活动组与缓解组、年龄≥35岁组与<35岁组、肥胖组和非肥胖组、FINS升高组和FINS正常组、HOMA-IR≥2.2组和HOMA—IR<2.2组间的临床、生化指标和血清脂联素水平。采用直线相关分析和多元回归分析探讨SLE患者血清脂联素水平的相关影响因素。
3.采用流式细胞技术检测15例SLE患者和20例健康体检者外周血CD14+单核细胞、CD3+T淋巴细胞、CD19+B淋巴细胞和CD56+NK细胞表面AdipoRl和AdipoR2表达。分别比较病例组和对照组外周血上述4种单个核细胞上的AdipoRl和AdipoR2表达水平。并将SLE患者分为活动组和缓解组、激素治疗组和非激素治疗组、HOMA-IR≥2.2组和HOMA-IR<2.2组分别比较各组间外周血单个核细胞上的AdipoRl和AdipoR2表达水平,探讨SLE疾病活动、激素治疗和合并IR对Adipo R1/R2表达的影响。
结果1.SLE组的WHR、BF%、TG(?)高于正常对照组,HDL低于正常对照组。提示SLE组患者出现体脂含量升高和腹型肥胖,且存在脂代谢异常。SLE组的FINS、HOMA-IR和HOMA—HBCI均高于对照组,ISI较对照组减低,提示SLE组存在IR。分组比较结果显示SLE≥35岁组的BMI、BF%、舒张压和HDL高于<35岁组,提示体质量超重、体脂含量升高、高血压及高脂血症更多见于年龄较大的患者。与非肥胖组相比肥胖组患者的FINS和HOMA-IR明显增高,ISI明显减低,提示肥胖患者的IR倾向更加明显。活动组和缓解组SLE患者的WHR、BF%、CRP、TG和HOMA-IR分别高于正常对照组,FBG和FINS水平活动组患者高于正常对照组,而缓解组与正常对照之间无差异。SLE患者未使用激素组、激素<7.5mg/d组和激素≥7.5mg/d组三组的FINS、HOMA-IR和HOMA—HBCI组间差异无统计学意义,高FINS血症组的患者HOMA-IR较高,而ISI较低,提示SLE合并高FINS血症患者胰岛素敏感性减低,具有更为显著的IR倾向。SLE患者HOMA-IR≥2.2组的BMI、WHR、FBG和FINS显著高于HOMA-IR<2.2组,相反地ISI显著低于HOMA-IR<2.2组。提示IR更多见于体重升高和腹型肥胖的患者；且这部分患者的FBG和FINS也相应升高。相关性分析显示HOMA-IR与BMI、CRP、FBC、FINS和HOMA-HBCI正相关,与TG、ISI呈负相关。多元回归分析结果显示SLE患者FINS的独立影响因素为：BMI、CRP、TG、HOMA-IR和ISI; HOMA-IR的独立影响因素为：BMI、ISI、FINS和FBG。
2.SLE组血清脂联素水平高于正常对照组。分组比较SLE活动组与缓解组、年龄≥35岁组与<35岁组之间的脂联素水平无差异,肥胖组脂联素水平低于非肥胖组,FINS升高组脂联素水平低于FINS正常组,HOMA—IR≥2.2组脂联素水平低于HOMA—IR＜2.2组。SLE患者未使用激素组、激素<7.5mg/d组和激素≥7.5mg/d组三组的血清脂联素水平组间差异无统计学意义。相关性分析结果显示SLE组血清脂联素水平与CRP和ISI呈正相关,与BF%、WHR、FBG、FINS、和HOMA—IR呈负相关,与年龄、血压、BMI、血脂、病程、疾病活动指标(SLEDIA、IgG、C3和ds—DNA)等未见直线相关关系。多元回归分析结果提示ISI、HOMA—IR和CRP是SLE患者血清脂联素水平的独立影响因素。
3.在SLE患者和健康者的外周血CD14+单核细胞、CD3+T淋巴细胞、CD19+B淋巴细胞和CD56+NK细胞表面均检测到AdipoR1和AdipoR2表达。其中SLE患者CD3+细胞表而Adipo R1/R2表达水平低于正常对照组,CD 19+和CD56+细胞表而Adipo R1/R2表达水平高于正常对照组,CD14+细胞表而Adipo R1/R2表达水平两组间差异无统计学意义。相关性分析发现仅正常对照组的CD56+细胞表面的AdipoR1表达水平与血清脂联素水平呈正相关关系,CD14+和CD19+细胞表面的AdipoR2表达水平与血清脂联素水平呈正相关关系,两组的其它单个核细胞表面的AdipoR1/R2表达水平与血清脂联素水平无相关关系。而以SLE组和正常对照组为整体进行相关性分析,显示除CD3+细胞表面的AdipoR1/R2表达水平与血清脂联素水平无相关关系外,其它CD14+、CD19+和CD56+细胞表面的AdipoR1/R2水平均与血清脂联素水平呈正相关关系。而且CD14+、CD3+、CD19+和CD56+细胞表面的AdipoR1与AdipoR2表达水平均呈正相关关系。
结论1.SLE患者体内存在脂代谢异常和IR。体脂含量升高和腹型肥胖是患者胰岛素敏感性减低和IR的重要原因。除经典的IR相关危险因素外,SLE患者本身的持续炎症反应和治疗过程同样参与IR形成机制。特别是糖皮质激素,目前仍为SLE治疗的基础用药,也是SLE患者IR形成中重要的影响因素,应强调合理应用,尽可能减少用药剂量。
2.SLE患者血清脂联素水平升高,且不受病程、疾病活动度和糖皮质激素治疗的影响,但与HOMA-IR和FINS呈负相关关系,与ISI呈正相关关系,提示脂联素并非通过增加胰岛素的分泌而是改善胰岛素敏感性完成其保护作用。SLE患者血清脂联素水平与HOMA-IR显著负相关,合并IR的SLE患者的血清脂联素水平显著低于无IR的SLE患者,且HOMA-IR是血清脂联素水平的独立危险因素。SLE患者体内高脂联素水平与脂联素效应减弱并存,提示可能存在脂联素抵抗。
3.在人类外周血CD14+单核细胞、CD3+T淋巴细胞、CD19+B淋巴细胞和CD56+NK细胞表面均有AdipoR1和AdipoR2表达,提示脂联素具有更为广泛的免疫调节作用,它可能是将代谢紊乱、IR、炎症和免疫联系在一起的“桥”因子。人类外周血PBMCs上的AdipoR1和AdipoR2的表达水平呈正相关,且与血清脂联素水平正相关。SLE患者外周血B淋巴细胞和NK细胞表面AdipoR1/R2均高于正常对照组,可能与患者体内持续的炎症反应有关。
关键词: 系统性红斑狼疮 ；胰岛素抵抗 ；脂联素 ；脂联素受体
被引量
3
摘要： 近年来，糖尿病患病率逐年上升，已成为继心血管疾病和恶性肿瘤之后的第三大疾病，严重威胁着人类的身心健康。流行病学调查显示，糖尿病(DM)患者心血管疾病的患病率明显增高，美国心脏学会提出“糖尿病就是心血管疾病”。
随着医疗水平提高，系统性红斑狼疮(SLE)患者的预后得到显著改善，其早期病死率明显下降，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)逐渐成为SLE患者晚期病死和病残的主要原因。目前关于SLE患者早发动脉粥样硬化的具体机制尚未明确。研究提示SLE患者胰岛素抵抗较普通人群严重，胰岛素抵抗是导致DM的主要病理生理机制之一。此外，糖皮质激素是治疗SLE的主要药物，为胰岛素作用的拮抗激素，可以导致胰岛素抵抗，DM是其治疗的常见副作用之一，因此，SLE患者是发生DM的高危人群，而目前国内未见有关SLE患者合并DM患病率、特征及其影响因素的相关报道。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病(T2DM)发生发展的病理生理基础。大多数T2DM患者首先出现的是胰岛素抵抗，当胰岛β细胞增加胰岛素分泌可进行代偿时，血糖维持正常;当胰岛β细胞功能受损，对胰岛素抵抗无法代偿时，则出现糖调节受损;当胰岛β细胞功能进一步降低时，血糖异常加重而进展为DM。有研究显示血糖正常的SLE患者存在胰岛素抵抗，而目前国内外未见有关SLE合并高血糖患者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能研究报道。
2006年6月，我院内分泌科收治一例临床诊断为DM合并SLE及皮肌炎的年轻女性患者，该患者表现为严重胰岛素抵抗，临床考虑为胰岛素受体抗体(IRAb)所致的B型胰岛素抵抗综合征，而其确诊需要进行胰岛素受体抗体检测。目前国外报道IRAb的检测方法都仍停留在实验阶段，尚未有成熟的可供临床诊断所用的IRAb检测试剂盒，而国内也未见有关IRAb检测的报道。
我们采用商品化重组人胰岛素受体蛋白免疫沉淀和免疫印迹法检测上述患者血清中的IRAb，结果显示为IRAb阳性，随后对其他36例女性SLE患者的血清标本进行IRAb检测发现，9例SLE合并DM患者中4例IRAb阳性，而27例血糖正常SLE患者中1例IRAb阳性。为进一步验证我们的实验结果，我们首先检查了检测方法的重复性和稳定性，并扩大SLE患者样本量和收集非SLE对照者(包括正常人)血清进行IRAb研究。
本研究的主要目的是：(1)了解女性SLE患者的高血糖患病情况、特征及其影响因素;(2)分析不同糖代谢状态下女性SLE患者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能;(3)探讨女性SLE患者和非SLE对照者(包括正常人)血清中IRAb的存在情况以及IRAb与胰岛素抵抗的关系。
第一部分女性SLE患者的高血糖特征及其影响因素
研究目的：
了解女性SLE患者的高血糖患病情况，分析高血糖特征及其影响因素。 对象及方法：
对我院皮肤科和风湿科住院或者门诊就诊的女性SLE患者进行DM筛查。
对没有DM病史的女性SLE患者进行OGTT，检测0、30、60、120分钟血浆葡萄糖;按照WHO糖尿病诊断标准(1999)，将患者分成糖调节正常(NGR)组、新诊断糖耐量减低组(IGT组)与新诊断DM组三组，其中新诊断IGT组和DM组合称为高血糖组。比较NGR、IGT和DM组三组患者的年龄、体重指数(BMI)、SLE病程、SLE病情活动评分(SLEDAI)、重要脏器损害情况及糖皮质激素和免疫抑制剂使用情况;采用单因素及多因素logistic回归分析女性SLE患者高血糖的影响因素。
小结：
1.按照WHO糖尿病诊断标准(1999)，本组151例女性SLE患者合并高血糖患病率高达33.8％，其中DM17.2％，新诊断IGT16.6％。调查前DM的知晓率为19.2％，高血糖的知晓率仅为9.8％。
2.本组146例无DM史女性SLE患者血糖异常主要表现为糖负荷后高血糖。
3.与一般女性人群相比，本组女性SLE患者出现高血糖时年龄相对较轻。
4.年龄≥35岁、糖皮质激素冲击治疗史、每天激素用量≥25mg/d、平均每月激素用量≥570mg/month是女性SLE患者高血糖的独立影响因素。
5.对年龄≥35岁和糖皮质激素用量较大的女性SLE患者随访过程中应加强血糖监测。建议按照WHO糖尿病诊断标准(1999)进行OGTT，可明显降低高血糖漏诊率。
第二部分女性SLE患者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能
研究目的：
比较不同糖代谢状态下女性SLE患者与非SLE对照者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能;分析女性SLE患者血糖异常发展过程中胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能变化;探讨女性SLE患者胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的影响因素。
对象及方法：
对146例无DM病史的女性SLE患者和85例女性非SLE对照者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验，计算HOMA-IR反映基础胰岛素敏感性，Matsuda指数(M-SI)评估糖负荷后胰岛素敏感性,HOMA-β反映基础胰岛β细胞功能，早期时相胰岛素分泌指数(EISI)和晚期时相胰岛素分泌指数(LISI)代表糖负荷后胰岛β细胞功能。比较女性SLE患者和非SLE对照者在NGR、IGT和DM状态下的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能，线性回归分析女性SLE患者胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的影响因素。
小结：
1.未用激素女性SLE患者的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能与正常人无明显差异，而已用激素女性SLE患者胰岛素敏感性较低和胰岛β细胞功能较高。
2.在NGR、IGT和DM状态下，已用激素女性SLE患者基础胰岛素敏感性低于非SLE对照者，基础胰岛β细胞功能高于非SLE对照者。
3.女性SLE患者血糖异常发展过程中胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能变化与T2DM疾病发展过程相似。
4.BMI和每天激素用量是女性SLE患者胰岛素敏感性的独立危险因素。年龄和SLE病情活动是女性SLE患者胰岛β细胞功能的独立危险因素，而每天激素用量则为其正性影响因素，其临床意义及相关机制尚不明确，有待于进一步研究。
第三部分女性SLE患者和正常人血清胰岛素受体抗体(IRAb)的初步研究
研究目的：
探讨女性SLE患者和非SLE对照者(包括正常人)血清中IRAb的存在情况以及IRAb与胰岛素抵抗的关系。
对象及方法：
采用商品化重组人胰岛素受体蛋白免疫沉淀和免疫印迹法对130例女性SLE患者及103例女性非SLE对照者(包括正常人)血清进行IRAb检测，根据其血糖状态分别分成正常血糖组(NG组)和高血糖组(HG)，比较正常血糖和高血糖状态女性SLE患者与非SLE对照者之间胰岛素受体抗体的相对浓度及其阳性率，比较IRAb阳性组和阴性组的基础胰岛素抵抗指数和基础胰岛β细胞功能。
小结：
1.本研究采用重组人胰岛素受体蛋白免疫沉淀和免疫印迹法对女性SLE和非SLE对照者(包括正常人)血清进行IRAb检测，检测方法的重复性和稳定性较好。
2.部分女性SLE患者和非SLE对照者(包括正常人)血清中均可能存在IRAb，IRAb存在的实际意义有待于进一步研究。
关键词: 系统性红斑狼疮 ；高血糖 ；糖皮质激素 ；胰岛素敏感性 ；胰岛β细胞
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